以“火郁發(fā)之”論治EGFRIs相關皮疹經驗擷菁

魏素芬，葉小衛(wèi)

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510006）

進入20世紀，肺癌發(fā)病率逐漸升高，現已穩(wěn)居全球腫瘤發(fā)病率首位，中國肺癌發(fā)病率及死亡率增加趨勢明顯，且已成為第一位的腫瘤死因[1]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）的發(fā)病率最高，約占80%以上[2]。以表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）為代表的靶向藥物研發(fā)為NSCLC的治療帶來了生機。其第一代的代表性藥物，即吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔蚱渑R床療效顯著[3]，目前已被批準為EGFR基因突變患者的一線用藥[3]。但其引起的藥物性皮疹發(fā)生率高，據研究顯示，吉非替尼的皮疹發(fā)生率為41.4%～79.7%[4]；厄洛替尼為 69%～95%[5]。這在不同程度上影響著患者的生活質量，并且在一定程度上降低了靶向藥物的耐受性，從而影響到腫瘤治療。

EGFRIs相關皮疹在中醫(yī)學中屬“藥毒”范疇，因大部分EGFRIs相關皮疹多表現出紅腫熱痛等陽熱證特點，故當代醫(yī)家多以風熱證、濕熱證、血熱證等立論，以清熱、祛濕、涼血等法立方，投以寒涼直折之劑。其中部分患者用藥一段時間后癥狀得以緩解，而部分患者卻收效甚微。吾師葉小衛(wèi)教授從事中醫(yī)、中西醫(yī)腫瘤臨床研究多年，對EGFRIs相關皮疹治療深有體會，其受內經“火郁發(fā)之”理論啟發(fā)，運用“發(fā)”法治療肺癌EGFRIs相關皮疹，療效顯著。文章從追溯“火郁發(fā)之”的學術源流出發(fā)，闡述葉教授以“火郁”論述EGFRIs相關皮疹之病因病機及以“火郁發(fā)之”為理論指導治療EGFRIs相關皮疹的遣方用藥經驗。

1 “火郁發(fā)之”學術源流

1.1 “火郁”之義 《素問·六元正紀大論》中所論之“火郁”為“心郁”，蓋心為火臟，取其同氣相求是也。如馬蒔于《黃帝內經素問注證發(fā)微》中所言“此言五郁，人體之郁也……火郁者，心病也”。此為狹義之“火郁”。后世醫(yī)家未拘泥于此，對“火郁”之意多有闡發(fā)。

《說文解字》曰：“火，毀也?！被鹬玖x為燃燒時產生的光、焰和熱。中醫(yī)學中“火”屬六氣之一，為陽熱之邪，“火者熱之甚，熱者火之初”，有表里虛實之分。在表之火為外感六淫，腠理閉塞，衛(wèi)氣郁滯化火；在里之火為情志不遂，氣機失調，壅遏不暢，郁而化熱而致，此即劉河間所指“六氣化火，五志過極化火”；虛火責之于內傷勞倦，脾胃氣虛，不能升提反而下陷，郁積于下致火熱內郁，此即東垣謂“脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以上乘土位”之氣虛發(fā)熱；實火則因食滯、痰飲、瘀血等內滯，阻遏氣機而化。

氣機升降出入是人體生命活動的根本，以順為貴，以郁為失?！端貑枴ち⒅即笳摗吩唬骸吧党鋈?，無器不有。故器者，生化之宇……無不出入，無不升降?！庇衷唬骸肮史浅鋈?，則無以生長壯老已，非升降，則無以生長化收藏?！蔽迮K藏精氣而不瀉，六腑傳化物而不藏，升清降濁，營衛(wèi)通行，氣煦血濡，經脈和暢，以維持陰陽的動態(tài)平衡。若氣機郁滯不通，則陰陽失衡，百病由生。此即《醫(yī)碥》“郁者，滯而不通也，百病皆生于郁，人若氣血流通，病安從作，一有怫郁，當升不升，當降不降，當化不化，或郁于氣，或郁于血，病斯作矣”之謂也。故凡由外感或內傷所化之“火”不能發(fā)越于外，郁滯于內者皆為“火郁”。

1.2 “發(fā)之”之法 《本草新編》中論述“火郁”之病位有別，其“發(fā)”法有異：“邪在上者，可宣而出之；邪在中者，可宣而和之；邪在下者，可宣而泄之；邪在內者，可宣而散之；邪在表者，可宣而表之也?！惫史簿哂幸騽堇麑ё饔?，能祛除火郁之因的治療方法，如發(fā)汗、宣散、疏通、和解、通陽、通利、化瘀等均可謂之“發(fā)”?；馂殛栃埃湫匝咨?，故治火郁之證當順從火熱病邪向上向外的特性，以升散、透達、宣散之品治之，使郁開氣達，則火熱多可自散。此即《丹溪心法》所謂“凡火盛者，不可驟用涼藥，必兼溫散”，因其勢而導之、利之、疏之、瀉之。

