Galectin-9/Tim-3信號(hào)通路在HBV感染中對(duì)機(jī)體固有免疫及適應(yīng)性免疫調(diào)控的研究進(jìn)展①

劉亞男 余 追 姚 蘭 柳 舟 侯 果

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,武漢430060)

近年來，乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染后機(jī)體免疫調(diào)控機(jī)制的研究越來越受到重視。在HBV感染過程中，特異性T細(xì)胞功能的耗竭，與HBV感染的慢性化密切相關(guān)。耗竭的T細(xì)胞增殖能力、分泌效應(yīng)細(xì)胞因子的能力以及毒性殺傷能力降低，不能夠起到有效清除病毒的效應(yīng)，從而導(dǎo)致HBV不能有效清除。因此，對(duì)誘導(dǎo)HBV病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能耗竭因素的研究十分重要。耗竭的T細(xì)胞一個(gè)重要的特點(diǎn)就是過表達(dá)一些抑制性表面分子，包括程序性死亡受體-1(Programmed death 1 receptor,PD-1)、淋巴細(xì)胞激活基因-3 (Lymphocyte-activation gene 3,LAG3)以及T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing molecule 3,Tim-3)等[1,2]。這些受體分子能夠與其相應(yīng)的配體結(jié)合，例如Tim-3與其配體半乳糖苷結(jié)合蛋白9(β-galactoside-binding protein,Galectin-9,Gal-9)結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞功能耗竭。

Tim-3及其配體Gal-9在包括HBV在內(nèi)的多種病毒感染所致的T細(xì)胞功能紊亂過程中發(fā)揮著重要作用，是參與誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭的重要負(fù)調(diào)控分子之一。有研究發(fā)現(xiàn)，在HBV感染所致肝臟炎癥的過程中，主要由庫否細(xì)胞(Kuffer cell,KC)表達(dá)的循環(huán)中的Gal-9蛋白增多[3]，這與丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)研究中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致[4]。同時(shí)此研究還發(fā)現(xiàn)，HBV感染者與健康對(duì)照相比，HBV特異性CD8+T細(xì)胞表達(dá)的Tim-3分子明顯上調(diào)。而體外阻斷Gal-9/Tim-3這一通路，能夠有效恢復(fù)HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能，使其分泌效應(yīng)細(xì)胞因子和增殖能力增強(qiáng)[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)HBV感染相關(guān)的肝癌患者中，Gal-9和Tim-3分別在癌組織的KC和T細(xì)胞上高表達(dá)，參與介導(dǎo)T細(xì)胞功能的耗竭[5]。

在病毒感染過程中，大量IFN-β和IFN-γ的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Gal-9在肝臟中大量表達(dá)。大量表達(dá)的Gal-9與病毒特異性CD8+T細(xì)胞表面的Tim-3分子結(jié)合相互作用，誘導(dǎo)T細(xì)胞功能耗竭，細(xì)胞凋亡[4,6]。另外，大量的Gal-9表達(dá)，促進(jìn)肝內(nèi)Tregs細(xì)胞增殖，進(jìn)一步抑制抗原特異性T細(xì)胞的功能[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在急性感染期和慢性的乙肝患者的外周血中，CD4+和CD8+T細(xì)胞表達(dá)Tim-3上調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)抗病毒治療后的慢乙肝患者以及急性患者的恢復(fù)期，Tim-3表達(dá)減少[7]。

1 Gal-9與Tim-3分子特點(diǎn)

1.1Gal-9分子特點(diǎn) 凝集素家族是一群糖結(jié)合蛋白，這一家族的分子都有1～2個(gè)保守的具有較高的半乳糖親和性的識(shí)別碳水化合物的結(jié)構(gòu)域[8]。它們?cè)诓溉閯?dòng)物的組織中分布廣泛，到目前為止，已經(jīng)鑒定出15種屬于這個(gè)家族的蛋白。在固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞中，Galectins的表達(dá)也非常豐富，它們?cè)跈C(jī)體免疫耐受和炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用[9]。Gal-9作為凝集素家族的重要成員之一，在病毒感染的過程中，發(fā)揮著重要作用。一系列的研究表明，它是一個(gè)起著關(guān)鍵作用的免疫調(diào)控分子，不僅參與調(diào)控細(xì)胞黏附、遷移、增殖和凋亡，還能夠直接與病原微生物相互作用，還可以影響Treg細(xì)胞的分化和功能以及樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)的成熟和抗病原微生物效應(yīng)[10,11]。

