原花青素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病保護(hù)作用的研究進(jìn)展

賈哲琳，谷青芳，于婧文，柴 智，尉杰忠，馬存根1,,?

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，山西太原030001；2.山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西大同037009；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)國(guó)家中醫(yī)藥管理局多發(fā)性硬化益氣活血重點(diǎn)研究室∕神經(jīng)生物學(xué)研究中心，山西太原030024）

原花青素（procyanidins，PC）是自然界中廣泛存在于多種植物的果實(shí)、種籽和花朵的一種天然化合物，是由不同數(shù)目的多羥基黃烷-3-醇聚合而成，葡萄籽中尤其富含原花青素。葡萄籽原花青素（grape seed procyanidinextract，GSPE）的抗氧化作用非常強(qiáng)大，是維生素C的20倍和維生素E的50倍，作為一種理想的天然抗氧化劑和自由基清除劑，具有高效、低毒、生物利用度高的特點(diǎn)。多種原因可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有重要意義。目前有關(guān)原花青素作用的研究結(jié)果表明其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病有著積極的作用，本文綜述了近年原花青素在這方面的研究進(jìn)展。

1 對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化癥的作用

腦動(dòng)脈粥樣硬化癥是臨床常見(jiàn)疾病，是腦血管疾病的重要發(fā)病基礎(chǔ)，其發(fā)病過(guò)程涉及多種因素，其中血管壁膽固醇蓄積和炎癥反應(yīng)是腦動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

研究證明GSPE對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜結(jié)構(gòu)具有修復(fù)和保護(hù)的作用，能夠減少動(dòng)脈粥樣硬化血管斑塊形成[1]，多項(xiàng)研究從不同方面探索了其中的機(jī)制。在降低脂質(zhì)沉積方面，鄧茂芳[2]發(fā)現(xiàn)原花青素可顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔血清膽固醇（Total Cholesterol，TC）、甘油三酯triglyceride，TG）、血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，減輕血管和肝臟的脂肪滴沉積，提示原花青素通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和降低血管的脂質(zhì)沉積發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。鄧偉[3]研究GSPE對(duì)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性和氧化型低密度脂蛋白（Oxidative low density lipopro?tein，ox-LDL）之間關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，GSPE可通過(guò)增強(qiáng)清除活性氧的能力，降低ox-LDL水平來(lái)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在抑制炎癥反應(yīng)方面，GSPE可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis facto-α，TNF- α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemo?tactic protein-1，MCP-1）、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）等多種因子起到血管保護(hù)作用[4]。C-反應(yīng)蛋白（C-re?active protein，CRP）是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與病變程度密切相關(guān)，馬亞兵等[5]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GSPE可抑制CRP的變化趨勢(shì)，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生始動(dòng)因素，原花青素具有降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及抑制血管內(nèi)皮增殖，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[6]。在臨床研究中已經(jīng)證明，GSPE可顯著降低患者血清TC、LDL、ox-LDL發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[7]。隨著人口老齡化及生活方式的改變，腦動(dòng)脈粥樣硬化的患病率逐漸升高。目前雖有多種降低血脂、抗炎藥物在臨床上用于抗腦動(dòng)脈粥樣硬化，但大多藥物價(jià)格較高、毒副作用較大，通過(guò)以上研究可以發(fā)現(xiàn)，原花青素可以通過(guò)降低血脂抑制動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)干擾其發(fā)病過(guò)程等多個(gè)方面拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

2 對(duì)腦缺血的作用

急性缺血性腦卒中的處理原則是盡早恢復(fù)血液再灌注，使缺血組織重新得到氧供，提供代謝所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并清除代謝廢物。然而缺血腦組織血供恢復(fù)后極易發(fā)生腦組織再灌注損傷，從而加重神經(jīng)細(xì)胞壞死導(dǎo)致臨床癥狀加重，其中以氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）所致自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷是缺血再灌注損傷的主要原因[8]。

