兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波認(rèn)知功能的研究

桑艷 劉曉鳴

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波( benign childhood epilepsy with centrotemporal spike，BECT)是兒童時(shí)期最常見的癲癇綜合征，占16歲以下兒童癲癇的14.0%～17.0%，常于 2～14 歲起病，青春期停止，具有較高的遺傳傾向，臨床多表現(xiàn)為睡眠中發(fā)作，典型表現(xiàn)為一側(cè)口面部的局限性運(yùn)動(dòng)感覺性發(fā)作，如口角抽動(dòng)流涎、言語(yǔ)障礙口咽部感覺異常等，發(fā)作時(shí)間短暫無(wú)意識(shí)障礙，有時(shí)可繼發(fā)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作。特征性腦電圖為背景活動(dòng)正常，醒睡各期中央、頂、中后顳區(qū)中、高波幅棘波、棘慢波散發(fā)或連續(xù)發(fā)放，可以雙側(cè)同步或不同步發(fā)放，非快速動(dòng)眼期睡眠(non rapid eyes movement，NREM)放電更為頻繁。

認(rèn)知功能是指人們處理信息并做出適當(dāng)反應(yīng)和行為的能力，涉及到解決問題、交流、記憶信息和集中注意力等方面。認(rèn)知功能障礙是癲癇患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)重要方面。過去認(rèn)為 BECT是一種良性癲癇，發(fā)作稀少且易于控制，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育無(wú)明顯異常，發(fā)作停止后不遺留任何后遺癥。但近年來(lái)隨著神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的不斷發(fā)展，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)BECT患兒存在閱讀、語(yǔ)言、執(zhí)行功能及注意力等認(rèn)知及行為障礙，影響患兒的學(xué)業(yè)成績(jī)及社會(huì)功能[1-4]。Staden等[5]報(bào)道了一組20名BECT的兒童,其中13名有語(yǔ)言障礙，包括閱讀、拼寫、聽覺性語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力障礙。國(guó)內(nèi)張麗文等[6]采用韋氏兒童智力量表對(duì)BECT患兒進(jìn)行測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BECT患兒言語(yǔ)商存在損害，主要表現(xiàn)為知識(shí)分類及詞匯能力減退。李倩等[7]采用癲癇計(jì)算機(jī)化認(rèn)知任務(wù)測(cè)試方法研究了新診斷、藥物治療前的BECT患兒認(rèn)知功能特征，發(fā)現(xiàn)研究組患兒的選擇反應(yīng)所用時(shí)間及視覺追蹤成績(jī)均較健康對(duì)照組偏低，提示首次確診的BECT患兒在反應(yīng)速度及視空間能力上存在缺陷。

多種因素可導(dǎo)致癲患兒出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，包括癲癇的發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重程度、發(fā)作類型、抗癲癇藥物的使用等，此外患兒起病年齡、發(fā)作間期放電及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常等也可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)認(rèn)知障礙?，F(xiàn)就BECT認(rèn)知障礙相關(guān)因素綜述如下。

一、起病年齡對(duì)認(rèn)知的影響

有研究認(rèn)為，癲癇起病年齡與其認(rèn)知損害密切相關(guān)，癲癇早發(fā)是引起認(rèn)知功能損害的重要相關(guān)因素[8]。國(guó)內(nèi)張麗文[6]等研究發(fā)現(xiàn)BECT患兒的認(rèn)知功能損害與首次發(fā)病年齡呈正相關(guān)，發(fā)病年齡越早患兒越易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。出生時(shí)新生兒的腦重量為成年人腦重的25%，出生后兒童腦的重量隨著年齡以先快后慢的速度增長(zhǎng)，至20歲后停止增長(zhǎng)。兒童腦重量的增加主要是神經(jīng)細(xì)胞突觸數(shù)量和長(zhǎng)度的增加，使各神經(jīng)元之間的聯(lián)系更加廣泛，與此同時(shí)神經(jīng)纖維的髓鞘化逐漸完成。這一時(shí)期的腦損傷對(duì)大腦有嚴(yán)重的影響，而BECT好發(fā)于這一年齡段，癲癇的異常放電和抗癲癇藥物作用于大腦，引起神經(jīng)元的凋亡和變性，干擾了神經(jīng)元的可塑性或神經(jīng)元之間的信息傳遞，甚至改變了其正常的神經(jīng)連接，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，從而影響認(rèn)知功能[9]。