2 EGFRIs相關皮疹“火郁”病機

肺與皮毛密切相關，《素問·五藏生成篇》云：“肺之合皮也，其榮毛也。”王冰從五行角度對此注解：“金氣堅定，皮象亦然，肺藏應金，故合皮也。毛附皮革，故外榮?！薄端貑枴そ浢}別論篇》曰：“脈氣流經，經氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛?！狈螝庑担⑿l(wèi)氣于皮毛，發(fā)揮其“溫分肉，肥腠理，司開闔，御外邪”之功能。肺為華蓋，《素問·病能論》謂其“肺為藏之蓋也”，其位最高，開竅于鼻，與外界相通，故溫邪外襲，首先犯肺；肺外合皮毛，邪氣外侵，皮毛受邪，內合于肺。肺氣虧虛，腠理開闔失司，風、濕陽邪外蘊肌表，加之中焦?jié)駸嵫簦瑒t生瘡瘍諸疾。正如《諸病源候論·瘡瘍諸候·頭面身體諸瘡候》所述：“氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也；濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡。”故當代醫(yī)家多從肺辨治EGFRIs相關皮疹，認為其常由外感六淫，內熱熾盛所致，多以風熱、濕熱等證立論。葉教授認為此觀點恐過于單一，其參《素問·生氣通天論》“勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”及《素問·至真要大論》“太陰之勝，火氣內郁，瘡瘍于中，流散于外”要義，認為“火郁”乃EGFRIs相關皮疹主要病機，且其尚與肺、脾、肝、大腸等多臟相關?！豆沤駡D書集成醫(yī)部全錄》亦云：“夫皶與痤痱，乃血滯于膚表之輕證，蓋言陽氣外衛(wèi)于皮膚之間，為邪所薄，則淡滲于皮毛之血而為病矣。”此處“陽氣為邪所薄”不正是內經所云“火郁”之理？由此可知邪氣外襲為EGFRIs相關皮疹的病因之一，而“火郁”為其病機所在。EGFRIs相關皮疹“火郁”形成主要體現在以下幾個方面。

2.1 邪遏衛(wèi)陽，內郁化火 葉教授認為肺癌發(fā)病以肺氣虧虛，陰虛內燥為本，加之長期受癌毒侵襲，手術、放化療藥毒攻伐，正氣重虛，氣血津液暗耗，不耐邪攻。風為百病之長，易襲陽位，肺氣虧虛，腠理不固，更易為風邪所犯。《素問·風論篇》云：“風氣與太陽俱入，行諸脈俞，散于分肉之間，與衛(wèi)氣相干，其道不利，故使肌肉憤而有瘍?！瘪R蒔注：“風氣欲入，而衛(wèi)氣欲出，彼此相犯，其所行之道路不利，故風寒凝聚于肌肉，而肌肉憤，瘡瘍遍體?！惫曙L邪外襲，郁遏衛(wèi)陽，內郁化火，氣機失暢，氣滯血瘀，蘊滯肌膚皮毛，發(fā)為皮疹。此型皮疹以針尖至粟米大小淡紅色丘疹為主，多分布于顏面、頸項，一般局限于上半身，此起彼伏，伴瘙癢，輕微觸痛，自覺干燥，口干，舌紅苔薄黃，脈浮數。

2.2 濕熱搏結，氣郁化火 脾為后天之本，肺金之母，受納五谷，化生氣血以濡養(yǎng)全身。肺主呼吸，脾主運化，其化生之水谷精微也為肺的生理活動提供了營養(yǎng)基礎。肺癌患者病程日久，藥毒攻伐過度，脾胃虛損，運化不及，母病及子，肺氣更虛，宣降失司，水液輸布失調而致痰濕內生，濕為陰邪，其性重濁黏膩，易阻滯氣機。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）為剛烈燥熱之品，藥毒入胃，熱郁中土。熱為陽邪，其性炎上，易傷津耗氣。濕熱搏結，如油入面，難解難分，濕郁熱熾，熱蒸濕動，易成彌漫表里，充斥于三焦之勢，三焦不暢，又進一步加重氣機不通，內郁化火。此型皮疹多為膿皰性痤瘡樣皮疹，或見于全身，色紅，觸痛明顯，瘙癢，或抓之易破，糜爛滲液，舌紅苔黃膩，脈滑數。

