帕金森病患者視幻覺(jué)癥狀的研究進(jìn)展

汪亞男 徐娟蘭 宋紅玲

(南通大學(xué)護(hù)理學(xué)院,江蘇 南通 226001)

帕金森病(PD)是一種常見(jiàn)的慢性、神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，還可伴有認(rèn)知功能下降、心理困擾、神經(jīng)精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀〔1〕。最新研究報(bào)道，PD患者在疾病的進(jìn)展中，精神障礙(PDP)的發(fā)生率達(dá)50%～70%，視幻覺(jué)是PDP中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，患病率在30%～60%〔2，3〕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加患者住院率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔4〕。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)帕金森視幻覺(jué)癥狀進(jìn)行研究報(bào)道，本文將從PD患者視幻覺(jué)的概念和臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、影響因素、評(píng)估工具等方面進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步了解國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，為今后的研究提供依據(jù)。

1 PD患者視幻覺(jué)的概念和臨床表現(xiàn)

1.1概念 根據(jù)美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的DSM Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，將幻覺(jué)定義為缺乏外界相應(yīng)的客觀刺激作用于感覺(jué)器官的感知體驗(yàn)，是一種虛幻的知覺(jué)。視幻覺(jué)，即缺乏相應(yīng)的外部刺激作用于感覺(jué)器官而感知到的眼前虛構(gòu)形象〔6〕。

1.2臨床表現(xiàn) 視幻覺(jué)的臨床表現(xiàn)不一，內(nèi)容豐富多樣，形象清晰、鮮明和具體，但有時(shí)也比較模糊，可單一或多個(gè)同時(shí)出現(xiàn)，最常見(jiàn)的是人物，有時(shí)也可表現(xiàn)為單調(diào)的光色、動(dòng)物、景色等；常發(fā)生在光線(xiàn)昏暗的環(huán)境或夜晚。整個(gè)過(guò)程中患者可伴有聽(tīng)幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)、焦慮等癥狀，部分患者能夠感知幻覺(jué)的存在〔7〕。

按內(nèi)容的不同，可分為兩種類(lèi)型〔8〕：①單純型視幻覺(jué)，即內(nèi)容缺乏固定的形狀，如閃電般在眼前經(jīng)過(guò)，偶爾表現(xiàn)為會(huì)移動(dòng)的幾何圖形；②復(fù)雜型視幻覺(jué)，即內(nèi)容能夠清楚地判斷，具有特定的形態(tài)，如動(dòng)物、物體或人，是最常見(jiàn)的一種視幻覺(jué)類(lèi)型；按內(nèi)容是否改變，可分為“穩(wěn)定性幻覺(jué)”和“舞臺(tái)樣幻覺(jué)”兩類(lèi)，前者指幻象不活動(dòng)，后者則像舞臺(tái)和電影形象那樣活動(dòng)而多變〔2〕。

2 PD患者視幻覺(jué)的發(fā)病機(jī)制

視幻覺(jué)的發(fā)生是由多種神經(jīng)結(jié)構(gòu)和遞質(zhì)異常作用的結(jié)果。關(guān)于PD視幻覺(jué)的發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)可能與Lewy小體，視網(wǎng)膜功能障礙，前額葉、顳葉功能障礙有關(guān)。

2.1Lewy小體 Lewy小體是PD重要的病理標(biāo)志，不僅存在于殘存的黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中，還見(jiàn)于黑質(zhì)外區(qū)如藍(lán)斑、丘腦、杏仁核等。臨床病理檢驗(yàn)顯示PD伴有視幻覺(jué)的患者黑質(zhì)外區(qū)的杏仁核、顳葉、額葉、頂葉皮層的Lewy小體比例明顯高于無(wú)視幻覺(jué)的患者〔9〕。研究〔10〕提示杏仁核對(duì)視覺(jué)系統(tǒng)具有重要的整合功能，Lewy小體在杏仁核的大量沉積可能干擾了其正常的視覺(jué)整合功能。

