帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛流行病學(xué)及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)研究進(jìn)展

徐文體，王奇凡

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的急性病毒感染性疾病，初次感染多見于兒童期，易引發(fā)水痘或隱性感染，康復(fù)后病毒潛伏在體內(nèi)，當(dāng)機體免疫功能低下或年老體弱時，再發(fā)引起帶狀皰疹［1］。有些患者可并發(fā)長時間的帶狀皰疹后神經(jīng)痛，部分患者還可出現(xiàn)視覺、聽覺或其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，導(dǎo)致失明、耳聾、面癱和臟器功能異常，甚至死亡［2］。帶狀皰疹后神經(jīng)痛是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥［3］。目前帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛給各個國家造成巨大的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本文對帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛的流行病學(xué)特征和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的研究進(jìn)行了闡述，為后續(xù)深入研究提供參考。

1 流行病學(xué)特征

1.1 帶狀皰疹發(fā)病率 帶狀皰疹在世界范圍內(nèi)流行，且其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)有逐年上升的趨勢。這可能與很多國家步入老齡化社會、大量使用免疫抑制藥物等原因有關(guān)。每年各個國家?guī)畎捳畹陌l(fā)病率基本相似，北美、歐洲和亞太地區(qū)帶狀皰疹發(fā)病率均在3～5/1 000人年［4］。Marra等［5］研究顯示，加拿大1997—2012年帶狀皰疹發(fā)病率由3.2/1 000人年上升至4.5/1 000人年。到2014年加拿大帶狀皰疹發(fā)病率為5.7/1 000人年［6］。2013—2015年意大利估算50歲以上人群發(fā)病率為6.42/1 000（95%CI：5.93/1 000～6.95/1 000）人年［7］。而澳大利亞2000—2006年≥50歲帶狀皰疹發(fā)病率為2.5～10.0/1 000人年［8］。日本60歲以上老年人帶狀皰疹的發(fā)病率為10.2/1 000人年［9］。

國內(nèi)關(guān)于帶狀皰疹的研究報道比較少。2016年在江蘇、黑龍江、江西、河北和上海開展的多中心研究表明，≥50歲人群帶狀皰疹累積發(fā)病率為22.6/1 000人年，上述地區(qū)2010—2012年≥50歲人群帶狀皰疹平均年發(fā)病率為3.43/1 000人年［10］。Zhu等［11］研究顯示，廣東省2011—2013年帶狀皰疹年發(fā)病率分別為4.1/1 000、3.4/1 000和5.8/1 000人年。

1.2 帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病率 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢。全球成人帶狀皰疹患者帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病率在5%左右，50歲及以上年齡組發(fā)病率在25%～50%［7］。但各國帶狀皰疹患者帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率也不盡相同。韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹發(fā)病后3個月和6個月，分別有27.0%和19.0%的病例罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛［12］。加拿大的研究顯示9.2%的帶狀皰疹病例會有帶狀皰疹后神經(jīng)痛［6］。國內(nèi)對帶狀皰疹病例罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的研究較少，Zhu等［11］調(diào)查發(fā)現(xiàn)廣東省40%的帶狀皰疹病例罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛。

1.3 帶狀皰疹發(fā)病危險因素

1.3.1 年齡 年齡是影響帶狀皰疹發(fā)病最主要的危險因素［4］。北美和歐洲研究表明，50歲以上為高發(fā)人群，年齡越大，帶狀皰疹和疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率越高，且?guī)畎捳钣嘘P(guān)疼痛的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間也隨著年齡的增加而增加［13］。

1.3.2 性別 性別與帶狀皰疹的關(guān)系在各個研究結(jié)論不一致。一些研究認(rèn)為女性發(fā)病風(fēng)險比男性高［14］，但是另外一些研究認(rèn)為男性的風(fēng)險要高于女性［15］。還有研究發(fā)現(xiàn)男女帶狀皰疹發(fā)病率沒有差異［16］。我國2016年女性帶狀皰疹累積發(fā)病率為26.5/1 000人年，男性累積發(fā)病率為18.7/1 000人年；女性每年發(fā)病率為3.95/1 000人年，男性每年發(fā)病率為2.89/1 000人年［10］。

