淺析臨床試驗知情同意問題*

伍曉曉，王 璐，劉美佑，楊曉娟，彭 莉，張 穎，賈艷艷，文愛東

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032,18710481255@163.com)

弱勢群體是指那些相對地(或絕對地)沒有能力維護自身利益的人群，更準確地說是沒有足夠的權(quán)利、智力、教育、財力、力量或其他必需的條件來保護他們的自身利益。包括兒童、新生兒、婦女、孕婦、老年人、因精神障礙而不能給予知情同意的人等。弱勢群體參與到臨床試驗過程中，保護其相應的權(quán)利和利益成為倫理工作者的共同責任。臨床試驗過程中規(guī)范的知情同意書書寫和簽署是倫理委員會保護弱勢群體的重要手段，而且知情同意書是受試者與研究者自愿達成的一種具有法律效力的協(xié)議，也是保護受試者權(quán)利和利益的重要保障[1-2]。

1 臨床試驗知情同意過程中存在的不規(guī)范現(xiàn)象

然而，由于各醫(yī)院研究者培訓不到位，倫理意識薄弱，導致在知情同意書的書寫及知情同意簽署過程中存在諸多不規(guī)范現(xiàn)象。

一些研究者在書寫知情同意書時存在語言不簡練、很多專業(yè)術(shù)語及一些英文縮寫不規(guī)范等問題。而且書寫內(nèi)容不齊全的問題也常有出現(xiàn)。

知情同意書簽署過程中，存在的不規(guī)范現(xiàn)象有：①知情同意過程環(huán)境不合格，部分研究者直接在診室及公共場所開展，而法規(guī)要求知情同意過程需在安靜、封閉的環(huán)境中進行[3]；②知情同意告知的信息不充分，在告知中避重就輕，著重強調(diào)試驗的受益，而很少告知風險，或只告知一些低風險；③申辦方給受試者購買保險時，如保險過期或購買的保險人數(shù)不夠，如發(fā)生不良事件所涉費用由誰支付，知情同意書中未說明具體的解決辦法；④簽署知情同意書之前，應該給予受試者充足的時間考慮，受試者可以將知情同意書帶回家，充分理解試驗相關(guān)內(nèi)容后自愿簽署。但很多研究者只給受試者1～3個小時的時間考慮，不允許受試者將知情同意書帶回家，一些研究者完全不知受試者有權(quán)將知情同意書帶回家；⑤知情同意書簽署時，不能確保是否所有的監(jiān)護人都簽字。

2 弱勢群體知情同意的特殊要求

2.1 兒童、未成年人的知情同意

根據(jù)我國的普遍認知水平，不滿14周歲者是兒童，不滿18周歲者是未成年人。對于兒童開展的臨床試驗，首先倫理委員會要審查知情同意書是否合格，針對兒童是否有專門的知情同意書，知情同意書可以用圖片、漫畫、視頻等形式，語言文字應該通俗易懂，便于兒童理解[4-5]。知情同意簽字時，遵照美國衛(wèi)生部聯(lián)邦管理法規(guī)(DHHS:45 CFR 46，D部分)有關(guān)獲取兒童和其父母或監(jiān)護人知情同意的有關(guān)要求：對于不超過最小風險或超過最小風險，卻會給兒童個人帶來直接受益的研究，由倫理委員會決定是否需要雙親的同意，除非父母一方死亡、不詳、無行為能力或找不到，或父母雙方中僅有一方承擔照顧及監(jiān)護兒童的法律責任，或僅獲得一位家長的知情同意已經(jīng)足夠時[6]；對于超過最小風險并且不能給兒童個人帶來直接受益的研究，倫理委員會決定必須獲得父母雙方的知情同意，除非父母一方死亡、不詳、無行為能力或找不到，或父母雙方中僅有一方承擔照顧及監(jiān)護兒童的法律責任；由倫理委員會決定并證明需獲得所有兒童、部分兒童的同意，還是無須獲得任何一名兒童的同意。倫理委員會須根據(jù)兒童的年齡、成熟度和心理狀況判斷[7]。我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》也規(guī)定：“兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出參加研究的決定時，還必須征得其本人同意；兒童拒絕參加，或拒絕繼續(xù)參加研究將得到尊重?！盵8]

