白細(xì)胞介素-10在多種疾病中作用的研究進(jìn)展

童章隆 葉 園 張 寧 殷偉麗 李 妍

(吉林醫(yī)藥學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132013)

白細(xì)胞介素(IL)-10最先被發(fā)現(xiàn)的是其免疫抑制作用〔1〕，IL-10通過抑制輔助性T細(xì)胞(Th)1細(xì)胞的增殖及γ-干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子的合成，抑制細(xì)胞免疫，幫助腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移〔2〕和逃避宿主免疫監(jiān)視。IL-10還具有免疫促進(jìn)作用，能刺激B細(xì)胞增殖分化成漿細(xì)胞，起到抗腫瘤的作用，且IL-10作為重要的抗炎因子，對機(jī)體的很多免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)都有重要的調(diào)節(jié)作用〔3〕。本文主要綜述IL-10在多種疾病中的作用。

1 IL-10的主要來源

IL-10是一種由178個(gè)氨基酸組成，相對分子量約18 000 kD的多價(jià)效性生物因子。最初發(fā)現(xiàn)是鼠的Th2細(xì)胞分泌的一種獨(dú)特的細(xì)胞因子〔4〕，隨后發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞、Th1、Th2等適應(yīng)性免疫細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-10。樹突細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-10。此外，腫瘤細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞也可產(chǎn)生IL-10〔5〕。

2 IL-10對多種疾病的作用

免疫系統(tǒng)能夠保護(hù)機(jī)體免受各種病原微生物的侵害。IL-10主要的生物學(xué)活性是免疫抑制作用。IL-10作為一種重要的抗炎因子，已被證明能夠抑制所有的促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生〔6〕。同時(shí)，IL-10對巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞均具有免疫抑制作用〔7〕。IL-10通過抑制Th1細(xì)胞增殖及IFN-γ等細(xì)胞因子合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制機(jī)體的抗炎反應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生發(fā)展〔8，9〕。IL-10還有免疫刺激作用。Mumm等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-10能夠激活CD8+T細(xì)胞，有助于腫瘤免疫監(jiān)視，說明IL-10能促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)揮免疫刺激作用。在腫瘤環(huán)境中，IL-10能下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅰ類分子的表達(dá)〔11〕，消除對后者對NK細(xì)胞的抑制作用，激活NK細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞〔12〕。以上均說明，IL-10具有一定的免疫刺激作用，能破壞髓系來源抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生長及其功能的發(fā)揮，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移〔13〕。

2.1IL-10對癌癥的作用

2.1.1IL-10對肝癌的影響 原發(fā)性肝癌(PHC)簡稱肝癌，是我國常見的惡性腫瘤之一。肝炎-肝硬化-肝癌是肝癌發(fā)生發(fā)展的三部曲。研究顯示，慢性乙型肝炎及肝癌患者的外周血IL-10水平明顯升高〔14〕，其中重度慢性乙型肝炎患者血清中IL-10水平與慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者和健康人對比均顯著升高〔15〕，提示IL-10與肝癌的發(fā)展存在一定的關(guān)系。慢性乙型肝炎患者的肝臟內(nèi)發(fā)生炎癥，導(dǎo)致纖維組織增生，引起肝纖維化。肝纖維化主要是由于肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)代謝平衡失調(diào)，合成超過肝細(xì)胞降解所導(dǎo)致〔16〕。若不控制肝纖維化，則導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，最終演變?yōu)楦伟?。肝?xì)胞纖維化是慢性肝病發(fā)展成肝硬化、肝癌的必然環(huán)節(jié)，因此控制或逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞纖維化的發(fā)生發(fā)展對于防治慢性肝病至關(guān)重要。在治療肝纖維化的過程中，IL-10起到了重要的作用。肝纖維化是一個(gè)可逆過程，IL-10可通過對肝星形細(xì)胞的增殖抑制和促進(jìn)凋亡作用，減輕和逆轉(zhuǎn)肝纖維化。此外，IL-10通過抑制肝星形細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)，抑制和減輕肝纖維化〔17〕。Yoshidome等〔18〕發(fā)現(xiàn)，IL-10還可通過降低核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB活性來抑制肝纖維化。Wang等〔19〕發(fā)現(xiàn)IL-10能夠阻礙ECM合成而抑制肝纖維化，提示IL-10可能會成為一種治療肝纖維化的新型藥物。