1.3.3 免疫功能 免疫功能障礙也是發(fā)生帶狀皰疹的危險因素之一。器官、組織和細(xì)胞移植患者，經(jīng)常服用免疫抑制藥物預(yù)防免疫排斥者容易患帶狀皰疹。器官移植第1年，帶狀皰疹發(fā)病率高達(dá)80%。長期服用抗炎和細(xì)胞毒性藥物者罹患帶狀皰疹的比例高達(dá)30%以上；造血干細(xì)胞移植術(shù)后罹患帶狀皰疹的比例為25.6%［17］。清髓性異基因造血干細(xì)胞術(shù)后1年帶狀皰疹罹患率為27%，2年為36%，3年為44%［18］。另外，長期服用糖皮質(zhì)激素也是帶狀皰疹的危險因素，哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡都需要口服糖皮質(zhì)激素。Peng等［19］在校正了年齡、性別、吸入糖皮質(zhì)激素、每年就診等因素后發(fā)現(xiàn)，成人哮喘患者比非哮喘患者罹患帶狀皰疹的風(fēng)險增加了1.48倍。口服糖皮質(zhì)激素的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者罹患帶狀皰疹的風(fēng)險是不服用患者的2.30倍（95%CI：1.25～4.22）［20-21］。HIV陽性感染者與帶狀皰疹有關(guān)且易復(fù)發(fā)［22］，古吉拉特邦一項2008年7月—2014年5月的研究顯示，688例帶狀皰疹患者中，有5.1%為HIV陽性患者［23］。此外，帶狀皰疹同睡眠障礙（OR=2.52）、抑郁（OR=3.81）、近期體質(zhì)量下降（OR=1.95）和中風(fēng)（OR=2.80）等也有關(guān)聯(lián)［24］，但同創(chuàng)傷、吸煙、扁桃體切除術(shù)、飲食、接觸農(nóng)藥或除草劑等沒有關(guān)聯(lián)［24］。

1.4 帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)病危險因素 帶狀皰疹病例發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的危險因素是多方面的，主要為年齡、性別、免疫力和其他基礎(chǔ)病等因素。日本一項研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上老年人帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)病比例為9.2%；男性罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是女性的2.51倍（95%CI：1.17～5.38）、年齡70～74歲罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險為年齡60～64歲的3.51倍（95%CI：1.09～11.30），接受免疫抑制治療者罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是未接受治療者的6.44倍（95%CI：1.26～32.90），初診時患有嚴(yán)重疼痛的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是沒有或輕微疼痛帶狀皰疹患者的3.08倍（95%CI：1.10～8.62），上臂出疹的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是上臂無疹的帶狀皰疹患者的3.46倍（95%CI：1.10～10.90）［9］?；加袊?yán)重的免疫抑制疾病患者更容易罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛，如患有白血病的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是未患白血病帶狀皰疹患者的2.07倍（OR=2.07，95%CI：1.08～3.96），患有淋巴瘤的帶狀皰疹患者罹患帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險是未患淋巴瘤帶狀皰疹患者的2.45倍（OR=2.45，95%CI：1.53～3.92）［25］。此外生活緊張也是帶狀皰疹后神經(jīng)痛的危險因素［26］。

1.5 接種水痘疫苗對帶狀皰疹發(fā)病率的影響 接種水痘疫苗對帶狀皰疹流行病學(xué)的影響尚需進(jìn)一步研究。減毒水痘疫苗使水痘帶狀皰疹病毒潛伏下來，在機體免疫力下降時可以重新激活并引發(fā)帶狀皰疹。澳大利亞的一項研究表明，水痘疫苗接種率的增加在降低水痘發(fā)病率的同時增加了帶狀皰疹的發(fā)病率，≥50歲人群水痘發(fā)病率1998—1999年為0.16/1 000人年、2000—2005年為2.67/1 000人年、2006—2012年為1.39/1 000人年，而對應(yīng)50～59歲年齡組在上述時間段帶狀皰疹發(fā)病率分別為1.04/1 000人年、2.27/1 000人年和3.33/1 000人年［27］。目前國內(nèi)尚缺乏水痘疫苗接種對帶狀皰疹發(fā)病率影響的研究。