2.3 陰津虧虛，內燥化火 陰陽失衡，百病叢生；陰平陽秘，病安從來？肺癌患者肺陰虧虛于內，陰不斂陽，陽亢于上，發(fā)為陰虛之火，浮越于上，虛火灼肺耗津，煉液成痰，阻滯氣機，燥火內郁。另一方面肺陰不足，水不涵木，致肝陰虧虛，陰虛陽亢，肝經郁熱，熱阻氣機；加之肝失疏泄，氣機不暢，臟腑功能紊亂，痰、熱、濕、瘀乃生，進一步加重氣機郁滯，火郁于內，發(fā)為皮疹。此型皮疹多稀疏，皮色暗紅，皮膚干燥，有緊繃感，層層脫屑，如糠似秕，伴口渴欲飲，便干溲赤，舌絳少苔，甚則龜裂，脈象細數。

3 EGFRIs相關皮疹“火郁發(fā)之”臨證體會及用藥經驗

3.1 審證求因，因勢利導 “火郁”為EGFRIs相關皮疹發(fā)病機制，“郁”為其主要病理，故治療當以宣散發(fā)越，開通郁閉為治療關鍵，使郁開氣達，則火熱才能順遂其性，泄越外出，即“火郁發(fā)之”之理也。臨證應根據“火郁”形成的病因，祛除致郁之原由，方可使郁火自已。如邪遏衛(wèi)陽，內郁化火者，在清熱的同時配合解表散邪，則火郁能潰；如中焦?jié)駸岵Y，氣郁化火者，則利濕化濁，則火郁自消；如陰津虧虛，內燥化火者，則配以養(yǎng)陰潤燥透邪，則火郁可瀉。此即經云“隨其所得而攻之”也。

3.2 重視整體，多臟調攝 中醫(yī)學強調人體是一個有機的整體，構成人體的各個組成部分之間在結構上不可分割，在功能上相互協(xié)調、互為補充，在病理上則相互影響。肝經上循散布于肺，肝主升發(fā)，肺主肅降；肺主治節(jié)，調控心血運行；心腎水火相濟，水火既濟方使腎水不寒、心火不亢；肺為水之上源，脾主運化，肺脾健運使水液正常輸布；肺與大腸相表里，肺氣得暢，腑氣得通。所以EGFRIs相關皮疹雖病位在肺，但常與他臟相關，故治療不可拘泥于單從肺經論治，而應多臟調攝。葉教授尤重固護脾胃及通暢腑氣。蓋地處嶺南地區(qū)，濕熱偏重，且腫瘤患者經藥石攻伐多有中土不足，致濕濁內生，內外合邪，病情反復，選方時可加用四君子湯健脾祛濕。而“肺合大腸”，皮膚病的發(fā)生與大腸傳導功能失常有密切的關系，故應保持腸腑暢通。

3.3 用藥經驗 葉教授治療EGFRIs相關皮疹尤崇升降散，方中白僵蠶、蟬蛻升清化濁；姜黃行氣活血散郁；大黃通腑泄熱，諸藥合用,升降相循，條達氣血，故氣機宣暢，火郁發(fā)越。升降散為治火郁之良方，外感內傷，諸多火郁，皆可用之。趙紹琴謂：“該方雖然藥味簡單，但配伍精當，寒溫并用，升降相因，宣通三焦，條達氣血，可使周身氣血流暢，火郁得散。”[6]具體運用時可根據“火郁”形成原因靈活加減，務在輸布氣機，使郁火得以透發(fā)，切不可一見火郁，動輒苦寒降泄，易冰伏氣機，反致熱熾。外邪襲肺致火郁者，加豆豉、桅皮、連翹、薄荷、牛蒡子等；因濕熱遏阻火郁者，加蕾香、佩蘭、石菖蒲、半夏、杏仁、白蔻仁、薏苡仁等；火郁重者,加桅子、黃芩、連翹、黃連等；如陰虛內燥火郁者，酌加石斛、沙參、麥門冬、生地等品；如氣虛火郁者，加黃芪、黨參、升麻等。在單藥運用上，葉教授喜用風藥，如防風、白蒺藜之類。防風，其藥性升浮，稟輕靈之性，一方面能暢達肝氣以順應肝木之曲直，彰顯木氣升發(fā)之象，條暢全身氣機，使郁火得散；另一方面能宣發(fā)肺氣，疏通肌腠，使?jié)裥皬暮苟?，熱亦隨之而散，對于因氣滯或濕熱所致火郁者均可用之。《本經》謂其“主大風頭眩痛，惡風，風邪，目盲無所見，風行周身，骨節(jié)疼痹，煩滿”。[7]白蒺藜擅散風療瘡，《本草再新》中稱其：“鎮(zhèn)肝風，瀉肝火，益氣化痰，散濕破血，消癰疽，散瘡毒?！笨梢娖渲物L消瘡之功甚。