2.2 孕婦的知情同意

當研究涉及孕婦或胎兒時，倫理委員會應當遵照法規(guī)(DHHS：45 CFR 46，B部分)，或者是國內(nèi)相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，決定是否滿足知情和許可的批準標準。由倫理委員會主任委員決定并證明：如果研究能給孕婦帶來直接受益希望；或者給孕婦和胎兒帶來直接受益希望；或者孕婦和胎兒沒有受益的希望，而對胎兒的風險不大于最小風險，且研究目的是獲得不能通過其他途徑得到的重要生物醫(yī)學知識，則必須遵照法規(guī)(DHHS:45 CFR 46，A部分)規(guī)定取得孕婦的同意；如果研究僅能給胎兒帶來受益希望，那么也需要遵照法規(guī)(DHHS:45 CFR 46，A部分)規(guī)定取得胎兒父親的同意，除非由于找不到胎兒的父親，或胎兒父親無能力或暫時喪失能力，或是由于強奸或近親婚配引起的妊娠等情形使得胎兒父親不能提供知情同意，這些情形下則不必取得胎兒父親的知情同意；提供知情同意的人完全知曉研究對胎兒或新生兒的相應的可預知的影響。

對涉及兒童和孕婦參與的臨床試驗倫理審查過程的要求更加嚴格。如參與臨床試驗的兒童其父母只有一方在場，另外一方在外地而不能立即到場，此時研究者應該判斷是否只需獲得父母一方的知情同意即可；如按照法律要求，必須獲得父母雙方的知情同意，研究者可采取的措施是：可以先通過電話溝通并錄音獲得其另外一方(父親或母親)的口頭知情同意，事后通過郵寄的方式獲得其(父親或母親)簽字。但在簽署知情同意書時，如一方(父親或母親)為了免去麻煩，謊稱另一方(妻子或丈夫)已經(jīng)去世，此時研究者是否需要查看患者的戶口簿？雖然此種狀況很少發(fā)生，但研究者應該認真落實法規(guī)規(guī)定的每一個步驟，切實保護受試者、研究者和醫(yī)院的利益，避免不必要的糾紛發(fā)生。

2.3 婦女的知情同意

在我國，婦女參加臨床試驗很普遍，婦女作為弱勢群體，在知情同意過程中需給予婦女特殊的保護。婦女參加臨床試驗，知情同意只需其本人簽字同意即可，且知情同意書的內(nèi)容應通俗易懂。招募婦女參與臨床試驗，首先需詢問受試者是否是孕婦或是否可能懷孕；當女性參與可能對胎兒有危害的醫(yī)療產(chǎn)品臨床試驗時，需告知以下信息：特定診療或研究程序可能會對胚胎或胎兒具有相關(guān)或當前不可預測的風險，建議在研究期間甚至研究結(jié)束后的一段時間內(nèi)避孕或中止哺乳，一旦懷孕，要立即通知研究者。如果受孕可在兩個方案中選擇，自愿地退出研究，或終止妊娠。如果不終止妊娠，應該向她們保證醫(yī)療隨訪。

2.4 老年人的知情同意書

老年人參與臨床試驗，倫理委員會應該首先判斷該老年人是否具有自主認知、理解和判斷的能力。如有，其知情同意只需獲得本人的簽字；如沒有，則需獲得其監(jiān)護人的簽字，此時，倫理委員會需判斷誰是該老年人的監(jiān)護人，一般配偶或其子女為其監(jiān)護人，但有時可能沒有確定的監(jiān)護人，而其子女有多個，此時倫理委員會需判斷由誰簽字或由幾個子女簽署，這樣可以避免一旦出現(xiàn)醫(yī)療糾紛，所謂“親屬”蜂擁而至的現(xiàn)象。

2.5 無閱讀能力者的知情同意書

受試者或其合法代表人無閱讀能力，則在知情同意書的討論過程中應有一名見證人在場。這個見證人最好是獨立的第三方，其次是受試者指定的人，最后是醫(yī)院的人。見證人在見證受試者知情同意的過程中，最后不單只是簽字，還應寫明如下文字：

我作為見證人證實：知情同意書和任何其他書面資料的內(nèi)容已被(××醫(yī)生)準確解釋給受試者(×××)，受試者的問題都得到了答復，受試者已理解了上述內(nèi)容，同意參加該項臨床試驗是由受試者自愿給予。

對于在臨床試驗過程中如方案或知情同意書有重要修改，或該研究有重要安全事件發(fā)生，或病情變化等因素，需再次告知并簽署知情同意書的。如原見證人已不在或找不到了，這時可以重新找一個獨立的第三方見證人，該見證人證明受試者已充分理解醫(yī)生所告知內(nèi)容并自愿再次簽署知情同意書。