2 衛(wèi)生經(jīng)濟負(fù)擔(dān)

2.1 衛(wèi)生資源利用 帶狀皰疹及帶狀皰疹后神經(jīng)痛增加了患者就診次數(shù)和住院次數(shù)。日本一項研究表明，≥60歲的帶狀皰疹病例在首次就診后270 d內(nèi)每例平均就診5.7次，2%的病例需要住院，平均住院時間為9.4 d［28］。在拉丁美洲（阿根廷、巴西和墨西哥）對≥50歲的帶狀皰疹患者進(jìn)行的一項研究表明，有5.7%的帶狀皰疹病人住院［29］。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹住院病例為640人次，普通門診44 147人次，專家門診5 292人次。帶狀皰疹后神經(jīng)痛住院病例為217人次，普通門診829人次，專家門診570人次［30］。2011/2012財政年，加拿大帶狀皰疹病例住院率僅為1%，帶狀皰疹后神經(jīng)痛病例住院率為5%［31］。在澳大利亞新南威爾士開展的一項帶狀皰疹病例對照研究表明，帶狀皰疹病例急性期和亞急性期相比對照組，平均住院次數(shù)超額0.06（95%CI：0.04～0.08）次，全科醫(yī)生超額就診 1.61（95%CI：1.51～1.69）次，超額開藥1.96（95%CI：1.86～2.15）次和超額急診科就診0.11（95%CI：0.09～0.13）次；每年帶狀皰疹相關(guān)的超額住院負(fù)擔(dān)在≥80歲的成年人中是最高的，同45～59歲年齡組人群相比，超額住院次數(shù)是后者的10倍，超額門診就診是后者的3倍，超額開藥是后者的6倍，超額急診就診是后者的4倍［32］。

美國2005—2009年對免疫缺陷人群（人類免疫缺陷病毒感染，器官移植，骨髓或干細(xì)胞移植或癌癥以及≥65歲患有癌癥老年人）帶狀皰疹的醫(yī)療資源利用率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)免疫缺陷人群帶狀皰疹患者與對照組相比，急診和門診就診次數(shù)明顯增多，住院時間延長，疼痛藥物使用量增多［33］。

2.2 帶狀皰疹經(jīng)濟負(fù)擔(dān) 直接醫(yī)療費用是帶狀皰疹患者門診和住院產(chǎn)生的費用，包括掛號費、診療費、藥費、檢查費和護(hù)工費等。直接非醫(yī)療費用是指交通費、營養(yǎng)費和住宿費等。間接費用為降低的生產(chǎn)力，主要是指患者及其家屬因帶狀皰疹的誤工損失。帶狀皰疹帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)是巨大的。國內(nèi)對帶狀皰疹經(jīng)濟負(fù)擔(dān)研究較少。國外研究表明，意大利帶狀皰疹門診病例每例直接費用為166歐元，間接費用為556歐元；帶狀皰疹住院病例每例費用為2 592歐元［34］。英國2004—2013年間帶狀皰疹病例平均每年住院費用為0.130（0.128～0.134）億英鎊［35］。2013—2015年日本≥60歲帶狀皰疹患者每例平均直接醫(yī)療費用為43 925日元，平均直接非醫(yī)療費用為2 316日元，間接費用為10 872日元，估算每年因帶狀皰疹經(jīng)濟負(fù)擔(dān)為200億日元［28］。對拉丁美洲≥50歲的帶狀皰疹患者進(jìn)行的一項研究表明，帶狀皰疹患者人均直接費用為421.52美元，間接費用為446.20美元，總費用為 867.72美元［29］。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹患者住院總費用為2 178萬克朗，普通門診費用為7 152萬克朗，專家門診費用為1 270萬克朗［30］。2011/2012財政年，加拿大馬尼托巴市每例帶狀皰疹病例平均費用為266加元，其中帶狀皰疹藥物費用平均為71.12加元［31］。美國2005—2009年免疫低下人群（人類免疫缺陷病毒感染、器官移植、骨髓或干細(xì)胞移植或癌癥以及≥65歲患有癌癥老年人）帶狀皰疹費用分別為3 056萬美元、13 323美元、2 549美元和3 108美元［33］。2006—2011年美國自體造血干細(xì)胞移植病例術(shù)后罹患帶狀皰疹費用為74 875美元，比沒有罹患帶狀皰疹者多花費4 596美元［36］。

