嗜酸性粒細(xì)胞與冠狀動脈慢血流的關(guān)系

王軍，陳浩，李世敬，井立省，潘黎明，劉晶晶，張安寧，胡新科，馮靜，劉小華，鄒愛春

冠狀動脈慢血流（SCF）是行冠狀動脈（冠脈）造影檢查時心外膜冠狀動脈造影（CAG）正常或接近正常卻存在顯影延遲的現(xiàn)象[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)SCF在行CAG檢查患者中的發(fā)生率為1%～7%[2]。SCF的病理生理學(xué)機(jī)制仍不清楚。目前提出SCF形成的可能機(jī)制，包括微血管病變、冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)、血小板功能異常、血管舒縮因子分泌失衡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等[3,4]。相關(guān)研究報道SCF與心血管事件發(fā)生[5,6]。嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)皮功能障礙、血栓形成、血管收縮、側(cè)支循環(huán)形成和炎癥中起著重要的作用[7-9]。因此，本研究評估嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與SCF之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 回顧性分析北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月～2016年12月間因胸痛接受CAG檢查的494例患者資料，其中男性163例，女性331例。CAG正常或接近正常的SCF患者62例納入病例組，冠狀動脈血流正常的432例患者納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：有胸痛發(fā)作，CAG提示冠狀動脈正?；蚪咏?。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌鈣蛋白升高、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重腎功能不全（肌酐＞133μmol/L）、嚴(yán)重肝功能不全、慢性阻塞性肺病、貧血、甲狀腺功能障礙、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、服用類固醇類激素。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)資料收集 患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（全血細(xì)胞計數(shù)和生化檢驗(yàn)）均取自住院期間的病歷記錄。所有患者在行CAG前常規(guī)采取靜脈外周血樣，至實(shí)驗(yàn)室后2 h內(nèi)進(jìn)行分析。基線資料包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、疾病史（糖尿病、高血壓、高血脂）及吸煙；實(shí)驗(yàn)室相關(guān)參數(shù)：白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油等。所有患者服藥情況亦從病歷中獲得，包括阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 全血細(xì)胞計數(shù)使用DYN-4000雅培分析儀（USA）進(jìn)行分析。在使用藥物前收集患者血樣，使用全自動化學(xué)分析儀（Olympus AU-600，Japan）進(jìn)行生化各個項(xiàng)目的分析，使用配套檢測試劑。所有患者在CAG前行超聲心動圖（Philips HD11 XE，USA）檢查，使用改良Simpson法來評估左室射血分?jǐn)?shù)。

1.2.3 冠狀動脈造影 采用標(biāo)準(zhǔn)的Judkins技術(shù)對所有患者行擇期CAG，使用4～5 ml低滲造影劑碘普羅胺顯示右冠狀動脈和左冠狀動脈。采用心肌梗死溶栓（TIMI）幀數(shù)計數(shù)法對冠狀動脈血流速度進(jìn)行評估，目前公認(rèn)的正常冠狀動脈血流速度：前降支為（36.0±2.3）幀、回旋支為（22.2±3.8）幀、右冠狀動脈為（21.7±2.8）幀，前降支的幀數(shù)是回旋支和右冠狀動脈的1.7倍，前降支的幀數(shù)使用校正后的TIMI幀數(shù)。平均TIMI幀數(shù)是前降支TIMI幀數(shù)、回旋支TIMI幀數(shù)和右冠狀動脈TIMI幀數(shù)之和除以3。校正后的血流速度大于正常血流速度2個標(biāo)準(zhǔn)差即可診斷SCF[10]。冠狀動脈造影結(jié)果由2位心血管專業(yè)方面的專家獨(dú)立評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson檢驗(yàn)分析變量間的相關(guān)程度。使用二元Logistic回歸分析SCF的可能影響因素；嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)對SCF的預(yù)測價值用受試者工作特征曲線（ROC）分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者性別比，年齡，體質(zhì)指數(shù)，高血壓、糖尿病、血脂異常比例，吸煙比例，左室射血分?jǐn)?shù)，血壓，血脂，空腹血糖，血細(xì)胞計數(shù)，用藥情況等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。SCF組嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、左前降支校正后的TIMI幀數(shù)、左回旋支TIMI幀數(shù)、右冠狀動脈TIMI幀數(shù)和平均TIMI幀數(shù)較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），表1。