二、癲癇發(fā)作對(duì)認(rèn)知的影響

有研究顯示癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)和癲癇發(fā)作較頻繁明顯損害認(rèn)知功能[10]。癲癇的每一次發(fā)作均是神經(jīng)元異常放電所致，發(fā)作時(shí)肌肉抽搐，呼吸、循環(huán)功能紊亂，均可導(dǎo)致腦代謝障礙。頻繁或長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)作可導(dǎo)致缺氧、乳酸中毒及神經(jīng)遞質(zhì)過度興奮，引起神經(jīng)元代謝及結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[11]。癲癇發(fā)作引起的腦損傷最常見的是海馬區(qū)神經(jīng)元壞死、缺失，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致相鄰神經(jīng)元間突觸連接損傷中斷。由于海馬與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，而學(xué)習(xí)記憶功能與神經(jīng)元間突觸連接強(qiáng)度密切相關(guān)，因此頻繁的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。BECT抽搐發(fā)作多易于控制，多為睡眠中顳區(qū)起源的部分性發(fā)作或部分性發(fā)作伴泛華，影響到以顳葉、額葉為代表的與認(rèn)知功能密切相關(guān)的大腦或大腦皮質(zhì)下區(qū)域，引起與這些區(qū)域功能相關(guān)的認(rèn)知障礙。全面性發(fā)作比部分性發(fā)作對(duì)認(rèn)知的損害影響更大。某些患兒在起病早期符合BECT的臨床特點(diǎn)，但隨后病程中可出現(xiàn)一些其他的發(fā)作類型，如不典型失神、肌陣攣、負(fù)性肌陣攣等，臨床發(fā)作較一般BECT控制難，即為不典型BECT或BECT變異性。BECT變異型患兒常合并嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。有研究報(bào)道，約一半以上的BECT變異型患兒存在一種或多種認(rèn)知功能障礙[12]，且部分為嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。

三、臨床下放電對(duì)認(rèn)知的影響

臨床下放電與癲癇患者認(rèn)知和行為障礙明顯相關(guān)[13]，長(zhǎng)期的臨床下放電對(duì)大腦高級(jí)皮層功能損傷的臨床癥狀時(shí)有比癲癇發(fā)作還嚴(yán)重，尤其是慢性認(rèn)知、語(yǔ)言的損傷、并會(huì)導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯[14]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期異常放電指數(shù)大于10%的成人癲癇患者認(rèn)知測(cè)試成績(jī)明顯下降[15]。有兩個(gè)長(zhǎng)期隨訪的自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的BECT兒童在放電活躍期可以出現(xiàn)短暫性認(rèn)知損害,這些認(rèn)知障礙可能是輕微的,但是也可能是持久的或者反復(fù)出現(xiàn)，如果未被認(rèn)識(shí),可能造成不恰當(dāng)?shù)钠谕鸵?從而繼發(fā)行為問題[16，17]。黃鐵栓等[18]研究發(fā)作已被控制的BECT患兒的認(rèn)知功能與癲癇樣放電程度的有關(guān)，顯示大量持續(xù)放電明顯損傷患兒的智商。孫志清等[19]研究了臨床下放電對(duì)BECT患兒的認(rèn)知功能影響,發(fā)現(xiàn)BECT患兒臨床下放電被抑制后總智商升高，短時(shí)視覺記憶增強(qiáng),認(rèn)為臨床下放電可能是引起B(yǎng)ECT患兒認(rèn)知功能損害的重要原因之一。BECT兒童的特點(diǎn)是臨床發(fā)作少且易控制，但臨床下放電頻繁。所以多數(shù)研究者認(rèn)為臨床下放電尤其是睡眠期的頻繁放電是造成認(rèn)知損害的主要原因[20]。

