帕金森病與強制性運動療法

吳宇瑤，吳 錦

1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東 廣州 510405 2. 香港中文大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，香港 999077

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床特征表現(xiàn)為肌肉強直、靜止性震顫、動作遲緩、運動減少、姿勢平衡障礙等運動癥狀以及嗅覺減退、便秘、抑郁等非運動癥狀。PD的發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為可能與環(huán)境因素、遺傳因素、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、免疫異常、細胞凋亡等諸多因素有關(guān)，或由鐵代謝異常、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能減弱、自噬、興奮性神經(jīng)毒性等原因引起[1-2]；也有觀點認為PD是由細胞自治（如鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)、線粒體的更新受損）和非細胞自治（如朊蛋白的蛋白質(zhì)折疊和神經(jīng)炎癥）機制的聯(lián)合作用所引起[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球PD患病率約為0.3%[4]，其中65歲及85歲以上老年人群的PD患病率分別為1%～2%和3%～5%[5]。作為一種典型的老年慢性疾病，PD在老年人群中的患病率成倍增加。截至2010年，中國老齡化水平已達到14.8%[6]。隨著老齡化社會的到來，伴隨的是中國PD患病人數(shù)急劇增加。因此，對PD的治療和康復(fù)方法進行深入研究已刻不容緩。

PD患者常伴有運動功能障礙，如平衡障礙、肌力下降、跌倒風(fēng)險等。目前，針對PD運動功能障礙的運動療法主要包括平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、漸進抗阻訓(xùn)練、外部反饋訓(xùn)練、有氧耐力訓(xùn)練等。強制性運動療法（constraint-induced movement therapy，CIMT/CIT）自20世紀80年代被提出后，國內(nèi)外鮮有關(guān)于將其具體而系統(tǒng)地應(yīng)用于PD治療中的報道。

為此，筆者通過結(jié)合國內(nèi)外CIT的新進展，對CIT的起源、可能的作用機制及其在PD中的應(yīng)用進行綜述。

1 PD與康復(fù)療法

有學(xué)者對中國帕金森病治療指南（第二版）進行解讀，指出該指南的核心內(nèi)容主要體現(xiàn)在以較低的治療劑量獲得相對滿意的療效，以及根據(jù)每位患者的具體病情和所處病程階段進行“個體化”治療[7]。隨后，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組在2014年發(fā)布了中國帕金森病治療指南（第三版），指出中晚期PD患者的治療應(yīng)力求改善運動癥狀并處理運動并發(fā)癥[8]?！昂喚殹薄皞€體化”以及改善運動癥狀的要求均符合康復(fù)治療的特點。

一般而言，康復(fù)治療分為物理療法、作業(yè)療法、語言療法和康復(fù)工程等。其中，利用器械或徒手或借助患者自身力量，通過某些運動方式（全身或局部運動），使患者獲得運動功能、感覺功能恢復(fù)的訓(xùn)練方法被稱為運動療法。KLAMROTH等[9]對運動療法對PD患者姿勢不穩(wěn)定的影響進行了薈萃分析（納入22項研究，共包含1 072例患者），結(jié)果顯示患者接受運動療法后，其體位不穩(wěn)定性明顯改善；與不運動組和假治療組進行比較，運動干預(yù)組的療效較好。KELLY等[10]評估運動訓(xùn)練對PD患者靜息狀態(tài)大腦的即時影響，發(fā)現(xiàn)反復(fù)的高強度運動可以刺激大腦相應(yīng)區(qū)域的活動，從而帶來有益的臨床效果。李囿佑等[11]將271例PD患者分為對照組和治療組，其中治療組比對照組增加了康復(fù)干預(yù)；在治療3、6、12個月時分別對患者進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的癥狀改善明顯，自理能力更強。

由此可見，運動功能訓(xùn)練對于提高PD患者的生活能力及生存質(zhì)量，具有藥物所不能替代的作用，故通過康復(fù)運動療法改善PD患者的功能障礙是目前也是未來不可或缺的PD治療環(huán)節(jié)之一。

