2018 ECTRIMS/EAN多發(fā)性硬化藥物治療指南解讀

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是以炎癥、脫髓鞘、變性為特征的復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，迄今沒有治愈MS的措施?，F(xiàn)有治療策略主要針對(duì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和延緩可能的殘疾進(jìn)展[1-3]。自1993年第1個(gè)用于MS的干擾素上市以來，迄今已有11種MS疾病修飾藥物（disease-modifying drug，DMD）獲得歐洲藥品管理局（European Medicine Agency，EMA）的批準(zhǔn)（截至2017年10月10日）[3]。MS診斷和治療手段不斷更新，亟需匯集目前有關(guān)療效和安全性數(shù)據(jù)的治療指南來指導(dǎo)臨床實(shí)踐[4-6]。2018年1月，歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會(huì)（European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis，ECTRIMS）聯(lián)合歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（European Academy of Neurology，EAN）共同發(fā)布了針對(duì)成人MS和臨床孤立綜合 征（clinically isolated syndrome，CIS） 患者疾病修飾治療（disease-modifying treatment，DMT）的MS藥物治療指南[3]。本文對(duì)該指南要點(diǎn)進(jìn)行解讀，并作相關(guān)評(píng)論。

1 2018 ECTRIMS/EAN MS藥物治療指南主要建議[3]

1.1 DMD的啟動(dòng)及有效性問題

所有DMD僅限于在具有足夠基礎(chǔ)設(shè)施、能對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)及綜合評(píng)估、并具有及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和妥善處置能力的中心內(nèi)應(yīng)用（共識(shí)聲明）。

對(duì)于不滿足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但完善磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查后提示MS的CIS患者，予以干擾素或醋酸格拉替雷治療（強(qiáng)推薦）。

對(duì)于活動(dòng)性復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremitting MS，RRMS）患者，包括滿足目前MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的CIS患者，應(yīng)早期予以DMD治療（強(qiáng)推薦）。

對(duì)活動(dòng)性RRMS患者，在一系列中等療效至高效的藥物中進(jìn)行選擇時(shí)，需要考慮到以下因素：患者特征、共病情況、疾病嚴(yán)重度/活動(dòng)性、藥物安全性以及可獲得性；并需要與患者討論后作出選擇（共識(shí)聲明）。

對(duì)于活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondary progressive MS，SPMS）患者，考慮應(yīng)用干擾素β-1a（皮下）或干擾素β-1b治療時(shí)，需要與患者討論藥物療效的不確定性、安全性和耐受性（弱推薦）。

對(duì)于活動(dòng)性SPMS患者，考慮應(yīng)用米托蒽醌治療時(shí)，需要與患者討論藥物的療效，尤其要強(qiáng)調(diào)藥物的安全性和耐受性（弱推薦）。

可考慮將奧瑞珠單抗用于原發(fā)進(jìn)展型MS（primary progressive MS，PPMS）患者的治療（在歐洲尚待批準(zhǔn)）（弱推薦）。

應(yīng)用時(shí)務(wù)必參閱產(chǎn)品特性說明，包括劑量、特殊警告、使用注意事項(xiàng)、禁忌證、不良反應(yīng)和潛在危害監(jiān)測(cè)等（共識(shí)聲明）。

1.2 治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)

考慮聯(lián)合MRI檢查與臨床指標(biāo)來評(píng)估疾病治療進(jìn)展情況（弱推薦）。

通常在治療開始6個(gè)月內(nèi)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化的腦部MRI檢查，通過與治療后12個(gè)月的腦部MRI圖像進(jìn)行比較，來監(jiān)測(cè)DMD的治療反應(yīng)。根據(jù)藥物作用機(jī)制（特別是作用速度）和疾病活動(dòng)性（包括臨床和MRI評(píng)估），調(diào)整2次MRI檢查的時(shí)機(jī)（共識(shí)聲明）。

通過監(jiān)測(cè)MRI圖像上新發(fā)現(xiàn)的或在T2加權(quán)成像上明確擴(kuò)大的病變，輔以釓增強(qiáng)的病灶，來監(jiān)測(cè)DMD的治療反應(yīng)。進(jìn)行高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的MRI檢查以及擁有富有診治MS經(jīng)驗(yàn)的資深閱片者是必要的（共識(shí)聲明）。

進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的腦部MRI檢查以監(jiān)測(cè)DMD治療安全性的時(shí)間間隔：進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）低風(fēng)險(xiǎn)患者，每年進(jìn)行1次MRI檢查；PML高風(fēng)險(xiǎn)患者，如JC病毒陽(yáng)性、使用那他珠單抗治療時(shí)間超過18個(gè)月的患者，每隔3～6個(gè)月進(jìn)行1次MRI檢查；PML高風(fēng)險(xiǎn)患者在轉(zhuǎn)換藥物、停止目前治療和啟動(dòng)新治療時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的腦部MRI檢查（共識(shí)聲明）。