2.2視網(wǎng)膜功能障礙 影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD病理變化導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)異常參與了視幻覺(jué)的病理過(guò)程〔11〕。視網(wǎng)膜的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的丟失，嚴(yán)重影響視網(wǎng)膜的視覺(jué)合成〔12，13〕。另有研究〔14〕發(fā)現(xiàn)視幻覺(jué)的發(fā)生與視網(wǎng)膜生化和電生理異常有關(guān)，正常情況下，管理視幻覺(jué)記憶的視幻覺(jué)聯(lián)合皮層的活動(dòng)受到初級(jí)視覺(jué)皮層的抑制，初級(jí)視覺(jué)皮層的信號(hào)傳遞減少，激發(fā)了視覺(jué)聯(lián)合皮層“釋放幻覺(jué)”。這一發(fā)現(xiàn)在Ibarretxe-Bilbao等〔15〕研究中得到證實(shí)。

2.3前額葉、顳葉功能障礙 前額葉具有從各種輸入信號(hào)中選擇信息，然后保留和執(zhí)行所選擇的信息，再將控制信號(hào)傳入其他腦區(qū)的功能。因此，有研究者〔16〕提出前額葉的功能異?？赡芘c視幻覺(jué)的發(fā)生有關(guān)。Wakamori等〔17〕運(yùn)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)視幻覺(jué)組在雙側(cè)前額葉及右側(cè)顳上回腦區(qū)存在明顯的局部血流灌注不足的現(xiàn)象，提示視幻覺(jué)可能與局部腦血流灌注有關(guān)。有研究〔18〕發(fā)現(xiàn)伴有視幻覺(jué)的患者枕葉、枕顳區(qū)及頂部區(qū)等相關(guān)區(qū)域內(nèi)腦葡萄糖代謝率較低，干擾了正常的視覺(jué)通路。

3 PD患者視幻覺(jué)的影響因素

3.1治療因素 抗PD藥物治療的副作用是最早被提出的危險(xiǎn)因素。研究〔19〕發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用多巴胺類(lèi)、金剛烷胺、單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿類(lèi)藥物治療的患者視幻覺(jué)的發(fā)生率達(dá)16%～37%。Zhu等〔20〕對(duì)386例PD患者進(jìn)行5年的隨訪(fǎng)研究，發(fā)現(xiàn)每天服用左旋多巴胺劑量越大，視幻覺(jué)發(fā)生的危險(xiǎn)性越高。有研究〔21〕提示金剛烷胺類(lèi)在使用期間會(huì)降低患者的認(rèn)知功能，間斷地出現(xiàn)視幻覺(jué)，停藥后視幻覺(jué)癥狀加重。高劑量地單胺氧化酶抑制劑、抗膽堿類(lèi)藥物也易導(dǎo)致視幻覺(jué)的發(fā)生〔22〕。但Bugalho等〔23〕認(rèn)為抗PD藥物治療與視幻覺(jué)之間無(wú)相關(guān)性?？赡苡捎谘芯糠椒ā颖玖?、選擇的研究對(duì)象不同所致。恰當(dāng)?shù)挠盟巹┝靠梢员苊庖暬糜X(jué)的發(fā)生，臨床工作中應(yīng)該根據(jù)個(gè)體差異，選擇性的給予治療方案。

3.2疾病因素 研究表明〔24〕，視幻覺(jué)的發(fā)生可能與認(rèn)知功能下降、精神癥狀、疾病的病程和嚴(yán)重程度、炎癥因子有關(guān)：認(rèn)知功能下降是既往研究中被認(rèn)為是視幻覺(jué)發(fā)生最為肯定的因素。Hepp等〔25〕比較了視幻覺(jué)組與無(wú)視幻覺(jué)組之間的認(rèn)知功能，結(jié)果顯示前者認(rèn)知功能顯著下降。有研究〔26〕發(fā)現(xiàn)，81%的PD癡呆患者中均伴有視幻覺(jué)的發(fā)生，同時(shí)視幻覺(jué)對(duì)癡呆的發(fā)生具有預(yù)測(cè)作用。然而，有研究者〔23〕認(rèn)為認(rèn)知功能下降不是視幻覺(jué)的影響因素。認(rèn)知功能障礙受到多種因素的影響，研究者們可以從病理生理、影像學(xué)等多方面著手，亦可通過(guò)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間等方法，明確認(rèn)知功能與視幻覺(jué)之間的關(guān)系。