4 典型病例

患者女性，74歲，2017年1月20日初診，于2016年11月中旬開始出現腰痛，自服止痛藥無好轉。于某醫(yī)院住院治療，脊柱MR平掃示：胸7/12椎體及右側第2肋骨區(qū)、腰5椎體異常信號灶，考慮轉移瘤。胸部CT平掃+增強示：1）考慮右下肺中央型肺癌；2）考慮右側肩胛骨、右側第2肋骨、胸7及胸12椎體骨轉移瘤可能。PET-CT：全身多處骨代謝異常增高灶，考慮惡性腫瘤多發(fā)骨轉移。后行右下肺背段組織活檢，病理結果提示：1）右下肺背段中至低分化腺癌；2）11R淋巴結可見癌轉移。免疫組化示：肌酸激酶（CK）（+），甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）（+），天冬氨酸蛋白酶 A（NapsinA）（+），P63 少數（+），P40（-）。于 2016年 12 月4日及2016年12月24日行培美曲塞+順鉑方案化療。2016年12月13日基因測序結果：ALK、BRAF、BRCA1、BRCA2CD274（PD-L1）、ERBB2（HER2）、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、RET、ROS1 均為野生型，EGFR19號外顯子缺失突變型。于2016年12月30日起服用吉非替尼行靶向治療，每次1片，每日1次。口服吉非替尼治療第7天，患者面部、胸背部開始出現皮疹，瘙癢明顯，輾轉多處治療無效，遂求診于葉教授?？淘\：患者神清，疲倦乏力，顏面、胸背部散在淡紅色斑丘疹，部分脫屑，皮膚干燥，咳嗽，咳痰，痰少難咳，口干咽燥，輕微牙痛，納眠差，二便調。舌紅，苔少，脈細數?；颊叻枚蚵逄婺嶂委?，出現全身皮疹，評價為Ⅱ度。辨證：肺陰虧虛，燥郁化火。治以養(yǎng)陰潤燥，祛風透郁，方以升降散加減：白僵蠶 10 g，蟬蛻 6 g，姜黃 10 g，大黃 6 g，沙參 15 g，麥門冬 15 g，生地 10 g，石斛 10 g，防風 15 g，白蒺藜20 g，浮萍 15 g，黨參 20 g，茯苓 15 g。共 14 劑，每日1劑，水煎分2次溫服。

按：患者年老，肝腎漸虛，加之久病及腎，真陰不足，肺陰虧損；藥石攻伐，傷陰耗氣，燥熱內生，不得發(fā)越，蘊于肌表而發(fā)為皮疹，證屬肺陰虧虛，燥郁化火。其性屬本虛標實，故以益氣養(yǎng)陰為要，以宣散郁熱為輔。究其根本，火郁之勢，均因虛損、郁滯而成，臨證之時，當兼顧兩者，所以益氣養(yǎng)陰以補其虛損，清熱散邪以解郁熱，達到標本兼治的目的。葉教授以升降散為基礎方清宣郁熱，配以沙參、麥門冬、石斛及生地益氣養(yǎng)陰，防風合白蒺藜、浮萍以疏風透疹，黨參合茯苓健脾益氣，取其培土生金，補益肺之氣陰之意。

2017年2月6日2診：患者皮疹明顯消退，頭面部及四肢仍有少量皮疹，瘙癢較前緩解，評價：I度，腹瀉，呈水樣便，服用蒙脫石散止瀉無效，納眠差，舌淡，苔白微膩，脈濡細。處方：白僵蠶10 g，蟬蛻6 g，姜黃 10 g，大黃 3 g，防風 15 g，白蒺藜 20 g，浮萍 15 g，炒白術 10 g，炒薏苡仁 30 g，炒扁豆 15 g，訶子10 g，沙參15 g，麥門冬15 g?？紤]肺癌患者肺氣虧虛，子盜母氣，加之藥毒損傷脾胃，中土不足，清陽不升濁陰不降而生饗泄，故于前方基礎上大黃減量，去生地及石斛等藥性偏寒涼之品，加用炒白術、炒薏苡仁及炒扁豆健脾祛濕止瀉，訶子澀腸止瀉。

2017年2月15日3診：患者神清，精神可，腹瀉基本緩解，頭面部及四肢少量散在皮疹，繼續(xù)予前方鞏固療效。

5 總結

《莊子·知北游》曰：“人之生，氣之聚也；聚則為生，散則為死?！睔鈾C宣暢，方能輸布氣血津液至全身，濡養(yǎng)臟腑經絡、四肢百骸，維持其正常生理功能，若氣機郁滯則變生百病。EGFRIs相關皮疹的病機為火郁于內，故治療當遵“火郁發(fā)之”的原則，以宣發(fā)郁火為要，使氣機宣暢，閉郁得解，郁火得潰。治療EGFRIs相關皮疹運用“火郁發(fā)之”理論，在因勢利導、驅邪外出的同時，又培補正氣，從而使臟腑、氣機恢復正常生理功能，為EGFRIs相關皮疹的治療提供了新的思路與方法。

參考文獻：

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