2.3 帶狀皰疹后神經(jīng)痛經(jīng)濟負(fù)擔(dān) 帶狀皰疹后神經(jīng)痛病例費用明顯高于沒有罹患神經(jīng)痛的帶狀皰疹病例。在拉丁美洲對≥50歲的帶狀皰疹患者進(jìn)行的一項研究表明，帶狀皰疹后神經(jīng)痛病例每例直接費用為1 227.67美元，間接費用為773.46美元，總費用為2 001.13美元［29］。意大利一項研究表明，帶狀皰疹后神經(jīng)痛病例每例費用為5 400歐元［34］。加拿大馬尼托巴市的研究表明，帶狀皰疹后神經(jīng)痛每例病例平均費用為1 614加元，其中每例病例藥物平均費用為635加元，住院費用平均為14 258加元。2011年瑞典≥50歲帶狀皰疹后神經(jīng)痛住院總費用為1 101萬克朗，普通門診費用為127萬克朗，專家門診費用為137萬克朗［30］。加拿大曼尼托巴省2010/2011財政年度帶狀皰疹后神經(jīng)痛的費用為63.3萬加元，2011/2012財政年度帶狀皰疹后神經(jīng)痛的費用為76萬加元［31］。國內(nèi)尚未對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)進(jìn)行研究。

2.4 老年帶狀皰疹疫苗 目前國外已有用于預(yù)防老年帶狀皰疹和疹后神經(jīng)痛的疫苗。2011年3月24日美國食品藥品管理局（FDA）最早批準(zhǔn)Zostavax?在50～59歲人群中接種帶狀皰疹疫苗［37］。2017年10月20日，美國FDA新批準(zhǔn)含有重組糖蛋白E和新型佐劑（AS01B）的雙劑量亞單位疫苗（Shingrix）在50歲以上的成年人中預(yù)防帶狀皰疹［38］。該疫苗由兩劑（每種0.5 mL）組成，肌內(nèi)注射，間隔2～6個月。帶狀皰疹疫苗不良反應(yīng)低，能降低帶狀皰疹和疹后神經(jīng)痛的發(fā)病率，降低疾病負(fù)擔(dān)。但是國內(nèi)目前尚未批準(zhǔn)帶狀皰疹疫苗上市。

3 小結(jié)

帶狀皰疹好發(fā)于中老年人，可使受累的神經(jīng)發(fā)生炎癥、壞死，產(chǎn)生神經(jīng)痛并可持續(xù)數(shù)月乃至數(shù)年，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟及社會負(fù)擔(dān)。我國人口老齡化嚴(yán)重，截至2015年底，全國≥60歲老年人口約2.21億，帶狀皰疹防控形勢同樣嚴(yán)峻，但由于缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，尚未制定有效的防控手段。目前國內(nèi)研究主要是關(guān)于帶狀皰疹病例治療的臨床報道，還沒有正規(guī)的帶狀皰疹監(jiān)測系統(tǒng)，尚缺乏帶狀皰疹的發(fā)病水平、經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和危險因素研究，國內(nèi)尚無用于預(yù)防老年人帶狀皰疹的疫苗。因此，應(yīng)將帶狀皰疹納入國家疾病監(jiān)測系統(tǒng)，評估我國帶狀皰疹的發(fā)病水平和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，同時積極引入帶狀皰疹疫苗，降低帶狀皰疹發(fā)病率。

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