癲癇放電對(duì)認(rèn)知功能損傷機(jī)制目前不是十分清楚?？赡芘c多種因素有關(guān)，包括①發(fā)病年齡，一般認(rèn)為兒童的大腦處于發(fā)育期，神經(jīng)元的可塑性較強(qiáng)，更易受到異常放電的干擾。研究者認(rèn)為視空間加工、運(yùn)動(dòng)控制、學(xué)習(xí)策略及反應(yīng)協(xié)調(diào)等執(zhí)行功能成分是在7歲至青春期之間經(jīng)多階段發(fā)育而逐步完善的[21]。BECT恰好在這一年齡范圍內(nèi)發(fā)病,可能會(huì)干擾這些成分的形成，而造成執(zhí)行功能的下降。②持續(xù)時(shí)間，癲癇樣放電可干擾正常神經(jīng)元之間的信息傳遞。導(dǎo)致一過性認(rèn)知損傷。持續(xù)的異常放電則可改變正常的突觸連接和神經(jīng)回路生長(zhǎng)，導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間甚至是不可逆的神經(jīng)心理學(xué)損傷。BECT雖然臨床發(fā)作稀少，但臨床下放電明顯，特別是睡眠后放電明顯增多，這些對(duì)認(rèn)知功能均有影響。③ 累及的部位，左半球放電多引起言語(yǔ)認(rèn)知方面的損傷，而右半球放電則可造成視覺空間認(rèn)知的損傷。雖然某些認(rèn)知功能的改變與放電部位有關(guān)，但對(duì)于BECT患兒有時(shí)并非完全如此。比如多數(shù)研究均發(fā)BECT兒童的注意力損害，一般認(rèn)為注意力與前額葉的功能有關(guān)[22]，而BECT的額部放電并非常見，原因可能在于BECT認(rèn)知功能的損害可能不是相應(yīng)功能區(qū)的直接破壞所致，而是其所伴隨的局灶性的癲癇樣放電改變了兩側(cè)半球間的功能平衡,并且干擾額葉皮層與其它腦區(qū)之間的纖維聯(lián)系,進(jìn)而逆行性的影響額葉功能,造成注意力的下降[23]，而且BECT放電并非固定不變,而是具有游走性，這可能也是很多研究結(jié)果不一致的原因之一。④棘慢波的數(shù)量，大量的癲癇樣放電可引起廣泛的認(rèn)知損傷。BECT是一種與睡眠密切相關(guān)的癲癇，約70%-80%在睡眠中發(fā)生，持續(xù)而頻繁的癲癇樣放電可存在于所有的睡眠周期中，國(guó)外學(xué)者[24]研究認(rèn)為睡眠期長(zhǎng)時(shí)間的異常電活動(dòng)可干擾正常的睡眠周期，影響額葉與顳葉的皮層神經(jīng)功能和局部神經(jīng)元的可塑性，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙。

睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus in sleep,ESES)是一種特殊的腦電圖現(xiàn)象,主要是指睡眠中持續(xù)棘慢波發(fā)放。一般認(rèn)為若ESES持續(xù)時(shí)間存在超過2年以上，提示預(yù)后不良。研究認(rèn)為在兒童腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，長(zhǎng)時(shí)間大量的癲癇樣放電可影響神經(jīng)突出的建立和形成，從而損傷神經(jīng)環(huán)路[25]，導(dǎo)致精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的倒退，尤其是認(rèn)知功能的損害，患兒常留有不同程度的認(rèn)知和行為障礙，放電指數(shù)越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，損傷越嚴(yán)重。國(guó)外學(xué)者對(duì)33例BECT患兒的神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)隨訪2～12年，結(jié)果顯示放電指數(shù)高于85%的患兒9例，全部存在不同程度的神經(jīng)心理缺陷及學(xué)習(xí)困難。以上研究提示，放電指數(shù)高是導(dǎo)致BECT患兒認(rèn)知損害的高危因素[26]。ESES 的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。有學(xué)者[27]認(rèn)為在兒童腦發(fā)育突觸形成的關(guān)鍵時(shí)期，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性癲癇放電可損傷突觸的正常建立和修飾功能，從而損傷神經(jīng)環(huán)路。Scholtes FBJ 等[28]認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性癲癇放電可影響神經(jīng)細(xì)胞鈣內(nèi)流而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。Kelemen-A[29]等認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性癲癇放電可能與早期丘腦損傷有關(guān)。Metz-Lutz MN 等[30]認(rèn)為與異常放電相關(guān)的皮質(zhì)區(qū)葡萄糖攝取的增加與患兒認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