2.2 SCF影響因素的Logistic回歸分析 單因素回歸分析示嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（OR=5.376，95%CI：3.660～7.897，P＜0.001）是SCF的危險因素。多因素回歸分析顯示：嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（OR=7.567，95%CI：4.634～12.350，P＜0.001）和空腹血糖（OR=1.266，95%CI：1.087～1.474，P=0.002）是SCF的危險因素，表2。

2.3 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與SCF患者的冠狀動脈血流速度間的關(guān)系 SCF患者的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與冠狀動脈血流速度呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.370（P＜0.001），圖1。

2.4 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)對SCF的診斷價值 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)對SCF診斷的敏感度為96.8%，特異度為64.8%，ROC曲線下面積（AUC）為0.879，其95%CI為0.843～0.916，圖2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈慢血流患者的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與非慢血流患者有明顯差異，嗜酸性粒細(xì)胞升高可能預(yù)測患者的冠脈存在慢血流現(xiàn)象。

目前冠狀動脈慢血流的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。研究顯示SCF與伴隨的動脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙、炎性標(biāo)志物和血小板功能異常密切相關(guān)[3,11]。研究表明SCF與血清YKL-40、超敏C反應(yīng)蛋白、凝血因子Ⅸ和Ⅻ、髓過氧化物酶水平、血清CD40配體、白介素-6、細(xì)胞間粘附分子-1和E選擇素水平等相關(guān)[12-17]。嗜酸性粒細(xì)胞富含多種顆粒，這些顆粒在血栓形成和血管損傷中起著重要作用，嗜酸性粒細(xì)胞所分泌的4種陽離子蛋白中，主要堿性蛋白和嗜酸性過氧化物酶能夠激活血小板活化[9,18]。嗜酸性粒細(xì)胞通過白細(xì)胞、血小板激活和組織因子的釋放提高血栓形成的風(fēng)險[19,20]。活化的嗜酸性粒細(xì)胞及其分泌的顆粒蛋白在壞死病變和血栓性病變

中被發(fā)現(xiàn)，主要位于心內(nèi)膜急性組織損傷區(qū)域和急性損傷的小血管壁。這些發(fā)現(xiàn)提示嗜酸性粒細(xì)胞顆粒參與血管的損傷，通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的浸潤而影響心血管系統(tǒng)[9,21]。

表1 兩組患者基本資料比較

表2 SCF影響因素的Logistic回歸分析

圖1 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與SCF患者冠狀動脈血流的關(guān)系

圖2 嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)診斷SCF的ROC曲線

本研究結(jié)果顯示，在SCF患者中嗜酸性粒細(xì)胞明顯高于血流正常的患者。此外，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)對SCF預(yù)測的敏感度為96.8%，特異度為64.8%，ROC曲線下面積為0.879，其95%CI為0.843～0.916。本研究有一些局限性。首先，本研究是回顧性研究，不能完全改變風(fēng)險因素；其次，由于SCF的診斷是基于冠狀動脈造影表現(xiàn)，故冠狀動脈粥樣硬化斑塊未除外；最后，回顧性研究可能存在選擇偏倚。

綜上所述，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)可能與冠狀動脈慢血流相關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞升高對冠狀動脈慢血流可能有一定的預(yù)測價值，需要進(jìn)一步隨機(jī)研究來證實(shí)本結(jié)果。

[1] Hawkins BM,Stavrakis S,Rousan TA,et al. Coronary slow flow:prevalence and clinical correlations[J]. Circ J,2012,76(4):936-42.

