阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效

王愛華，柯賢慶

急性腦梗死是臨床常見缺血性腦血管病之一，是指血流動(dòng)力學(xué)障礙或腦血管壁病變引起腦部供血不足導(dǎo)致缺氧、缺血而引發(fā)的腦組織軟化或壞死［1-2］，其發(fā)病率、致殘率、致死率均較高，且多數(shù)急性腦梗死患者存在神經(jīng)功能缺損癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［3］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，痰瘀互阻為急性腦梗死的主要病機(jī)，主要治則為化痰通絡(luò)。他汀類藥物治療急性腦梗死的臨床療效確切，但易引起肌痛并會(huì)在一定程度上影響患者肝、腎功能［4］。荷丹片是一種中成藥，具有補(bǔ)益肝腎、升清降濁功效，可有效提高卵磷脂膽固醇酯?；D(zhuǎn)移酶活性，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。目前，關(guān)于阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片治療急性腦梗死臨床療效的研究報(bào)道較少。本研究旨在觀察阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取十堰市婦幼保健院2015年11月—2017年7月收治的急性腦梗死患者100例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞50歲；（2）經(jīng)顱腦磁共振成像檢查確診為急性腦梗死；（3）經(jīng)頭頸CT檢查證實(shí)頸動(dòng)脈狹窄率＞50%；（4）美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［5］評(píng)分16～30分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所用藥物過敏者；（2）伴有胃腸疾病、糖尿病、肝腎功能不全者；（3）伴有精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為單獨(dú)治療組和聯(lián)合治療組，每組50例。單獨(dú)治療組中男28例，女22例；年齡56～84歲，平均年齡（69.2±3.9）歲。聯(lián)合治療組中男29例，女21例；年齡55～83歲，平均年齡（68.6±3.8）歲。兩組患者性別（χ2=1.961）、年齡（t=0.779）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)十堰市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，所用藥物包括依達(dá)拉奉（南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20140914）、胞磷膽堿（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150126）、阿司匹林（合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150315）等，同時(shí)根據(jù)患者情況給予降顱內(nèi)壓、降血壓治療等。在上述治療基礎(chǔ)上，單獨(dú)治療組患者給予阿托伐他?。≒fizer Ireland Pharmaceuticals生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150511）口服，10 mg/d，4周后調(diào)整至40 mg/d；聯(lián)合治療組患者在單獨(dú)治療組基礎(chǔ)上加用荷丹片（南昌濟(jì)順制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20141223）飯前口服，2片/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，囑患者治療期間以低脂飲食為主。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］：基本痊愈：NIHSS評(píng)分較治療前減少＞90%；顯著好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分較治療前減少46%～90%；好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分較治療前減少18%～45%；無效：NIHSS評(píng)分較治療前減少＜18%；惡化：NIHSS評(píng)分較治療前增加＞18%；死亡。

1.3.2 血脂指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑3 cm），取上層清液并置于-80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)；采用酶法檢測(cè)血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清和肽素、N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）、E選擇素、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管性假血友病因子（vWF）水平。

1.3.3 神經(jīng)功能 采用改良 Barthel指數(shù)（MBI）和 NIHSS評(píng)定兩組患者治療前后神經(jīng)功能，其中MBI評(píng)分越高表明神經(jīng)功能越好，NIHSS評(píng)分越低表明神經(jīng)功能越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肌痛、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、CK升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 聯(lián)合治療組患者臨床療效優(yōu)于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.002，P=0.045，見表 1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者血清LDL-C、HDL-C、TC、TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合治療組患者血清LDL-C、TC、TG水平低于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者血清HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前兩組患者血清CK、Cr、BUN、ALT、和肽素、NT-proBNP、E選擇素、ICAM-1、vWF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合治療組患者血清ALT水平高于單獨(dú)治療組，血清和肽素、NT-proBNP、E選擇素、ICAM-1、vWF水平低于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者血清CK、Cr、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 神經(jīng)功能 治療前兩組患者M(jìn)BI評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合治療組患者M(jìn)BI評(píng)分高于單獨(dú)治療組，NIHSS評(píng)分低于單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油

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表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

注：CK=肌酸激酶，Cr=肌酐，BUN=尿素氮，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，NT-proBNP=N末端B型利鈉肽前體，ICAM-1=細(xì)胞間黏附分子1，vWF=血管性假血友病因子