四、抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知的影響

抗癲癇藥物(AEDs)在減低致癇神經(jīng)元興奮性的同時(shí)亦降低了正常神經(jīng)元的興奮性，從而影響認(rèn)知功能。短期AEDs不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、困倦、精神運(yùn)動(dòng)緩慢、順行性遺忘、學(xué)習(xí)困難。長(zhǎng)期服藥認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為視覺空間和視覺運(yùn)動(dòng)的障礙、智力下降、精神運(yùn)動(dòng)緩慢、信息處理和語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力下降、注意力降低和反應(yīng)遲緩等。傳統(tǒng)的AEDs中有代表性的藥物為苯巴比妥、苯妥英、卡馬西平、丙戊酸。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)傳統(tǒng)AEDs在認(rèn)知方面的影響進(jìn)行了大量的研究，大多認(rèn)為傳統(tǒng)AEDs均能損害認(rèn)知功能，但單藥治療且血藥濃度控制在治療范圍內(nèi)影響不大。既往文獻(xiàn)較多報(bào)道苯巴比妥是所有抗癲癇藥中對(duì)認(rèn)知功能損害最為嚴(yán)重的藥物。臨床常見的新型抗癲癇藥有托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、左乙拉西坦等。一般來(lái)說(shuō),新型AEDs與傳統(tǒng)AEDs相比,在有效性上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但耐受性更好。根據(jù)癲癇類型選用有效的藥物，使用控制發(fā)作的最小劑量、單藥治療是治療癲癇的最佳方案，癲癇患者的不良事件發(fā)生率與健康組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)意義差異[31]。BECT臨床發(fā)作較易控制，臨床上多使用丙戊酸鈉、奧卡西平、卡馬西平、左乙拉西坦等藥物?？R西平較常選用于治療部分發(fā)作性癲癇,其對(duì)認(rèn)知功能和行為的影響較輕,在血藥濃度高時(shí)可致手足笨拙和語(yǔ)言流暢性降低。奧卡西平是卡馬西平的衍生物，兩者療效相仿，對(duì)認(rèn)知影響較卡馬西平輕微。丙戊酸是傳統(tǒng)的AEDs中抗癇譜較廣的一種，對(duì)認(rèn)知的影響較小。孫貴玉[32]研究了左乙拉西坦與丙戊酸鈉治療BECT的療效及對(duì)藥物作用的影響,兩藥療效相當(dāng)，但丙戊酸鈉對(duì)患兒認(rèn)知功能有一定的負(fù)性影響。有報(bào)道認(rèn)為左乙拉西坦抗癲癇的同時(shí)具有提高認(rèn)知功能的作用,但另外的研究認(rèn)為其僅對(duì)患者的認(rèn)知能力無(wú)明顯影響[33],對(duì)兒童和青少年可引起精神癥狀,如自我控制能力下降、休息睡眠障礙、甚至攻擊行為等[34]。BECT變異型多需兩種或兩種以上抗癲癇藥物，多藥治療較單藥治療具有較多的不良反應(yīng),即使是對(duì)認(rèn)知影響輕微的兩種或兩種以上藥物聯(lián)用,由于藥物間的相互作用,也可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。

