睡眠剝奪在干眼病形成中的作用

劉佳祥 朱佩文 邵 毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

干眼病(DED)是一種伴隨眼表癥狀的以淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失為特征的多因子疾病，常見(jiàn)病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺(jué)異常，臨床表現(xiàn)多為視力下降、眼部干澀、眼部異物感、燒灼感或畏光等〔1〕。流行病學(xué)研究顯示歐洲人群DED發(fā)病率為7%～14.6%，而亞洲人群發(fā)病率則為17%～33%〔2〕。我國(guó)不同地區(qū)患病率為21.0%～33.7%，但在西藏、內(nèi)蒙古等高海拔地區(qū)患病率明顯升高，約為50%〔3〕。女性較男性DED患病率更高，且患病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高〔4〕。在相關(guān)研究中〔5〕，科研人員通過(guò)DED對(duì)日常生活影響(IDEEL)調(diào)查問(wèn)卷發(fā)現(xiàn)DED會(huì)降低人們的社會(huì)、身體和精神方面的功能，因此DED的危害不容忽視。

《國(guó)際干眼新共識(shí)(TFOS DEWS Ⅱ)解讀》〔1〕中將我國(guó)DED危險(xiǎn)因素分為3類(lèi)，包括一致認(rèn)同的危險(xiǎn)因素、可能的危險(xiǎn)因素和不明確的危險(xiǎn)因素。其中一致認(rèn)同的危險(xiǎn)因素包括性別(包括生物性別和社會(huì)性別)、年齡、人種等，可能的危險(xiǎn)因素包括瞼板腺功能障礙(MGD)、干燥綜合征、佩戴隱形眼鏡、計(jì)算機(jī)等電子設(shè)備的使用、雄激素缺乏癥、雌激素替代療法、造血干細(xì)胞移植、某些環(huán)境條件(如污染、低溫、病態(tài)建筑綜合征)、結(jié)締組織病等全身性疾病和藥物使用(如抗組胺藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥和異維甲酸等)。

隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，人們的生活壓力也逐漸增大，失眠、抑郁、焦慮的人數(shù)不斷升高，睡眠質(zhì)量下降及與其相關(guān)的一系列精神因素在DED發(fā)生中起到了越來(lái)越重要的因素，需要引起足夠的重視。睡眠剝奪(SD)是指由于環(huán)境或自身原因無(wú)法滿(mǎn)足正常睡眠需求的情況。睡眠在認(rèn)知老化中起至關(guān)重要的作用，睡眠習(xí)慣的改變會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知表現(xiàn)障礙，在年輕人中，已經(jīng)證明SD可以損害工作記憶〔6〕，同時(shí)睡眠時(shí)間的減少會(huì)減少瞬目的頻率、影響淚膜穩(wěn)定性并增強(qiáng)淚液蒸發(fā)，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致DED發(fā)生。

1 SD導(dǎo)致DED形成的可能機(jī)制

1.1淚膜穩(wěn)定性下降 DED癥狀與睡眠障礙密切相關(guān)，Ayaki等〔7〕進(jìn)行了DED患者睡眠質(zhì)量調(diào)查的橫斷面研究，對(duì)730例門(mén)診患者進(jìn)行匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)和醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評(píng)估，在全部患者中，37.3%的患者睡眠質(zhì)量欠佳(PSQI≥6分)，45.5%可能存在精神紊亂(HADS≥10分)。在各種眼部疾病診斷亞組中(包括DED、雙側(cè)白內(nèi)障、雙側(cè)人工晶狀體眼、青光眼等)，DED組PSQI和 HADS評(píng)分均為各組中最高，這些結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明睡眠質(zhì)量與患者DED之間存在密切聯(lián)系。魏茜敏〔4〕通過(guò)收集230例DED患者，進(jìn)行雙眼淚液分泌試驗(yàn)(SIT)并記錄淚膜破裂時(shí)間(BUT)，以分析平均每日睡眠時(shí)間對(duì)其淚液代謝的影響，調(diào)查結(jié)果顯示平均每日睡眠時(shí)間與BUT顯著相關(guān)，隨著平均每日睡眠時(shí)間的減少，BUT明顯下降，淚膜穩(wěn)定性也隨之下降。上述研究揭示了DED與睡眠障礙存在明顯的相關(guān)性，但沒(méi)有具體證明二者的因果關(guān)系。