Gal-9最早是從霍奇金病患者的腫瘤組織中克隆出來的，最初被認(rèn)為是嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子[12]。其分子結(jié)構(gòu)具有Galectins家族的串聯(lián)-重復(fù)的特點(diǎn)，分子兩端分布兩個(gè)相似的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域(Carbohydrate reconciliation domain,CRD)，兩端的CRD被一個(gè)較短的連接肽結(jié)合在一起[13]。人的galectin-9分子N和C末端的兩個(gè)CRD，分別含有148和149個(gè)氨基酸，CRD功能結(jié)構(gòu)域是其能夠與Tim-3結(jié)合的重要結(jié)構(gòu)特征。同時(shí)，根據(jù)其連接肽的長(zhǎng)度不同，共分為3個(gè)轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體。較長(zhǎng)的連接肽包含58個(gè)氨基酸，中等長(zhǎng)度的飽含26個(gè)氨基酸，最短的只包含14個(gè)氨基酸[14,15]。3個(gè)異構(gòu)體不同的生物學(xué)功能之間的區(qū)別未見報(bào)道。

與Galectins家族的其他蛋白相似，Gal-9在組織和細(xì)胞中表達(dá)很普遍，在嗜酸性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞、KC、淋巴結(jié)、小腸上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)[4,11,16,17]。Gal-9能夠與多種配體如Tim-3、細(xì)胞蛋白二硫鍵異構(gòu)酶、IgE等結(jié)合[15,18,19]。因此Gal-9在調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫的過程中，能夠通過與不同的配體結(jié)合在不同的系統(tǒng)中發(fā)揮多向調(diào)節(jié)的作用。研究表明，Gal-9與T細(xì)胞表面的Tim-3分子結(jié)合，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，并通過caspase-1信號(hào)通路誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[20-22]。

1.2Tim-3分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) Tim-3是T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白(Tim)家族中的一員。Tim家族蛋白通常表達(dá)在細(xì)胞膜表面，可作為可溶性分子或者細(xì)胞表達(dá)的配體分子的受體；Tim家族的一個(gè)共同特點(diǎn)就是其蛋白的胞外段均包含一個(gè)位于N末端的免疫球蛋白多變區(qū)(IgV)，此區(qū)約由100個(gè)氨基酸組成且包含一個(gè)富有絲氨酸/蘇氨酸的黏蛋白區(qū)。另外，Tim家族分子胞質(zhì)內(nèi)的C末端富含酪氨酸，這個(gè)特點(diǎn)與Tim家族分子激活胞內(nèi)信號(hào)通路的功能密切相關(guān)[23-26]。

Tim-3是由甲型肝炎病毒細(xì)胞受體2(Hepatitis A virus cellular receptor 2,HAVCR2)基因編碼的I型跨膜蛋白[27]。HAVCR2基因飽含7個(gè)外顯子，其中外顯子1編碼信號(hào)肽序列，2編碼蛋白的IgV區(qū)，3～5主要負(fù)責(zé)編碼黏蛋白結(jié)構(gòu)域，而6和7則編碼胞內(nèi)段。HAVCR2基因的1、2、6和7外顯子還能表達(dá)能夠抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)的可溶性Tim-3蛋白，但是對(duì)于Tim-3的研究主要集中于其膜表達(dá)形式的蛋白在免疫調(diào)節(jié)中的重要作用[28-30]。

Tim-3作為膜受體蛋白，主要通過與相應(yīng)的配體結(jié)合發(fā)揮作用。Tim-3有多個(gè)配體，包括磷脂酰絲氨酸、高遷移率族蛋白B1(High-mobility group box 1,HMGB1)以及Gal-9等[31-33]。Tim-3的IgV區(qū)含有糖基化位點(diǎn)的黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域，使其能夠被Gal-9所識(shí)別。Zhu等[15]第一次發(fā)現(xiàn)了Gal-9是Tim-3的配體之一，并發(fā)現(xiàn)Gal-9/Tim-3參與調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)。人和小鼠的Tim-3胞內(nèi)段分別為77和66個(gè)氨基酸序列，均含有被高度保守的氨基酸序列所包繞的6個(gè)酪氨酸序列，在對(duì)野生型小鼠和基因突變小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，這幾個(gè)酪氨酸序列是胞內(nèi)酪氨酸激酶的潛在識(shí)別位點(diǎn)，是Tim-3參與調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵位點(diǎn)，但具體的調(diào)控過程和對(duì)細(xì)胞的影響目前并不清楚[23,24,34]。