五、其他因素對(duì)認(rèn)知的影響

包括潛在的病理生理機(jī)制、社會(huì)偏見、被他人接受程度以及自身的心理調(diào)適、睡眠障礙、不合理的期待等因素。家長(zhǎng)對(duì)患兒的期望值降低和過分保護(hù)，使患兒自我意識(shí)差，影響患兒個(gè)性形成；家長(zhǎng)對(duì)疾病的焦慮，無(wú)形中給患兒帶來(lái)了很大的精神壓力和抑郁情緒；社會(huì)對(duì)癲癇的歧視，使患兒形成多疑、睡眠障礙、思維緩慢等不良性格。良好的家庭環(huán)境和社會(huì)環(huán)境可以明顯降低患兒神經(jīng)心理缺陷。

六、認(rèn)知儲(chǔ)備認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知儲(chǔ)備是指?jìng)€(gè)體適應(yīng)、利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)不斷增加的腦損傷進(jìn)行補(bǔ)償?shù)哪芰?。這種理論認(rèn)為具有相同腦損傷的不同個(gè)體可以表現(xiàn)出不同的心理和行為異常，認(rèn)知儲(chǔ)備可以緩解癲癇對(duì)認(rèn)知功能的損害，教育水平是認(rèn)知儲(chǔ)備的體現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)癲癇兒童發(fā)病初期認(rèn)知功能影響因素的分析研究認(rèn)為[35]，學(xué)校教育可能是改善早期癲癇患兒認(rèn)知障礙的一個(gè)有效途徑。接受越高教育程度的癲癇患者越能抵抗癲癇所引起的神經(jīng)生物學(xué)損傷，越能減輕認(rèn)知受損的程度。

目前，國(guó)外用于癲癇患者的認(rèn)知測(cè)量工具主要有Dodrill神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估組合,計(jì)算機(jī)輔助的量表測(cè)試：CCTE、the NeuroCog FX 、FePsy,但這些測(cè)評(píng)方法在國(guó)內(nèi)尚未被引進(jìn)使用。國(guó)內(nèi)目前較多使用的是韋氏兒童智力量表、瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)等,這些均非專門用于癲癇患兒的認(rèn)知測(cè)量工具，此類方法反映的是大腦整體認(rèn)知水平,在特異性和敏感性方面有一定的局限性。事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)是與實(shí)際刺激或預(yù)期刺激(聲、光、電)有固定時(shí)間關(guān)系的腦反應(yīng)所形成的一系列腦電波，具有精確到毫秒級(jí)的高時(shí)間分辨率，可以從不同時(shí)間進(jìn)程探討情緒和認(rèn)知加工過程腦活動(dòng)變化，是目前重要的研究腦功能的電生理技術(shù)之一。近年來(lái),事件相關(guān)電位ERP由于具有極高的時(shí)間分辨率在認(rèn)知功能研究方面得到廣泛應(yīng)用,包括正常人的認(rèn)知和信息加工機(jī)制及其在認(rèn)知損害人群中的應(yīng)用價(jià)值等。P300是較早發(fā)現(xiàn)ERP的內(nèi)源性成分，主要反映刺激認(rèn)知的綜合加工過程，作為檢測(cè)早期認(rèn)知損害的指標(biāo)，臨床上P300廣泛應(yīng)用于神經(jīng)心理認(rèn)知功能障礙的研究。包括早期癡呆、精神疾病、代謝性腦病及睡眠障礙等。P300潛伏期的延長(zhǎng)及波幅的下降,反映了癲癰患者認(rèn)知功能損害。

BECT兒童處于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育期，運(yùn)用合適的測(cè)量工具，早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，減少損害認(rèn)知的因素，增加改善認(rèn)知的因素：避免使用明顯認(rèn)知功能損害的藥物；提高社會(huì)和家庭對(duì)患兒的接納程度；增加受教育的水平，提高“認(rèn)知儲(chǔ)備”，減輕患兒認(rèn)知功能的損害，提高其今后的生活質(zhì)量。

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