1.3 治療反應(yīng)不足時(shí)的策略

對(duì)使用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者，經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)有疾病活動(dòng)的證據(jù)時(shí)，應(yīng)為患者提供更有效的藥物（強(qiáng)推薦）。

需與患者進(jìn)行協(xié)商，結(jié)合患者的特征和共病情況、藥物安全性、疾病嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)性，決定換用何種藥物（共識(shí)聲明）。

1.4 治療出現(xiàn)安全問題時(shí)的策略

由于無效或安全性問題而停止使用高效藥物時(shí)，須啟動(dòng)使用另一種高效藥物。啟動(dòng)新藥治療時(shí)要考慮到以下因素：臨床和MRI檢查提示疾病的活動(dòng)性（活動(dòng)性越強(qiáng)，則啟動(dòng)新治療的緊迫性越高）；既往用藥的半衰期和生物活性；疾病活動(dòng)性恢復(fù)甚至反彈的可能性（尤其是應(yīng)用那他珠單抗的患者）（共識(shí)聲明）。

在作出停止治療的決定時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到疾病活動(dòng)性恢復(fù)甚至反彈的可能性，尤其是應(yīng)用那他珠單抗治療的患者（弱推薦）。

1.5 長(zhǎng)期治療

使用某種DMD治療的患者，如臨床和MRI檢查提示病情穩(wěn)定，且沒有藥物安全性或耐受性問題，則考慮繼續(xù)使用該藥物（弱推薦）。

1.6 計(jì)劃妊娠或妊娠患者的治療

應(yīng)告知育齡期女性，除醋酸格拉替雷20 mg/mL治療以外，其他DMT均未被獲批在妊娠期使用（共識(shí)聲明）。

對(duì)于計(jì)劃妊娠患者，如果具有疾病高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮使用干擾素或醋酸格拉替雷，直至確認(rèn)妊娠。非常特殊情況下（如疾病活動(dòng)性高），也可考慮妊娠期繼續(xù)應(yīng)用干擾素或醋酸格拉替雷（弱推薦）。

建議表現(xiàn)為持續(xù)的疾病高活動(dòng)性的患者，應(yīng)推遲妊娠。對(duì)于仍然決定妊娠或意外妊娠患者，在充分討論疾病和藥物對(duì)其潛在影響后，可以考慮在整個(gè)妊娠期使用那他珠單抗治療。對(duì)于計(jì)劃妊娠的疾病活動(dòng)性非常高的患者，阿侖珠單抗可能是另一種選擇，但要嚴(yán)格遵守自最后1次給藥至受孕期間有4個(gè)月時(shí)間間隔的要求（弱推薦）。

2 ECTRIMS/EAN MS藥物治療指南的特點(diǎn)及意義

ECTRIMS/EAN指南主要為成年MS和CIS患者DMT提供指導(dǎo)，而不包括兒童MS治療指導(dǎo)意見。DMD包括EMA批準(zhǔn)的所有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物。本指南不包括補(bǔ)充治療和（或）替代治療、對(duì)癥治療和（或）復(fù)發(fā)治療。

本指南強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行DMT相關(guān)治療決策（如啟動(dòng)DMD、藥物選擇、治療策略更換或停止等）時(shí)，應(yīng)以患者為中心。該理念貫穿指南始終。

本指南非常強(qiáng)調(diào)進(jìn)行早期DMT干預(yù)。指南指出，活動(dòng)性RRMS患者，包括符合目前MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的CIS患者，應(yīng)早期啟動(dòng)DMD治療；對(duì)于即使不滿足MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，但MRI圖像提示MS的CIS患者，也建議予以干擾素或醋酸格拉替雷治療。以上2條均為強(qiáng)推薦。值得注意的是，盡管對(duì)上述患者早期啟動(dòng)DMT干預(yù)的臨床證據(jù)充分，但證據(jù)來自于歐洲人群?？紤]到亞洲是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，預(yù)防MS復(fù)發(fā)的DMD，如干擾素β、芬戈莫德、那他珠單抗均可加重NMOSD，而NMOSD的影像學(xué)可表現(xiàn)為MS樣特征，故針對(duì)亞洲患者啟動(dòng)DMT時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。建議在啟動(dòng)DMT前，確認(rèn)已進(jìn)行水通道蛋白4（aquaprorin 4，AQP4）抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體檢測(cè)[4-5]。對(duì)于滿足或不滿足目前MS診斷標(biāo)準(zhǔn)的CIS患者，即使AQP4及MOG抗體陰性，但MRI檢查提示MS，則是否應(yīng)早期啟動(dòng)DMT干預(yù)，尚需得到更多來自于亞洲人群的證據(jù)。