PD患者常見(jiàn)的精神癥狀包括：抑郁、焦慮、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙。Gibson等〔27〕對(duì)視幻覺(jué)患者的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者的抑郁、焦慮評(píng)分普遍較高。有研究〔28〕發(fā)現(xiàn)，視幻覺(jué)可能與REM睡眠行為障礙有關(guān)。REM睡眠行為障礙主要表現(xiàn)為在快速眼動(dòng)睡眠中出現(xiàn)的生動(dòng)夢(mèng)境或者噩夢(mèng)，這些現(xiàn)象能夠促進(jìn)視幻覺(jué)的發(fā)生〔29〕?；仡櫺匝芯俊?0〕發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)功能障礙是視幻覺(jué)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不合理地使用抗抑郁藥、安眠藥等藥物易導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神癥狀，增加了視幻覺(jué)發(fā)生的危險(xiǎn)性。

研究〔31〕發(fā)現(xiàn)，視幻覺(jué)的發(fā)生與病程、病情嚴(yán)重程度有關(guān)，患者病程越長(zhǎng)，病情越嚴(yán)重，越容易發(fā)生視幻覺(jué)。隨著疾病的進(jìn)展，藥物治療的副作用、非運(yùn)動(dòng)癥狀的加重，使得各器官功能的衰弱加快，多種疾病共存等因素促進(jìn)視幻覺(jué)的發(fā)生。

一項(xiàng)最新的研究〔32〕顯示，超敏C反應(yīng)蛋白是PD患者發(fā)生視幻覺(jué)的危險(xiǎn)因素之一。王玉華等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)PD患者血清中白細(xì)胞介素6、超敏C反應(yīng)蛋白含量在幻覺(jué)組中含量高于無(wú)幻覺(jué)組合正常對(duì)照組，且為視幻覺(jué)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。通過(guò)控制患者血清白細(xì)胞介素6和超敏C反應(yīng)蛋白，對(duì)于延遲或阻止PD患者發(fā)生視幻覺(jué)具有重要意義。

3.3人口學(xué)因素 研究〔31〕發(fā)現(xiàn)，年齡較大的患者更易產(chǎn)生視幻覺(jué)，這可能與老化過(guò)程中突觸核蛋白異常沉積有關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人生理功能的減退，機(jī)體的抗病能力和對(duì)疾病的反應(yīng)性也會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低。Zhou等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，PD患者發(fā)病年齡越晚，視幻覺(jué)發(fā)生的危險(xiǎn)性越高。Rana等〔35〕回顧性研究發(fā)現(xiàn)，女性PD患者的疾病進(jìn)展快，PD癡呆更早地出現(xiàn)在女性PD患者中，女性較男性更容易有視幻覺(jué)的體驗(yàn)，視幻覺(jué)的發(fā)生率顯著高于男性患者，但結(jié)果的可靠性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 PD患者視幻覺(jué)的評(píng)估工具

隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)PD患者幻覺(jué)關(guān)注度的增加，學(xué)者們對(duì)PD患者幻覺(jué)的發(fā)生率及特征進(jìn)行大量的調(diào)查，但多數(shù)采用普適性的量表，敏感性低?；仡櫸墨I(xiàn)發(fā)現(xiàn)，國(guó)外學(xué)者關(guān)于PD患者幻覺(jué)的特異性量表進(jìn)行了研制，但信度和效度還有待進(jìn)一步研究；國(guó)內(nèi)關(guān)于PD患者幻覺(jué)的研究尚不深入，未見(jiàn)相關(guān)測(cè)評(píng)工具的報(bào)道。