原花青素能顯著改善腦缺血再灌注損傷大鼠的行為學(xué)評(píng)分、縮小梗死面積、減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障的通透性，對(duì)缺血再灌注腦損傷有保護(hù)作用[9-10]。Xiangyi Kong[9]發(fā)現(xiàn)GSPE可提高腦組織梗死區(qū)域CD34+細(xì)胞及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathi?one peroxidase，GSH-Px），減少Bax陽(yáng)性細(xì)胞及丙二醛（Malonaldehyde，MDA），提示GSPE可通過(guò)降低氧化應(yīng)激、促進(jìn)血管生成改善缺血再灌注損傷。陳榮志[11]發(fā)現(xiàn)GSPE可通過(guò)抑抑制蛋白-κB（IκB）的降解及核因子-κB（N F-κB）的活性、下調(diào)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)來(lái)抑制缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)。對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)方面，翟婷婷認(rèn)為原花青素可通過(guò)降低一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性、腦組織羥自由基含量、降低腦組織TNF-α的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡來(lái)起到腦保護(hù)作用[12]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β，TGF-β1）對(duì)高爾基體具有保護(hù)作用，GSPE可通過(guò)上調(diào)TGF-β1的表達(dá)減少神經(jīng)細(xì)胞破壞達(dá)到腦保護(hù)作用[13]。天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白激酶家族（Caspases）是細(xì)胞凋亡過(guò)程中最重要的蛋白酶，通過(guò)激活Caspases可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，原花青素能夠降低Caspase-3和Caspase-9活性，從而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[14]。目前原花青素對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制研究較多，涉及抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及血腦屏障等多個(gè)方面，目前原花青素對(duì)心肌缺血再灌注損傷的治療及預(yù)防已用于臨床，可以認(rèn)為原花青素對(duì)腦缺血再灌注損傷有積極作用，但仍需臨床試驗(yàn)的證實(shí)。隨著分子生物機(jī)制的不斷明確，原花青素有望能夠?yàn)槟X缺血再灌注損傷的治療打開(kāi)新的局面。

3 對(duì)脊髓損傷的作用

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是指在即刻的機(jī)械性暴力引起的壓迫脊髓等導(dǎo)致的原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上，由于氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷可造成脊髓嚴(yán)重的永久性功能障[15]。

陳春梅[16]發(fā)現(xiàn)原花青素可提高脊髓損傷后血清SOD活性，抑制MDA含量，認(rèn)為原花青素可抑制脊髓損傷后脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、清除自由基，同時(shí)發(fā)現(xiàn)原花青素抑制脊髓損傷區(qū)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(gli?al fibrillary acidic protein，GFAP)表達(dá)，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，說(shuō)明原花青素可減少受傷脊髓中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生和膠質(zhì)瘢痕的形成，促進(jìn)軸突再生，促進(jìn)脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。原青素能夠抑制脊髓損傷后大鼠脊髓組織NF-κB、IL-6的表達(dá)，減少脊髓組織TNF-α的分泌及髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）的活性[17-18]，提示原花青素可通過(guò)減少炎細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡，抑制氧化應(yīng)激，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。綜上所述，原花青素對(duì)脊髓損傷保護(hù)作用的機(jī)制主要圍繞在抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等方面。在抑制炎癥反應(yīng)方面，有研究發(fā)現(xiàn)原花青素對(duì)NF-кB和IL-6的抑制有強(qiáng)于甲基潑尼松龍的趨勢(shì)[17]。目前，對(duì)原花青素在脊髓損傷后保護(hù)作用機(jī)制研究仍不夠全面及深入，更多臨床運(yùn)用的實(shí)驗(yàn)依據(jù)運(yùn)用的效果評(píng)價(jià)是接下來(lái)需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題。

4 對(duì)阿爾茲海默病的作用

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD的發(fā)病機(jī)制不詳，其中β-淀粉樣蛋白（amyloid B-protein，Aβ）沉積形成的老年斑和Tau蛋白聚集纖維化是目前的主流學(xué)說(shuō)。除此之外，有學(xué)者提出的氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制等假說(shuō)得到越來(lái)越多的認(rèn)可。

各項(xiàng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GSPE可明顯改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，保護(hù)腦組織。羅遠(yuǎn)超[19]發(fā)現(xiàn)GSPE可通過(guò)抑制AD大鼠腦組織NLRP3炎性小體通路，減少炎性因子IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，減輕Aβ 1～42誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而達(dá)到改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。目前已有研究發(fā)現(xiàn)抗氧化劑能夠延緩AD發(fā)展，原花青素具有強(qiáng)大的抗氧化能力，多項(xiàng)研究以此為切入點(diǎn)研究了原花青素對(duì)AD的作用。馬玉紅、蔡洪斌[20－21]的研究發(fā)現(xiàn)原花青素能夠減少AD模型小鼠海馬組織中Aβ、tau蛋白、Bax蛋白及MDA的含量，同時(shí)增加SOD、Bcl-2蛋白的表達(dá)，提高ATPase活性，提示原花青素可通過(guò)清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用來(lái)提高腦組織的抗氧化能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡來(lái)起到改善認(rèn)知功能的作用。神經(jīng)元通過(guò)誘導(dǎo)神經(jīng)元型—氧化氮合酶（neu?ronal nitric oxide synthase，nNOS）表達(dá)高濃度的NO致使神經(jīng)元凋亡及變性壞死，最終引起認(rèn)知功能障礙，原花青素能夠通過(guò)下調(diào)nNOS表達(dá)，減少NO引起的神經(jīng)損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[22]。謝海等[23]選擇30例AD患者予以口服固定劑量的GSPE 2月，采用腦電超慢漲落圖儀記錄患者服藥前后的12導(dǎo)聯(lián)腦電波并分析其腦電功率和各項(xiàng)指標(biāo)的變化。與服藥之前相比，多項(xiàng)腦電超慢漲落圖儀譜線有顯著性變化，表明GSPE能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，AD已成為嚴(yán)重威脅老年人生命質(zhì)量的重要疾病，但是AD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚無(wú)徹底治愈AD的特效藥物，目前臨床治療主要集中在緩解認(rèn)知功能障礙及精神異常，但治療效果不佳。正在進(jìn)行的多項(xiàng)新藥臨床實(shí)驗(yàn)并未達(dá)到預(yù)期結(jié)果，對(duì)于AD的治療探索是目前臨床上最需關(guān)注的問(wèn)題，原花青素作為一種天然高效抗氧化劑不僅毒副作用低，而且能夠通過(guò)多方面來(lái)改善AD大鼠神經(jīng)功能，可能為臨床治療AD提供新的治療藥物。