本指南還強(qiáng)調(diào)有效治療。指南對(duì)活動(dòng)性RRMS作出了明確定義：臨床復(fù)發(fā)和（或）MRI檢查發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病灶。MRI圖像上的活動(dòng)性病灶包括釓增強(qiáng)病灶，至少在每年1次的評(píng)估中發(fā)現(xiàn)新發(fā)或明確擴(kuò)大的T2加權(quán)成像高信號(hào)病灶。監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)需聯(lián)合臨床及MRI檢查這2個(gè)方面的指標(biāo)。無疾病活動(dòng)證據(jù)（no evidence of disease activity，NEDA）包括無臨床復(fù)發(fā)、無持續(xù)殘疾進(jìn)展、無釓增強(qiáng)病灶、無新發(fā)及擴(kuò)大的T2加權(quán)成像高信號(hào)病灶，是MS治療的目標(biāo)[7]。對(duì)于使用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者，經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)證據(jù)時(shí)，應(yīng)為患者提供更有效的藥物。使用某種DMD治療的患者，當(dāng)臨床和MRI檢查提示病情穩(wěn)定，且沒有藥物安全性或耐受性問題時(shí)，應(yīng)考慮繼續(xù)使用該藥物治療。

個(gè)體化治療在本指南中得以充分體現(xiàn)。針對(duì)活動(dòng)性RRMS患者的DMT，指南并未給出具體的藥物選擇方案，也未進(jìn)行一線或二線藥物推薦。一系列中等療效至高效的藥物，包括干擾素β-1b、干擾素β-1a（皮下/肌內(nèi)注射）、聚乙二醇干擾素β-1a、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富馬酸二甲酯、克拉屈濱、芬戈莫德、達(dá)利珠單抗、那他珠單抗和阿侖單抗，在作用機(jī)制、有效性、給藥途徑、不良反應(yīng)、長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)上的差異很大，需結(jié)合患者情況，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)及獲益，并與患者共同作出個(gè)體化治療決策。由于治療不足或者因治療無效和安全性問題而轉(zhuǎn)換DMD時(shí)，也建議應(yīng)結(jié)合患者情況和藥物特點(diǎn)作出個(gè)體化選擇。PML是DMD治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，本指南針對(duì)不同PML風(fēng)險(xiǎn)患者，提出不同時(shí)間進(jìn)行腦部MRI監(jiān)測(cè)的建議。

SPMS、PPMS的DMT具有挑戰(zhàn)性。本指南嘗試給出相關(guān)推薦。針對(duì)活動(dòng)性SPMS，本指南推薦的藥物如干擾素β-1a（皮下注射）、干擾素β-1b和米托蒽醌，均基于弱證據(jù)，甚至很少有證據(jù)支持[8]。其中，米托蒽醌存在安全性問題，在最新發(fā)布的美國(guó)成人MS患者DMT指南中不推薦將其應(yīng)用于MS患者，除非潛在的治療獲益極大且遠(yuǎn)超過風(fēng)險(xiǎn)[9]。針對(duì)PPMS患者的治療，推薦奧瑞珠單抗，這一點(diǎn)與美國(guó)指南相同，盡管該藥在歐洲尚待批準(zhǔn)。

本指南中的大多數(shù)建議，包括藥物選擇、藥物轉(zhuǎn)換、治療監(jiān)測(cè)、妊娠期治療等，因臨床證據(jù)不足，推薦強(qiáng)度均較弱，或者更依賴于共識(shí)聲明[8]。盡管如此，本指南還是可以作為一般準(zhǔn)則來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。MS患者的妊娠期治療比較復(fù)雜，要兼顧胎兒和母親的情況，如果缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致難以作出臨床決策。本指南專門針對(duì)該內(nèi)容進(jìn)行了討論，并給出了建議，以供臨床決策時(shí)參考。

3 總 結(jié)

隨著MS研究的深入，其診斷手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷得到改進(jìn)，治療領(lǐng)域的發(fā)展亦日新月異。眾多DMD的出現(xiàn)在增加臨床獲益、減少不良反應(yīng)、改善患者依從性的同時(shí)，也給臨床醫(yī)師和患者的治療選擇帶來困惑及挑戰(zhàn)[10-11]。新近發(fā)布的這份2018 ECTRIMS/EAN MS藥物治療指南，在相當(dāng)程度上為醫(yī)患雙方在進(jìn)行DMD治療決策時(shí)提供了規(guī)范及依據(jù)。當(dāng)然，隨著新藥不斷獲批上市，藥物臨床試驗(yàn)證據(jù)的不斷積累，指南將會(huì)得到進(jìn)一步的更新和完善。