4.1帕金森精神病評(píng)定量表(PPRS) 該量表由Friedberg等〔36〕于1998年形成并發(fā)展。用于評(píng)估多巴胺類(lèi)藥物治療所致精神癥狀的嚴(yán)重程度。該量表包括6個(gè)條目，采用Likert4評(píng)分方法(從“無(wú)癥狀”到“出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀”)，總分范圍6～24分，得分越高，表示精神癥狀越嚴(yán)重。評(píng)估時(shí)，需要家屬的配合下共同完成。經(jīng)檢驗(yàn)Spearman秩相關(guān)系數(shù)為0.80～0.99。該量表簡(jiǎn)便、易使用，但有關(guān)視幻覺(jué)的評(píng)估條目較少，不能較全面地評(píng)估視幻覺(jué)，在臨床使用中存在局限性。

4.2帕金森精神病問(wèn)卷(PPQ) 該問(wèn)卷由Brandstaedter等〔37〕于2005年發(fā)展形成，用于評(píng)估藥物治療所致的精神癥狀。問(wèn)卷包括14個(gè)條目，4個(gè)維度，分別為睡眠障礙、幻覺(jué)/錯(cuò)覺(jué)、妄想和方向。評(píng)分計(jì)算為頻率與嚴(yán)重程度的交叉評(píng)分，經(jīng)檢驗(yàn)，問(wèn)卷的敏感性100%，特異性92.1%。該問(wèn)卷內(nèi)容簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，利于快速地診斷評(píng)估，已被翻譯多種語(yǔ)言。但該問(wèn)卷適合對(duì)疾病早期的精神癥狀進(jìn)行評(píng)估，敏感性較高，問(wèn)卷的可行性還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4.3PD幻覺(jué)調(diào)查問(wèn)卷(UM-PDHQ) UM-PDHQ由美國(guó)邁阿密大學(xué)的研究人員Papapetropoulos等〔38〕于2008年在回顧文獻(xiàn)，咨詢(xún)患者、家屬及專(zhuān)家評(píng)估的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)而成。該問(wèn)卷包括20個(gè)條目，2個(gè)維度?；糜X(jué)的嚴(yán)重程度包括6個(gè)條目，評(píng)估患者是否存在幻覺(jué)、幻覺(jué)的類(lèi)型、發(fā)生頻率、持續(xù)時(shí)間、有無(wú)自知力及照顧者的負(fù)擔(dān)，采用Likert計(jì)分方法，總分0～14分，得分越高，表示幻覺(jué)程度越嚴(yán)重；幻覺(jué)的總體特征包括14個(gè)條目，采用不計(jì)分的形式，患者需詳細(xì)地描述所經(jīng)歷幻覺(jué)的過(guò)程。便于臨床醫(yī)務(wù)人員能夠較全面地了解患者在幻覺(jué)發(fā)生前后的病情變化及所接受的相關(guān)藥物治療情況。然而該問(wèn)卷尚未發(fā)展成熟，只是初步調(diào)查了PD患者幻覺(jué)的嚴(yán)重程度和特征，信效度和有效性并未經(jīng)過(guò)系統(tǒng)論證，研究者們還需要進(jìn)一步做大規(guī)模樣本的臨床研究。

4.4幻覺(jué)評(píng)定量表(TUHARS) 由Wada-Isoe等〔39〕人在2007年建立，用于評(píng)估PD患者幻覺(jué)的特異性量表。量表包括幻覺(jué)的類(lèi)型、頻率、嚴(yán)重程度、照顧者負(fù)擔(dān)及夜間精神癥狀5個(gè)條目。該量表采用Likert 4級(jí)評(píng)分(從“一點(diǎn)也不”到“非?！?，其中幻覺(jué)的類(lèi)型、夜間精神癥狀條目例外，“0”代表“無(wú)幻覺(jué)”、“1”代表“簡(jiǎn)單型幻覺(jué)”“2”代表“復(fù)雜型”；“1”代表“有”“0”代表“無(wú)”。所有條目得分相加即為量表的總得分。該量表較為精簡(jiǎn)，便于使用，平均完成時(shí)間為5 min，有自評(píng)、照顧者指導(dǎo)、訪(fǎng)談等多種評(píng)估形式。研究證實(shí)該量表有較高的信度(Cronbach α系數(shù)為0.88)和效度〔39〕。Hirayama等〔40〕對(duì)61例日本PD患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)該量表能夠全面、詳細(xì)地評(píng)估幻覺(jué)癥狀。由于此量表初步形成發(fā)展，應(yīng)用尚比較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證其信效度，并在臨床應(yīng)用中證實(shí)其有效性和臨床意義。