Tim-3在Th1、Th2、B細(xì)胞、T細(xì)胞、DC、巨噬細(xì)胞(Macrophage,Mφ)等多種免疫細(xì)胞上均有表達(dá)[30]。近年來，作為抑制性受體之一，關(guān)于Tim-3的研究更多地集中在病原體感染后其對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的作用和機(jī)制。已有研究表明，阻斷Tim-3蛋白的功能，可上調(diào)機(jī)體CD4+T和CD8+T細(xì)胞功能，提示Tim-3在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)中起著負(fù)調(diào)控的作用[7]。Gal-9是Tim-3這一膜受體的重要配體之一，大量的研究數(shù)據(jù)顯示，Gal-9/Tim-3通路在HIV、HCV和HBV感染過程中，均參與機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，特別是病毒特異性T細(xì)胞功能的紊亂，導(dǎo)致病毒清除延遲，誘導(dǎo)感染慢性化[35-37]。

2 HBV感染過程中Gal-9/Tim-3對(duì)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)

2.1Gal-9/Tim-3通路與效應(yīng)T細(xì)胞 在慢性病毒感染(如HBV、HCV及HIV等)中，均觀察到效應(yīng)T細(xì)胞的功能耗竭。如前所述，耗竭的T細(xì)胞過表達(dá)負(fù)性調(diào)控分子，Tim-3是負(fù)性調(diào)控分子中的一員。在對(duì)HIV感染的研究中發(fā)現(xiàn)，HIV患者外周血中Tim-3+CD8+T細(xì)胞比例升高，且與Tim-3-T細(xì)胞相比，其功能也有損傷[38,39]。

在對(duì)慢性乙肝患者(Chronic hepatitis B,CHB)研究中發(fā)現(xiàn)，CHB患者外周血中T細(xì)胞表面Tim-3分子的表達(dá)量與疾病進(jìn)展及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Tim-3的表達(dá)隨著肝臟炎癥損傷加重而升高，病情好轉(zhuǎn)而降低[40]。通過對(duì)高壓尾靜脈注射HBV質(zhì)粒建造的小鼠HBV復(fù)制模型的研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)過表達(dá)Tim-3的CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ的能力顯著降低，而沉默Tim-3，則能夠增強(qiáng)IFN-γ分泌并能夠間接促進(jìn)HBV中和抗體的產(chǎn)生[41]。與CHB不同，在急性乙肝患者(Acute hepatitis B，AHB)中，感染的早期能夠觀察到效應(yīng)T細(xì)胞Tim-3表達(dá)增多，但肝臟的炎癥程度和血清中IFN-γ水平?jīng)]有關(guān)系，并且在疾病的恢復(fù)期Tim-3的表達(dá)迅速降低[7]。上述發(fā)現(xiàn)表明，在HBV感染過程中，Tim-3通路在誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞耗竭的過程中，發(fā)揮著重要作用。

如前文所述，病毒感染后肝內(nèi)分泌的IFN-γ及IFN-β誘導(dǎo)Gal-9大量表達(dá)，表達(dá)的Gal-9與T細(xì)胞表面受體Tim-3結(jié)合削減CD8+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和增殖能力。而在對(duì)慢性HBV感染中發(fā)現(xiàn)，Gal-9/Tim-3通路上調(diào)與誘導(dǎo)T細(xì)胞功能耗竭相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，體外阻斷Gal-9/Tim-3通路能夠重建HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能，有效恢復(fù)其毒性殺傷功能、分泌IFN-γ的能力及增殖功能[3,4,6]。近期有研究者對(duì)HBV感染所致的肝細(xì)胞性肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織與癌旁組織中Gal-9、Tim-3表達(dá)上調(diào)，并有T細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)[5]。

2.2Gal-9/Tim-3通路與Treg/Th17 細(xì)胞 Treg細(xì)胞是一類CD25+Foxp3+CD4+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，這類細(xì)胞能夠分泌抑制性的細(xì)胞因子如IL-10、TGF-β等，從而抑制T細(xì)胞功能[42]；而Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，以能夠分泌細(xì)胞因子IL-17為主要特點(diǎn)[43]。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，Treg與Th17兩種細(xì)胞類型在包括HBV在內(nèi)的慢性病毒感染過程中起到負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞功能的作用。在對(duì)CHB患者的外周血及肝組織檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，患者單核細(xì)胞中這兩類細(xì)胞的比例明顯增高；增高的Th17的比例，與肝臟損傷的炎癥程度密切相關(guān)[44-46]。