Makateb等〔8〕選取了50名健康的需要夜間作業(yè)的成年人，對(duì)其值12 h夜班前后進(jìn)行眼部的臨床檢查。結(jié)果顯示，所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象DED癥狀明顯加重，且伴有結(jié)膜變紅加重、BUT明顯縮短。這說(shuō)明SD會(huì)降低淚膜穩(wěn)定性從而導(dǎo)致DED發(fā)生。Lee等〔9〕則直接進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)，他們將20名健康志愿者隨機(jī)分為兩組，第一組(SD組)進(jìn)行24 h SD，第二組為對(duì)照組。與對(duì)照組相比，SD組BUT縮短，淚液滲透壓升高，淚液分泌減少，疼痛視覺(jué)模擬量表評(píng)分更高。該實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明了SD會(huì)減低淚膜穩(wěn)定性從而導(dǎo)致DED形成。但是由于樣本數(shù)量較少，仍需要進(jìn)行更大樣本量的實(shí)驗(yàn)。

1.2激素分泌失調(diào) 眼表是一個(gè)復(fù)雜而脆弱的系統(tǒng)，其內(nèi)各種組織細(xì)胞及其產(chǎn)物共同構(gòu)成眼表微環(huán)境，維持眼表的整體性和正常生理功能。各種激素尤其是性激素對(duì)維持眼表平衡起到了關(guān)鍵作用。淚腺和瞼板腺擁有性激素受體，雄激素不僅在調(diào)節(jié)淚腺和瞼板腺的分泌功能中發(fā)揮重要作用，還影響結(jié)膜和角膜基因表達(dá)、蛋白質(zhì)合成和免疫應(yīng)答〔10〕。

SD會(huì)對(duì)人體內(nèi)分泌系統(tǒng)起較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。Jauchchara等〔11〕對(duì)10名健康的志愿者在兩種不同的測(cè)試條件下(完全SD和進(jìn)行7 h有規(guī)律的睡眠，兩次實(shí)驗(yàn)間隔一定洗脫時(shí)間)，分別測(cè)定男性垂體性腺和垂體甲狀腺軸相關(guān)激素的含量變化。結(jié)果表明SD后血清睪酮濃度、血清催乳素濃度顯著低于普通睡眠后，而血清促甲狀腺激素含量高于睡眠后。

朱寅秋等〔12〕采用“小平臺(tái)水環(huán)境”方法建立SD模型，觀(guān)察大鼠在整個(gè)青春發(fā)育期(4～8周齡)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組體質(zhì)量、體長(zhǎng)、行為習(xí)慣及大腦海馬發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量、體長(zhǎng)增長(zhǎng)減緩、行為躁狂易激惹、精神狀態(tài)差甚至出現(xiàn)死亡；性腺周?chē)久黠@減少，性激素分泌減少。這表明長(zhǎng)期不完全SD可能影響大鼠性激素分泌并造成青春期大鼠發(fā)育遲緩。Oh等〔13〕對(duì)不同年齡段的小鼠用多平臺(tái)SD法進(jìn)行3 d、5 d、7 d的SD后檢測(cè)其血清睪酮水平。隨著SD時(shí)間的延長(zhǎng)，小鼠血清睪酮水平進(jìn)行性下降，SD時(shí)間相同的組中，年齡大的小鼠血清睪酮水平更低。Choi等〔14〕也做了類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)，通過(guò)對(duì)雌性小鼠分別進(jìn)行4 d(SD4組)、7 d(SD7組)的SD，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，SD4、SD7組睪酮水平明顯下降。Reynolds等〔15〕對(duì)14名男性志愿者進(jìn)行SD實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)睡眠減少可以降低實(shí)驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平，且隨著睡眠限制的時(shí)間增長(zhǎng)，體內(nèi)睪酮水平呈下降趨勢(shì)但沒(méi)有明顯變化。綜上，睡眠障礙可以導(dǎo)致體內(nèi)性激素(尤其是雄激素)紊亂，從而可能引起DED發(fā)生，但是具體機(jī)制暫不明確。