5 PD患者視幻覺(jué)的干預(yù)對(duì)策

5.1藥物治療 抗精神病藥物治療是改善PD患者視幻覺(jué)的首選治療方案。目前，氯氮平已被證實(shí)在改善視幻覺(jué)癥狀的同時(shí)不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知功能，小劑量即能發(fā)揮作用，但治療期間需要觀察有無(wú)粒細(xì)胞缺乏、直立性低血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生〔41，42〕。一項(xiàng)研究〔43〕顯示，喹硫平藥物耐受性好，無(wú)血液系統(tǒng)的副作用，不會(huì)加重椎體外系癥狀，在臨床中推薦為一線(xiàn)用藥。二代抗精神病藥物如利培酮、阿立哌唑等藥物能夠緩解視幻覺(jué)癥狀，對(duì)于其他精神癥狀也有不同程度的改善作用〔4〕。合理、安全、有效的治療方案，能夠延緩疾病的進(jìn)程。在患者用藥期間，如何能夠真正做到動(dòng)態(tài)觀察，及時(shí)、準(zhǔn)確地調(diào)整藥物劑量，提供針對(duì)性的用藥方案，需要臨床工作者及照顧者共同參與下。

文獻(xiàn)〔44〕表明，中醫(yī)中藥可調(diào)節(jié)PD患者機(jī)體的整體狀況，并且藥性平和，長(zhǎng)期應(yīng)用毒副作用小，在PD的治療法方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但中醫(yī)治療PD的臨床研究的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，藥物質(zhì)量控制差，臨床研究質(zhì)量不高，治療作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)〔45〕。

5.2心理療法 近年來(lái)，國(guó)外研究者開(kāi)始探討使用心理干預(yù)的方式來(lái)治療視幻覺(jué)，通過(guò)改善心理精神癥狀，緩解或消除癥狀、減輕長(zhǎng)期藥物治療所致的副反應(yīng)。Barnes等〔46〕采用認(rèn)知行為療法對(duì)有自知力的患者進(jìn)行干預(yù)，治療師通過(guò)與患者的交流，讓患者堅(jiān)信眼前出現(xiàn)的物體不是真實(shí)存在，很快就會(huì)消失，糾正患者錯(cuò)誤的認(rèn)知，從而達(dá)到治療的目的。該治療方法初步應(yīng)用于視幻覺(jué)患者的治療中，為PD患者視幻覺(jué)的治療開(kāi)辟了一條新的道路，但治療的有效性需要進(jìn)行大量的研究。心理療法包括多種方式，研究者可以從多角度出發(fā)，積極探尋適合患者的治療方式，減輕患者的心理痛苦，提高生存質(zhì)量。

5.3手術(shù)治療 Umemura等〔47〕提出運(yùn)用底丘腦核深部腦電刺激術(shù)可以治療因藥物所致的視幻覺(jué)，但術(shù)后存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PD患病人群以老年人居多，術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥，不僅影響患者的治愈，而且增加患者及家屬的負(fù)擔(dān)。故在臨床應(yīng)用中較少。

綜上所述，視幻覺(jué)普遍存在于PD患者中，其發(fā)病機(jī)制、影響因素復(fù)雜多樣，給患者及家屬生活帶來(lái)極大的影響。PD患者視幻覺(jué)目前已被很多西方的學(xué)者普遍認(rèn)知并提出相應(yīng)的干預(yù)措施，如積極研制PD幻覺(jué)特異性評(píng)估工具；制定合理、詳細(xì)地用藥方案；給予患者心理治療等多科學(xué)的治療方案。而國(guó)內(nèi)對(duì)PD患者視幻覺(jué)的早期診斷、規(guī)范化管理及連續(xù)性護(hù)理的重要性認(rèn)識(shí)不夠，鑒于此，應(yīng)該引起國(guó)內(nèi)學(xué)者的高度重視并采取積極的預(yù)防措施。