2.6 精神障礙的知情同意

精神病人是一種特殊的病人群體，由于其缺乏自知能力，不但無治療要求，反而會拒絕治療，從法律角度講是無行為能力者[9]?！吨腥A人民共和國民法通則》規(guī)定：“ 不能辨認自己行為的精神病患者是無民事行為能力人” “ 不能完全辨認自己行為的精神病患者是限制民事行為能力人”“ 無民事行為能力人、限制民事行為能力人的監(jiān)護人是他的法律代理人”[10]?！吨腥A人民共和國精神衛(wèi)生法》規(guī)定：“醫(yī)療機構(gòu)對精神障礙患者實施實驗性臨床醫(yī)療，應當向患者或者其監(jiān)護人告知醫(yī)療風險、替代醫(yī)療方案等情況，并取得患者的書面同意；無法取得患者意見的，應當取得其監(jiān)護人的書面同意， 并經(jīng)本醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會批準”。故在臨床試驗中，精神病人的知情同意書可由其監(jiān)護人代為簽署，同時需經(jīng)過醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的批準；而當患者有自主決定能力時，如不同意參加該項臨床醫(yī)療試驗，患者可以隨時退出。

3 知情同意過程中不規(guī)范現(xiàn)象所采取的解決措施

針對知情同意過程中一些普遍的不規(guī)范現(xiàn)象我們制定了一些解決辦法：在知情同意書的書寫中，倫理委員會嚴格按照法規(guī)要求審查，確保告知受試者的信息充分，自愿簽署，且風險與受益比合理；研究者在招募受試者的知情同意過程中，倫理委員會委員與秘書組織實地訪查，審查知情同意過程是否在封閉的、安靜的環(huán)境下進行；告知受試者的信息應充分，并將試驗相關(guān)知識以及試驗的風險與受益充分告知受試者，允許受試者將知情同意書帶回家等；倫理委員會制作問卷調(diào)查，在受試者簽署知情同意書前，讓其作答問卷調(diào)查，以便了解受試者對試驗的理解情況，同時促進受試者對試驗知識的掌握，確保受試者在充分知情的情況下簽署知情同意書。

上述為臨床試驗特別是對弱勢群體參與者應給予的特殊保護。弱勢群體參與的臨床試驗審查過程相對煩瑣，但臨床試驗執(zhí)行者和審查者應嚴格按照相關(guān)的法律法規(guī)操作。研究者不應該因為招募弱勢群體參與臨床試驗會使試驗審查過程變煩瑣，而剝奪弱勢群體參與臨床試驗的權(quán)利；也不應在有弱勢群體參與的臨床試驗中不按照特殊的要求執(zhí)行。保護弱勢群體的權(quán)利和利益是每個倫理工作者、研究者和申辦者的共同職責。規(guī)范的臨床試驗過程也是每個臨床試驗參與者、執(zhí)行者和管理者的共同責任，是提高臨床試驗質(zhì)量的重要保障。

[1] 盧耀文，譚波，王霆.兒童臨床研究項目倫理審查關(guān)鍵點[J].中國新藥與臨床雜志,2014,33(10):703-707.

[2] 唐燕，奚益群.兒童用藥臨床試驗中的知情同意獲得[J].上海醫(yī)藥，2015，36(19):9-11.

[3] 李藝影，潘岳松，任佩娟.兒童藥物臨床試驗研究知情同意的倫理審查[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志,2013,12(8):612-614.

[4] 田春華,沈璐.兒科臨床研究與兒童用藥安全 [J].中國藥物警戒,2009,6(9):518-521.

[5] 奚益群，唐燕，楊紅榮，等.涉及兒童臨床研究的倫理關(guān)注[J].醫(yī)學與哲學,2015,36(12A):35-37.

[6] 郭志剛，吳彬，管曉東等.中國兒童用藥研究發(fā)現(xiàn)狀及存在問題分析[J].中國新藥雜志,2014,23(22):2602-2016.

[7] 郭春彥，王曉玲，王天有，等.涉及兒童的藥物臨床試驗倫理審查要素[J]．中國臨床藥理學雜志，2016,32 (2):186-189.

[8] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 [S/OL].(2003-08-06) [2017-06-01].http: //www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

[9] 趙福生，高文濤.保證精神病患者監(jiān)護人的知情同意權(quán)[J]．中華醫(yī)院管理雜志,2002,18(12):736-737.

[10] 李薇，楊懷梅，徐學兵.精神病患者的知情同意權(quán)[J]．臨床心身疾病雜志,2007,13(3):271-272.