1.3炎癥因子分泌 排除潛在的病因，DED已被證明與角膜前淚膜和整個(gè)眼表包括附件、結(jié)膜和角膜的炎癥變化異常有關(guān)〔16〕。眼表上皮細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-1α、 腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6的表達(dá)是DED炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵〔17〕。

一系列臨床研究已經(jīng)證實(shí)〔18〕，在干燥綜合征和非干燥綜合征DED患者中均可見(jiàn)到CD3和CD4陽(yáng)性T細(xì)胞、IL-7受體(R)α陽(yáng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞的增加，在結(jié)膜上可見(jiàn)到數(shù)量增多的人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原陽(yáng)性的抗原遞呈細(xì)胞(APC)。此外，細(xì)胞因子、趨化因子及其受體也在炎癥應(yīng)答中起到了重要作用，比如IL-2、 IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、干擾素-γ、TNF-α、干擾素-1β、炎癥趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-2、趨化因子受體(CCR)-5等。這些炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子共同作用引發(fā)眼表炎癥，易導(dǎo)致眼表鱗狀上皮化生、減少有效黏蛋白含量、損害淚膜脂質(zhì)層，從而導(dǎo)致DED發(fā)生。

然而，在SD對(duì)眼表炎癥因子影響的實(shí)驗(yàn)中〔19〕，研究人員將14名健康受試者分成兩組，一組行1 h的睡眠，另一組給予行7 h睡眠，然后用磷酸鹽緩沖液清洗眼表，并收集眼表和淚液中的白細(xì)胞。結(jié)果顯示，7 h組收集的白細(xì)胞數(shù)量明顯多于1 h睡眠組。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)隨著睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，中性粒細(xì)胞的表型發(fā)生了改變，同時(shí)膜受體CD16、CD11b、CD14、CD15數(shù)量下調(diào)，這反映了中性粒細(xì)胞的吞噬能力損失。這一實(shí)驗(yàn)表明SD不一定導(dǎo)致所有炎癥細(xì)胞的增多。Thakur等〔20〕通過(guò)將志愿者分成4組，分別進(jìn)行0 h、3 h、5 h、8 h睡眠后收集淚液并檢測(cè)炎癥因子含量，結(jié)果顯示，相對(duì)于未睡眠組，睡眠組(3～8 h睡眠)淚液中IL-8含量明顯升高，Thakur等〔20〕認(rèn)為這種趨化因子的一個(gè)關(guān)鍵作用是作為平衡載體，負(fù)責(zé)白細(xì)胞黏附和遷移到眼表黏膜表面，以保持眼睛健康，在閉眼時(shí)，其他有效的保護(hù)機(jī)制不起作用。上述不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一定程度的睡眠不僅不會(huì)降低某些炎癥因子的含量，反而會(huì)使其升高，在一定程度上濃度升高的炎癥因子(如IL-8)會(huì)對(duì)眼表起到保護(hù)作用。炎癥因子對(duì)DED形成的影響具體機(jī)制仍需要更進(jìn)一步探究。