5 對(duì)腦出血的作用

腦出血后除血腫對(duì)腦組織的直接壓迫外，繼發(fā)性腦損傷亦有重要作用，炎癥反應(yīng)是腦出血繼發(fā)性腦損傷決定預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。腦出血后炎性細(xì)胞的滲出及浸潤(rùn)、細(xì)胞因子的上調(diào)、基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放以及活性氧的過(guò)度產(chǎn)生等多種因素均參與血腫周圍組織炎癥反應(yīng)[24]。原花青素能夠緩解大鼠神經(jīng)行為缺陷，減輕腦組織血腫，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，對(duì)腦出血大鼠有明顯的保護(hù)作用。原花青素能夠增加體內(nèi)抗氧化酶SOD、過(guò)氧化氫酶（Cat?alase，CAT）活性，升高GSH含量，清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)抗凋亡基因及促凋亡基因的表達(dá)來(lái)減輕損傷腦組織的細(xì)胞凋亡，通過(guò)調(diào)整N F-κ B的表達(dá)后下調(diào)TNF-α、減輕腦水腫[25]。原花青素通過(guò)多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)起到了腦出血后的腦保護(hù)作用，目前腦出血的治療多以內(nèi)科保守治療為主，對(duì)于血腫較大或者腦脊液循環(huán)受影響及形成腦疝者可行外科手術(shù)治療，但手術(shù)對(duì)于改善神經(jīng)功能的作用并不明顯，所以探索新的腦出血后內(nèi)科治療方案仍是急需解決的問(wèn)題。目前，已經(jīng)證明有些藥物可通過(guò)降低腦出血患者血清炎性因子水平而改善出血后繼發(fā)性腦損傷[26]，可以推測(cè)原花青素可對(duì)腦出血后腦損傷發(fā)揮作用，但是腦出血后各種炎癥因子之間的相關(guān)作用復(fù)雜，并且原花青素對(duì)改善腦出血繼發(fā)性損傷的實(shí)驗(yàn)證據(jù)還不多，隨著研究的進(jìn)一步進(jìn)展，原花青素在臨床治療腦出血中可能會(huì)發(fā)揮獨(dú)特的作用。

6 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)其它疾病的作用

在神經(jīng)病理性疼痛方面，鄧雪婷[27]利用大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫（chronic constriction injury of the sciaticnerve，CCI）模型，研究了原花青素對(duì)神經(jīng)病理性疼痛大鼠的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原花青素對(duì)正常小鼠基礎(chǔ)痛閾無(wú)顯著性影響，但可顯著抑制CCI導(dǎo)致的大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏，且鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間長(zhǎng)于嗎啡，認(rèn)為其中可能與原花青素的抗氧化自由基作用相關(guān)。在血管性癡呆方面，GSPE可明顯改善血管性癡呆大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力、提高腦組織SOD活性、GSH含量和總抗氧化能力，降低MDA含量、提高海馬Bcl-2∕BaxmRNA比值[28]，GSPE可能提高機(jī)體抗氧化能力、抑制海馬神經(jīng)元凋亡達(dá)到改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；亦有研究者認(rèn)為原花青素可通過(guò)抑制膽堿酯酶活性改善血管性癡呆。

7 結(jié)語(yǔ)

原花青素作為一種天然的抗氧化劑，具有安全、價(jià)格低廉、對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有積極作用的特點(diǎn)，目前對(duì)部分疾病的作用機(jī)制已較為深入，具有良好的開(kāi)發(fā)前景，但目前大多研究多停留在體外水平，隨著進(jìn)一步研究藥理學(xué)作用，原花青素有望成為新的神經(jīng)保護(hù)藥物。

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