2.1.2IL-10對肺癌的影響 肺癌是世界上最常見惡性腫瘤之一，常發(fā)生于支氣管黏膜上皮組織，亦稱支氣管肺癌。隨著我國社會經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，城市化、工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快以及居民生活方式的急劇轉(zhuǎn)變，肺癌在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢〔20〕。研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的外周血中，IL-10水平隨臨床分期增加及腫瘤轉(zhuǎn)移程度增高而升高〔21〕，且肺癌患者均呈現(xiàn)Th2型優(yōu)勢的免疫反應(yīng)狀態(tài)〔22〕。肺癌晚期患者的外周血中可檢測到CD4+、CD5+與IL-10呈負(fù)相關(guān)〔23〕，與IL-10的生物作用相一致。研究發(fā)現(xiàn)，IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)中存在(-592C/A和819C/T)兩個(gè)多態(tài)性，與一般人群患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)〔24〕。在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-10(-592C/A)多態(tài)性位點(diǎn)可能會對NSCLC的易感性產(chǎn)生一定影響〔25〕。而IL-10與轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1共同作用能使腫瘤灶成為免疫赦免區(qū)域，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生〔26〕。

2.1.3IL-10對腸癌的影響 腸癌是指發(fā)生于腸道的癌病類疾病，是胃腸道中常見的惡性腫瘤，以結(jié)腸癌、直腸癌等多發(fā)。對大腸癌患者腫瘤微環(huán)境的分析表明，IL-10基因的表達(dá)與腫瘤的分期相關(guān)〔27〕。有研究顯示，在腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中Th1/Th2的平衡是關(guān)鍵，當(dāng)平衡向Th2方向漂移，患者的病情加重〔28〕。這些發(fā)現(xiàn)與IL-10抑制Th1的生物作用相符合，也說明IL-10在腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。IL-10作為一種雙效性因子，不僅能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，還能治療腫瘤。Akdis等〔28〕發(fā)現(xiàn)同一區(qū)段的不同IL-10基因型在結(jié)腸癌中發(fā)揮不同作用，其中rs1800872AC基因型可減少患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)IL-10是有氧訓(xùn)練治療腸癌的關(guān)鍵因素〔29〕。

2.2IL-10對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的影響 SLE是一種與多種因素有關(guān)的嚴(yán)重危害健康的自身免疫性疾病。有研究顯示，SLE患者外周血CD19+CD5+B細(xì)胞數(shù)量降低，而IL-10水平升高，且隨著病情活動(dòng)程度的加劇，外周血CD19+CD5+B細(xì)胞及IL-10水平變化更明顯〔30，31〕。Crispin等〔32〕通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，緩解期的SLE患者血清IL-10水平顯著低于正常對照組；何水明〔33〕報(bào)道，SLE活動(dòng)組血清IL-10水平均顯著高于穩(wěn)定組和對照組。上述結(jié)果提示，病情程度不同的SLE患者體內(nèi)的IL-10水平不同，且可能呈正相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10通過誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)凋亡基因相關(guān)產(chǎn)物/Fas受體(Fas/FasL)，參與了SLE患者CD4+T細(xì)胞凋亡的免疫調(diào)節(jié)，且SLE患者異常增高的IL-10很可能通過Fas/FasL途徑促進(jìn)了T細(xì)胞，尤其是CD4+T細(xì)胞亞群的凋亡〔34〕。IL-10可刺激SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)產(chǎn)生抗dsDNA抗體，dsDNA抗體又可刺激PBMC產(chǎn)生IL-10，使IL-10水平進(jìn)一步升高，加速病情的發(fā)展。在研究IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)域時(shí)，劉佳婧等〔35〕發(fā)現(xiàn)，IL-10啟動(dòng)子區(qū)域的-592(A/C)、-1082(A/G)位點(diǎn)多態(tài)性可能與SLE的易感性相關(guān)，但是有種族人群的差異。由此可見，IL-10在SLE疾病發(fā)展過程中的作用較為復(fù)雜，且可作為評價(jià)SLE活動(dòng)性的指標(biāo)。