2 CIT

2.1 CIT的起源

CIT是指基于大腦可塑性原理，通過限制患者健側(cè)的肢體，強迫其使用患肢從而獲得患肢功能的改善的一種療法。CIT起源于1971年的一項動物實驗，研究人員通過限制錐體束損傷猴的健側(cè)肢體，發(fā)現(xiàn)其患側(cè)肢體功能可以得到逐漸恢復(fù)[12]。20世紀 80年代，OSTENDORF等[13]對1位患病18個月的偏癱患者進行了上肢的強制運用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健側(cè)肢體受限后并沒有出現(xiàn)運動功能的衰竭，而患側(cè)肢體的功能反而得到逐漸恢復(fù)。自此，CIT作為一種新的康復(fù)治療方法逐漸興起。近年來，CIT在周圍神經(jīng)疾病和中樞神經(jīng)疾病中得到了較廣泛的應(yīng)用，取得了較好的治療效果，CIT的治療原則也已在神經(jīng)康復(fù)的多個領(lǐng)域得到了驗證并獲得了成功。由于CIT還可以根據(jù)患者的病種靈活設(shè)計限制裝置（如上肢吊帶、手部限制等），故受到越來越廣泛的關(guān)注。

2.2 CIT可能的作用機制

王強等[14]將CIT應(yīng)用于恒河猴進行前肢運動功能康復(fù)以研究其作用機制，發(fā)現(xiàn)CIT可以促使病灶周圍區(qū)域皮質(zhì)內(nèi)的突觸數(shù)量增多、聯(lián)系增強，進而促進患者肢體功能的康復(fù)。黃月等[15]將42只PD模型大鼠分為運動組和對照組，觀察CIT對酪氨酸羥化酶及膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的影響，提出CIT的作用機制可能與促進大腦紋狀體酪氨酸羥化酶和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達以及提高多巴胺及其代謝產(chǎn)物的含量有關(guān)。也有學(xué)者提出CIT的作用機制是基于大腦的可塑性，通過訓(xùn)練達到大腦功能的重組、功能支配區(qū)轉(zhuǎn)移或替代，最終完成肢體功能的修復(fù)[16]。一項基于 Medline、Embase、CINHAL、PEDro數(shù)據(jù)庫文獻的薈萃分析結(jié)果表明，CIT對神經(jīng)康復(fù)具有較好的療效，但是否優(yōu)于其他康復(fù)方法還有待進一步研究[17]。

基于TAUB等[18]提出的“習(xí)得性廢用”模式，CIT針對患者在具備患肢活動能力后仍過度依賴健側(cè)肢體的代償現(xiàn)象，通過限制其健側(cè)肢體的運動，糾正其習(xí)慣性使用健側(cè)肢體的模式，以達到強制使用和強化訓(xùn)練患肢的目的。CIT可以改變患肢的廢用性強化過程，并且依靠患肢的重復(fù)使用和強化訓(xùn)練，達到誘發(fā)功能依賴性皮質(zhì)重組的目的，最終改善肢體的功能。CIT的強制訓(xùn)練方式除了進行專業(yè)的康復(fù)訓(xùn)練以外，還將訓(xùn)練轉(zhuǎn)移至日常生活中，通過在短期內(nèi)集中訓(xùn)練、強化使用患肢，最終提高患肢功能及靈活性。CIT訓(xùn)練任務(wù)的選擇應(yīng)遵循以下原則：進行訓(xùn)練的動作能糾正最明顯的運動缺陷，所訓(xùn)練的關(guān)節(jié)的運動功能有最大的提升潛力，在相似功能的任務(wù)中考慮患者的偏好[19]。

2.3 CIT在PD中的應(yīng)用及與相似療法的比較

龐偉茂等[20]將20例PD患者分為強制運動鍛煉組（進行固定式電動自行車帶動下的強制運動鍛煉，即CIT）和自主運動鍛煉組（進行非自行車帶動下的自主騎行鍛煉），分別在治療前、治療結(jié)束時和治療結(jié)束后1個月對2組患者的運動功能和雙手靈活性進行評估，結(jié)果顯示CIT較自主運動鍛煉能更好地提升PD患者的運動功能，且CIT的療效在停止鍛煉后仍可持續(xù)一段時間；但在停止強制運動鍛煉后，肢體功能仍會隨時間推移而出現(xiàn)退化。然而，TUITE等[21]對6例進行CIT的PD患者進行統(tǒng)一帕金森病評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）和臨床療效總評量表（Clinical Global Impression，CGI）的評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CIT對PD患者沒有明顯的益處，作者認為這項研究的結(jié)果不同于其他研究的原因可能是研究樣本量過小或存在個體差異。