Gal-9/Tim-3通路參與調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能，包括Treg。研究表明，體外阻斷Gal-9/Tim-3通路，能夠有效降低Treg的抑制功能[47,48]。在小鼠體內(nèi)，Treg細(xì)胞自然表達(dá)Tim-3;而人類Treg細(xì)胞靜息狀態(tài)下并不表達(dá)Tim-3，但激活后則上調(diào)Tim-3表達(dá)。同時(shí)，Tim-3陽性的Treg細(xì)胞，還表達(dá)LAG3、T淋巴細(xì)胞抗原4(T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、TNF受體及PD-1等負(fù)性調(diào)控分子[47]。另外，在對(duì)腫瘤的研究中，Tim-3已經(jīng)被認(rèn)定為是Treg細(xì)胞的一個(gè)分子標(biāo)志[49]。

Tim-3被報(bào)道參與調(diào)控Th17細(xì)胞的功能，在這個(gè)過程中，Tim-3能夠抑制Th17細(xì)胞激活及分泌IL-17的能力[50]。然而，針對(duì)慢性病毒感染如HCV、HBV等，Tim-3在Th17細(xì)胞上的表達(dá)特點(diǎn)的研究并不多?？傊诼訦BV感染過程中，Gal-9/Tim-3通路在調(diào)控機(jī)體適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著十分重要的作用，其表達(dá)上調(diào)，抑制機(jī)體抗病毒反應(yīng)，參與誘導(dǎo)病毒感染持續(xù)。而阻斷這一信號(hào)通路，能夠有效恢復(fù)機(jī)體效應(yīng)T細(xì)胞功能，對(duì)CHB患者的病毒控制有著非常重要的意義。因此，Gal-9/Tim-3這一信號(hào)通路可能在未來會(huì)成為CHB治療的一個(gè)新的作用靶點(diǎn)。

3 HBV感染過程中Gal-9/Tim-3對(duì)固有免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)

適應(yīng)性免疫在HBV感染中的作用非常重要，而固有免疫對(duì)HBV相關(guān)的疾病進(jìn)展也至關(guān)重要。在HBV感染過程中，固有免疫系統(tǒng)的病原相關(guān)分子模式及其信號(hào)通路激活的相關(guān)固有免疫反應(yīng)，發(fā)揮著非常重要的作用。與T細(xì)胞不同，許多重要的固有免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及單核細(xì)胞等，通常均表達(dá)Tim-3分子，而在病理狀態(tài)下，這些固有免疫相關(guān)的細(xì)胞類型Tim-3表達(dá)上調(diào)，干擾Gal-9/Tim-3通路則改變這些固有免疫細(xì)胞的功能[51,52]。

3.1Gla-9/Tim-3通路與單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中兩個(gè)非常重要的細(xì)胞類型。機(jī)體遭遇病毒入侵后分泌大量的炎癥因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞迅速聚集于感染病灶并大量增殖分化為巨噬細(xì)胞，殺傷病原體。在CHB患者疾病后期發(fā)展為慢加急性肝衰竭的患者中，單核細(xì)胞表達(dá)Tim-3明顯上調(diào)，并且與患者的ALT水平呈正相關(guān)，提示單核細(xì)胞Tim-3表達(dá)水平與疾病進(jìn)展密切相關(guān)[53]。

在HBV感染過程中，巨噬細(xì)胞在病毒的清除和肝臟炎癥損傷過程中都發(fā)揮著重要的作用。巨噬細(xì)胞包括兩個(gè)亞型M1和M2，在HBV感染中，M1亞型主要參與病毒的清除，而M2亞型則減緩宿主的固有免疫反應(yīng)，致使HBV感染慢性化，促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展[54,55]。有研究報(bào)道，病原感染誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)Tim-3上調(diào)，可能參與調(diào)控這類細(xì)胞的激活以及細(xì)胞因子分泌[56]；Toll受體的配體之一脂多糖能夠抑制巨噬細(xì)胞Tim-3的表達(dá)，并有效恢復(fù)巨噬細(xì)胞部分殺傷功能，提示TLRs及其下游信號(hào)通路參與調(diào)控Tim-3的表達(dá)[57]。值得注意的是，Gal-9/Tim-3通路對(duì)固有免疫的調(diào)控作用較適應(yīng)性免疫復(fù)雜，在有關(guān)HCC的一篇報(bào)道中指出，Tim-3能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)化為M2型，從而抑制HCC患者的肝臟炎癥反應(yīng)[52]。