2.3IL-10對哮喘的作用 支氣管哮喘也稱哮喘，是嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與的一種慢性呼吸道疾病〔36〕，其主要免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制是輔助性T淋巴細(xì)胞亞Th1/Th2比例和功能失衡〔37〕。研究顯示，支氣管哮喘患者血清中的IL-10水平明顯升高〔38〕。梁曉燕〔39〕研究發(fā)現(xiàn)，哮喘緩解期患者血清中IL-10水平高于哮喘急性發(fā)作期患者及健康對照組。而陳天宇等〔40〕研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的IL-10水平低于健康組，且IL-10水平隨著病情的嚴(yán)重程度增加呈遞減趨勢。根據(jù)不同的研究結(jié)果可推測，IL-10水平變化與哮喘分期有關(guān)聯(lián)。另有研究結(jié)果顯示，哮喘急性發(fā)作患者血清中的免疫球蛋白(Ig)E水平升高〔41〕。吳紅梅等〔42〕發(fā)現(xiàn)血清IgE水平越高，哮喘急性發(fā)作次數(shù)越多。根據(jù)以上研究，可發(fā)現(xiàn)IL-10水平的降低和IgE水平的升高具有相關(guān)性。有研究顯示，哮喘的發(fā)生發(fā)展和體內(nèi)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的數(shù)量有關(guān)，后者數(shù)量不足會導(dǎo)致免疫抑制功能下降，從而對Th2的抑制效果減弱，使Th2分泌的細(xì)胞因子增多，使得IL-10的水平升高〔43～45〕。這些結(jié)果與哮喘免疫學(xué)主要發(fā)病機(jī)制相一致。

支氣管哮喘作為一種慢性呼吸道炎癥性疾病，機(jī)體中的IL-10可通過抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等產(chǎn)生促炎因子，加重其炎癥反應(yīng)〔46，47〕。在研究IL-10的抗炎作用過程中發(fā)現(xiàn)，IL-10的基因多態(tài)性與哮喘之間存在關(guān)聯(lián)，IL-10基因-627位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與特發(fā)性哮喘相關(guān)〔48〕，參與哮喘病的免疫調(diào)節(jié)；而IL-10基因rs1800871和輕度哮喘相關(guān)〔49，50〕；也有研究報(bào)道IL-10(-1082G/A，-819G/T和-592A/C)的多態(tài)性與IL-10的自身產(chǎn)生有關(guān)〔51〕。提示IL-10的基因多態(tài)性決定了其在哮喘發(fā)病過程中功能的復(fù)雜性。

2.4IL-10對心臟病的影響 心臟病包括風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、高血壓性心臟病、冠心病、心肌炎等多種心臟疾病。在風(fēng)濕性心臟病患者的外周血中發(fā)現(xiàn)CD25+、CD4+Treg細(xì)胞水平降低，同時(shí)伴有IL-10水平降低。IL-10水平的降低，體內(nèi)各種炎性因子的持續(xù)增加，機(jī)體長期處于損傷再修復(fù)的過程，使心臟瓣膜開始病變，最終導(dǎo)致心臟瓣膜病〔52〕。急性冠脈綜合征的IL-10水平明顯低于健康組〔53〕。研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)條件下IL-10缺陷的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化(AS)敏感性增高，是野生型的30倍〔54，55〕。IL-10缺乏時(shí)，Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答增加，AS斑塊的面積增加，AS斑塊處的蛋白水解酶及促凝血活性也明顯增加〔56〕。由此可見，IL-10的免疫抑制作用防止了AS的發(fā)生〔57〕。同時(shí)，研究表明，IL-10水平升高與胸部疼痛和輕度至中度冠狀動(dòng)脈病變相關(guān)，有利于提高患者的長期預(yù)后水平〔58〕。研究顯示，在利用手術(shù)方法治療心臟病后，患者血清中IL-10水平均比術(shù)前有所降低〔59，60〕。在心臟移植術(shù)后，IL-10基因轉(zhuǎn)染對心臟移植排斥反應(yīng)有較強(qiáng)的免疫抑制作用，可明顯延長移植心臟的存活時(shí)間〔61〕。

綜上所述，IL-10作為一種多效性生物因子，在許多人類疾病病程中發(fā)揮重要作用，其濃度水平的變化有助于預(yù)測患者病情發(fā)展?fàn)顩r，進(jìn)而制定科學(xué)的治療方法促進(jìn)患者康復(fù)。IL-10基因位點(diǎn)的多態(tài)性決定了其功能的多效性，但目前缺少對疾病與IL-10基因位點(diǎn)相關(guān)性的明確研究，而對其參與調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展的深入研究，將為許多疾病的治療提供新思路及新方向。