1.4抗焦慮藥物的使用 SD易導(dǎo)致焦慮抑郁的產(chǎn)生〔21〕，從而增加抗抑郁藥的使用頻率。Zhang等〔22〕采用改良多平臺(tái)模型誘導(dǎo)大鼠進(jìn)行SD，并采用高架迷宮試驗(yàn)、曠場(chǎng)試驗(yàn)和淺暗探測(cè)來(lái)評(píng)價(jià)焦慮樣行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SD可以誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生焦慮樣行為。用于治療許多慢性疾病的藥物可導(dǎo)致DED綜合征，在老年患者還有可能使DED惡化。這些藥物包括抗抑郁藥、抗精神病藥、抗帕金森病藥和抗組胺藥等。其他藥物如抗痤瘡制劑、抗高血壓藥等也可以導(dǎo)致DED〔23〕。有研究表明，抗抑郁藥會(huì)對(duì)眼表濕潤(rùn)水平產(chǎn)生影響。Schaumberg等〔24〕通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥的使用會(huì)增加患DED的風(fēng)險(xiǎn)。研究人員〔25〕通過(guò)對(duì)54例抗抑郁藥使用者(其中27例使用艾斯西酞普蘭、13例使用度洛西汀、14例使用文拉法辛)及57例對(duì)照者進(jìn)行藥物使用時(shí)間調(diào)查、眼表測(cè)試、眼睛濕潤(rùn)情況調(diào)查，結(jié)果抗抑郁藥使用者淚液分泌實(shí)驗(yàn)得分明顯低于對(duì)照組。在某些情況下，藥物對(duì)DED的不良影響是劑量相關(guān)的，可以通過(guò)減少劑量來(lái)緩解。而且同一系列藥物中的某些藥物可以緩解DED癥狀。因此，醫(yī)生應(yīng)與患者經(jīng)常進(jìn)行溝通，以便根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量或者更換對(duì)眼表副作用小的同類(lèi)藥物，從而減輕患者眼部不適，提高其睡眠質(zhì)量。了解藥物對(duì)眼部的影響將可以讓醫(yī)生更好地管理那些睡眠有問(wèn)題的患者。

2 DED易引起睡眠障礙

睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致DED的形成，而反過(guò)來(lái)DED也會(huì)引起或加劇患者的焦慮甚至抑郁，形成不良循環(huán)。Na等〔26〕通過(guò)人群橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在年齡超過(guò)19歲的6 655名女性中，DED會(huì)增加患者出現(xiàn)精神壓力、焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。Wan等〔27〕進(jìn)行了DED患者與抑郁和焦慮相關(guān)性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，DED患者出現(xiàn)抑郁和焦慮的可能性分別是非DED患者的2.92倍和2.80倍。DED患者的抑郁和焦慮指數(shù)顯著高于非DED患者，其中亞組分析顯示在原發(fā)性干燥綜合征患者中抑郁情況最嚴(yán)重。DED患者淚膜穩(wěn)定性下降，眼部常有燒灼感、干澀或異物感，這些不適感會(huì)直接影響患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)。此外，DED患者易導(dǎo)致焦慮、抑郁、精神障礙，也會(huì)間接地導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降。因此在臨床治療中，對(duì)那些出現(xiàn)癥狀和體征及相關(guān)的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病常規(guī)治療及綜合治療反應(yīng)不佳的DED患者應(yīng)該給予足夠重視。

3 展 望

DED是一種多因素疾病，常與各種心理或神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的精神疾病如：抑郁，焦慮，壓力，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和睡眠障礙等有關(guān)。治療精神疾病的藥物的使用也可以影響DED。此外，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)性疼痛、慢性疼痛綜合征、周?chē)窠?jīng)病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也可以影響DED〔28〕。DED患者淚膜穩(wěn)定性下降，眼部不適感強(qiáng)烈，更易出現(xiàn)不良情緒，從而易導(dǎo)致體內(nèi)激素分泌失調(diào)而出現(xiàn)睡眠障礙，而抗抑郁藥的使用也會(huì)加重DED，從而減輕了藥物改善睡眠的療效。因此，在當(dāng)今生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的背景下，不僅僅應(yīng)該根據(jù)患者的癥狀合理制定治療方案，同時(shí)也應(yīng)該考慮到患者的情緒及心理活動(dòng)，通過(guò)加強(qiáng)溝通減輕患者的緊張焦慮情緒，增強(qiáng)其對(duì)醫(yī)生的信任感，這將有利于患者的康復(fù)。