部分學(xué)者指出，CIT系通過密集且重復(fù)的運動促使肢體功能恢復(fù)，因此其運動強度過大，應(yīng)對其進行改良，并提出了“改良CIT”概念，即訓(xùn)練時的運動強度、運動時間和運動方式等都按照患者的具體情況來具體制定。LEE等[22]將20例PD患者分為治療組和對照組，每組各10例患者，在進行上肢運動的基礎(chǔ)上，治療組加用改良CIT，共治療 4周（3 h/d，5 d/周）；結(jié)果顯示，改良CIT能明顯改善上肢的精細運動及粗略運動功能，由此證實改良CIT是一種值得推廣的有效治療手段。吳澄等[23]將39例原發(fā)性PD老年患者隨機分為治療組和對照組，除給予神經(jīng)內(nèi)科PD常規(guī)治療以外，治療組還增加包括面部、上肢、肩部、下肢和手部的肌肉訓(xùn)練以及呼吸、姿勢、步態(tài)和核心力量訓(xùn)練的改良CIT訓(xùn)練，連續(xù)治療8周；治療后，對2組患者均采用簡易上肢機能檢查和Berg平衡量表進行評估，結(jié)果顯示治療組的簡易上肢機能檢查和Berg平衡量表評分均有較大提高，說明改良CIT在上肢運動功能和下肢平衡協(xié)調(diào)能力方面都取得了明顯的療效。此外，該研究還提出，改良CIT的理論依據(jù)為“大腦功能重組”，強調(diào)患者的主動運動和日常生活實際應(yīng)用，因此更符合對功能的康復(fù)要求，相較傳統(tǒng)的神經(jīng)生理發(fā)育理論更具優(yōu)勢。方翠霓等[24]將68例PD患者分為治療組和對照組，在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，治療組增加改良CIT（選取并指導(dǎo)患者完成6～8個動作），治療8周后進行UPDRSⅡ和UPDRSⅢ評分，結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用改良CIT能進一步提高PD患者的運動功能。

相較于CIT，劉錦儀等[25]的研究證實低負荷運動訓(xùn)練對PD患者的功能障礙也有較好的改善作用，并指出CIT對肌肉力量和運動障礙有改善作用，而低負荷運動則能更好地改善PD患者的步態(tài)及平衡功能。RIDGEL等[26]將10例輕至中度PD患者隨機分為強迫運動組和自愿運動組，分別進行8周強迫運動和自愿運動訓(xùn)練，結(jié)果顯示雖然2組PD患者的運動能力都得到了改善，但強迫運動組PD患者的UPDRS評分增加了35%，而自愿運動組的UPDRS評分沒有增加。生物力學(xué)數(shù)據(jù)表明，強迫運動可能改變了中樞運動的控制過程，由此證明高于自愿活動頻率的運動可以有效地改善肢體功能。因此，CIT在訓(xùn)練中或可選擇采用高于自愿活動的頻率。STUCKENSCHNEIDER等[27]通過比較分別接受輔助主動強迫運動和輔助被動強迫運動的24例PD患者的步速、擺動相和步長等，發(fā)現(xiàn)輔助主動強迫運動在減少姿勢性震顫和運動性震顫以及增加步速和步長等方面顯示出更明顯的優(yōu)勢，由此證實在CIT中，主動活動可能比被動活動更有益。UHRBRAND等[28]納入15項研究，對3種強化運動療法（阻力訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練和其他強制訓(xùn)練模式）在PD治療中的效果進行比較和評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻力訓(xùn)練能夠提高PD患者的肌力，耐力訓(xùn)練能夠改善患者的心肺功能，阻力訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練和其他強制訓(xùn)練均對PD患者的平衡和步行能力有益，上述結(jié)果為不同患者制定個體化強制性訓(xùn)練提供了依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

綜合已發(fā)表的臨床研究，有關(guān)CIT應(yīng)用于卒中、小兒腦癱和卒中后癱瘓等的文獻較多，而應(yīng)用于PD的相關(guān)研究報道相對較少，其中將CIT系統(tǒng)地應(yīng)用于PD治療的研究報道更少。通過將CIT治療PD的文獻與其他療法治療PD的文獻進行對比，發(fā)現(xiàn)CIT偏向于增強肌肉的力量，而在改善平衡、增加運動獲益方面還需要結(jié)合其他輔助療法。

CIT通過限制健側(cè)肢體、強制鍛煉患側(cè)肢體而起到改善患肢功能的作用，但忽略了雙側(cè)肢體的配合運動，也未考慮到長期限制健側(cè)肢體是否會帶來不良影響。目前，CIT主要被應(yīng)用于存在習(xí)得性廢用現(xiàn)象的患者，對其是否適用于先天性缺陷的肢體，尚待進一步研究。在臨床應(yīng)用CIT時，應(yīng)根據(jù)PD患者病情的嚴重程度和病期進行分級，采用不同強度的CIT。對于CIT的具體治療方案以及實施治療的最佳時間等問題，也還需要進一步探討和確認。