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表4 兩組患者治療前后MBI評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較（，分）Table 4 Comparison of MBI score and NIHSS score between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后MBI評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較（，分）Table 4 Comparison of MBI score and NIHSS score between the two groups before and after treatment

注：MBI=改良Barthel指數(shù)，NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表

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2.5 不良反應(yīng) 治療期間，聯(lián)合治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為12.0%，低于單獨(dú)治療組的34.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.832，P＜0.05，見表 5）。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

急性腦梗死主要臨床表現(xiàn)為口眼歪斜、半側(cè)肢體活動(dòng)不利，好發(fā)于老年人；據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)70歲以上老年人急性腦梗死患病率約為3%［7］。血脂代謝異常是急性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，血清TC水平升高可導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［8］。他汀類藥物是臨床首選調(diào)脂藥物，可有效改善急性腦梗死患者血流動(dòng)力學(xué)，減輕腦血管壁病變，緩解大腦供血不足［9-10］。阿托伐他汀是臨床常用的他汀類藥物之一，治療急性腦梗死的療效確切，可通過調(diào)節(jié)腦血流量、改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管新生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、減輕炎性反應(yīng)等而有效控制急性腦梗死，但由于其通過CYP3A4酶代謝，故長(zhǎng)期使用可誘發(fā)肌痛等不良反應(yīng)，腦出血高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)慎用。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，急性腦梗死的病因病機(jī)為正虛邪實(shí)，其中正虛為本，以肝腎陰虛、氣血不足為主；邪實(shí)為標(biāo)，以風(fēng)火、痰濁、瘀血為主。急性腦梗死病位在腦，病變涉及肝、脾、腎等。荷丹片是一種中成藥，由荷葉、山楂、補(bǔ)骨脂、丹參、番瀉葉組成，其中荷葉具有清熱涼血功效，兼能化瘀；山楂、丹參、番瀉葉具有活血化瘀、散積消濁功效；補(bǔ)骨脂具有補(bǔ)益腎陽(yáng)功效，諸藥合用共奏化痰降濁、活血化瘀、補(bǔ)益肝腎之功［11］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者臨床療效優(yōu)于單獨(dú)治療組，治療后血清LDL-C、TC、TG水平低于單獨(dú)治療組，且治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)治療組，表明阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效確切，可有效改善患者血脂代謝，有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生，具有一定的“增效減毒”作用。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療組患者治療后血清ALT水平高于單獨(dú)治療組，提示在阿托伐他汀基礎(chǔ)上加用荷丹片可能會(huì)加重急性腦梗死患者肝功能損傷，但具體原因仍有待進(jìn)一步觀察、分析。

近年研究表明，炎性因子是急性腦梗死危險(xiǎn)因素之一，其中血清和肽素、NT-proBNP水平與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后不良密切相關(guān)［12-14］，分析其原因可能與急性腦梗死后機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，引起精氨酸加壓素（AVP）水平升高及電解質(zhì)紊亂而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、心臟負(fù)荷加重及腦水腫等有關(guān)。E選擇素和ICAM-1均屬促炎因子，在動(dòng)脈粥樣硬化、炎性反應(yīng)及腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，可在一定程度上反映急性腦梗死嚴(yán)重程度［15］。vWF是一種內(nèi)皮下黏附蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞損傷或壞死可導(dǎo)致大量vWF釋放，因此血清vWF水平變化可反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷情況［16］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療后血清和肽素、NT-proBNP、E選擇素、ICAM-1、vWF水平低于單獨(dú)治療組，表明阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片可有效降低急性腦梗死患者血清炎性因子水平，有利于減輕炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合治療組患者M(jìn)BI評(píng)分高于單獨(dú)治療組，NIHSS評(píng)分低于單獨(dú)治療組，表明阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片可有效改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合荷丹片治療急性腦梗死的臨床療效確切，可有效改善患者血脂代謝、神經(jīng)功能及預(yù)后，有利于減輕炎性反應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量較小，既往關(guān)于荷丹片治療急性腦梗死的研究報(bào)道較少，因此未能深入分析荷丹片的具體作用機(jī)制及對(duì)肝功能的影響機(jī)制，仍有待在今后的研究中進(jìn)一步深入探討。

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