[2] Goel PK,Gupta SK,Agarwal A,et al. Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in syndrome X[J]. Angiology,2001,52(8):507-14.

[3] 張風(fēng)雷,鄭曼,高海青,等. 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的臨床研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,34(3):330-3.

[4] 黃文江. 冠狀動脈慢血流研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2016,22(14):2772-5.

[5] Amasyali B,Turhan H,Kose S,et al. Aborted sudden cardiac death in a 20-year-old man with slow coronary flow[J]. Int J Cardiol,2006,109(3):427-9.

[6] Sen T. Coronary slow flow phenomenon leads to ST elevation myocardial infarction[J]. Korean Circ J,2013,43(3):196-8.

[7] Wang JG,Mahmud SA,Thompson JA,et al. The principal eosinophil peroxidase product, HOSCN, is a uniquely potent phagocyte oxidant inducer of endothelial cell tissue factor activity: a potential mechanism for thrombosis in eosinophilic infammatory states[J].Blood,2006,107(2):558-65.

[8] Hakimzadeh N,Verberne HJ,Siebes M,et al. The future of collatery artery research[J]. Curr Cardiol Rev,2014,10(1):73-86.

[9] Jiang P,Wang DZ,Ren YL,et al. Significance of eosinophil accumulation in the thrombus and decrease in peripheral blood in patients with acute coronary syndrome[J]. Coron Artery Dis,2015, 26(2):101-6.

[10] Aksit E,Gursul E,Aydin F,et al. Non-dipper hypertension is associated with slow coronary flow among hypertensives with normal coronary angiogram[J]. Cardiovasc J Afr,2017,28(1):14-8.

[11] 張林葉. 冠狀動脈慢血流現(xiàn)象發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展,2015,36(3):356-9.

[12] Xu Y,Meng HL,Su YM,et al. Serum YKL-40 is increased in patients with slow coronary flow[J]. Coron Artery Dis,2015,26(2):121-5.

[13] Yurdas M,Yaylali YT,Kaya Y,et al. Increased plasma high-sensitivity C-reactive protein and myeloperoxidase levels may predict ischemia during myocardial perfusion imaging in slow coronary flow[J]. Arch Med Res,2014,45(1):63-9.

[14] Türkmen M,Toprak C,Acar G,et al. Plasma factor XI and XII activity in patients with slow coronary flow[J]. Blood Coagul Fibrinolysis,2015,26(8):858-61.

[15] Durakoglugil ME,Kocaman SA,?etin M,et al. Increased circulating soluble CD40 levels in patients with slow coronary flow phenomenon:an observational study[J]. Anadolu Kardiyol Derg,2013,13(1):39-44.

[16] Liu CL,Xue ZQ,Gao SP,et al. The relationship between interleukin-6 promotor polymorphisms and slow coronary flow phenomenon[J]. Clin Lab,2016,62(5):947-53.

[17] Turhan H,Saydam GS,Erbay AR,et al. Increased plasma soluble adhesion molecules; ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin levels in patients with slow coronary flow[J]. Int J Cardiol,2006,108(2):224-30.

[18] Demir M,Cosar S,Melek M. Evaluaion of plasma eosinophil count and mean platelet volume in patients with coronary slow flow[J].Clinics(Sao Paulo),2014,69(5):323-6.

[19] Moosbauer C,Morgenstern E,Cuvelier SL,et al. Eosinophils are a major intravascular location for tissue factor storage and exposure[J].Blood,2007,109(3):995-1002.

[20] Rohrbach MS,Wheatley CL,Slifman NR,et al. Activation of platelets by eosinophil granule proteins[J]. J Exp Med,1990,172(4):1271-4.

[21] Akuthota P,Weller PF. Spectrum of eosinophilic end-organ manifestations[J]. Immunol Allergy Clin North Am,2015,35(3):403-11.