3.2Gla-9/Tim-3通路與DC 在CHB疾病進(jìn)展過程中，DC作為重要的抗原提呈細(xì)胞之一，發(fā)揮著重要的免疫作用。在體內(nèi)，DC細(xì)胞調(diào)控著HBV病毒的識(shí)別。研究報(bào)道，與健康對(duì)照者相比，HBV感染者DC細(xì)胞的功能受到損傷，但是損傷的機(jī)制尚并不明確[58,59]。DC細(xì)胞表面也表達(dá)Tim-3，并且與DC的激活相關(guān)。激活Gal-9/Tim-3通路能夠使DC合成和分泌細(xì)胞因子TNF-α。另外，在荷瘤裸鼠腫瘤動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，激活Gal-9/Tim-3信號(hào)通路，能夠使成熟的DC數(shù)量增多，并使其抗腫瘤能力增強(qiáng)[60]。然而，另有研究認(rèn)為Gal-9/Tim-3通路上調(diào)可能負(fù)調(diào)控DC的功能。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Tim-3陰性的髓系來源的DC細(xì)胞(Bone marrow-derived DCs,BMDCs)與Tim-3陽性的BMDCs細(xì)胞相比，后者的功能顯示受到損傷，分泌細(xì)胞因子IFN-β1、IFN-α和 IL-6的能力明顯下降。

目前關(guān)于Tim-3調(diào)控DC細(xì)胞功能在HBV感染中的研究尚未見報(bào)道，但是在一項(xiàng)HCV的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，HCV感染患者DC的功能受到損傷，而持續(xù)阻斷Tim-3則能夠在一定程度上恢復(fù)受損的DC的功能，這間接提示Tim-3可能起到抑制DC功能的作用[61]。

總之，Gal-9/Tim-3通路對(duì)DC起到的調(diào)控作用目前并不明確，而在HBV感染中這一通路對(duì)DC的調(diào)節(jié)，尚未見相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步探索。

3.3Gla-9/Tim-3通路與NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞 在肝臟中，NK細(xì)胞的數(shù)量幾乎是脾臟或者血液中的5倍，它是肝臟中比例最大的固有免疫細(xì)胞，在肝內(nèi)的固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著極其重要的作用。NK細(xì)胞在HBV感染中也發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)CHB患者外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量顯著低于健康人群[62，63]。

關(guān)于Gal-9/Tim-3通路在調(diào)控NK細(xì)胞的功能的研究，目前有兩種觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為Tim-3是NK細(xì)胞成熟的一個(gè)標(biāo)志，相關(guān)支持性的研究發(fā)現(xiàn)，Gal/Tim-3通路激活能夠增強(qiáng)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IFN-γ的能力[64,65]；另外一種觀點(diǎn)則認(rèn)為Tim-3抑制NK細(xì)胞的功能，支持性研究發(fā)現(xiàn)，在HIV感染的過程中，Tim-3通路抑制NK細(xì)胞的功能，使其抗病毒能力減弱[66,67]。

HBV的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Tim-3通路參與調(diào)控NK細(xì)胞的功能。在CHB患者和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，NK細(xì)胞表達(dá)Tim-3上調(diào)，而且，NK細(xì)胞上Tim-3的表達(dá)水平與患者的ALT水平呈現(xiàn)正相關(guān)。阻斷Gal/Tim-3通路能夠恢復(fù)CHB患者NK細(xì)胞以及NK92細(xì)胞系分泌細(xì)胞因子IFN-γ的能力[51]。這些證據(jù)表明，在HBV感染過程中，Gal-9/Tim-3通路負(fù)調(diào)控NK細(xì)胞的功能。

綜上所述，在固有免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中，Gal-9/Tim-3通路發(fā)揮著重要的調(diào)控功能，在HBV感染過程中，Tim-3在相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，并起到抑制這些細(xì)胞功能的效應(yīng)。但是，Gal-9/Tim-3通路在調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞功能中的作用比較復(fù)雜，有待進(jìn)一步的研究探索。

4 結(jié)語

在HBV感染及相關(guān)疾病中，Gal-9及Tim-3分子表達(dá)上調(diào)，參與調(diào)控機(jī)體的適應(yīng)性免疫和固有免疫反應(yīng)，提示Gal-9/Tim-3未來可能成為控制HBV感染的一個(gè)作用靶點(diǎn)，為HBV的治療提供新的探索方向。然而，目前關(guān)于Gal-9/Tim-3通路在HBV中的作用機(jī)制并不明確，例如，HBV如何誘導(dǎo)Tim-3和Gal-9分子在多種免疫細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)？Gal-9/Tim-3通路激活后調(diào)控適應(yīng)性免疫和固有免疫細(xì)胞功能的下游信號(hào)通路及具體機(jī)制是什么？而此通路在固有免疫中的調(diào)控作用，相關(guān)報(bào)道持相反觀點(diǎn)，提示Tim-3通路在固有免疫的調(diào)節(jié)作用是多重而復(fù)雜的，需要進(jìn)一步的研究探索。此外，Gal-9/Tim-3通路在對(duì)HBV感染中固有免疫調(diào)節(jié)中的研究并不充分，未來仍需進(jìn)一步深入探究。