吸入性糖皮質激素與眼部疾病相關性

李清海 劉鈺鑫 邵 毅

(南昌大學第一附屬醫(yī)院眼科,江西 南昌 330006)

糖皮質激素(GC)在臨床上作為抗炎藥物和免疫抑制劑而廣泛使用，如治療哮喘、風濕性關節(jié)炎、器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性腎病綜合征等，用GC治療起始效果往往非常好，然而隨著使用時間的延長，其副作用越發(fā)明顯。人眼是GC作用的一個重要靶器官，Suzuki等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)人眼角膜，晶狀體，虹膜，視網膜，脈絡膜及鞏膜都表達GC受體(GR)，Gupta等〔2〕首次證實晶狀體上皮細胞表達的GR有功能活性，表明GC在人眼功能和自身穩(wěn)定中起重要作用。然而全身或局部長期吸入GC都有可能引起眼部并發(fā)癥。本文對吸入性GC與眼部疾病的相關關系進行綜述。

1 吸入性GC與角膜疾病

正常的角膜是透明無血管、高度敏感的組織，角膜疾病很大部分是感染引起的，外因性主要有細菌、病毒、真菌感染。Wilson等〔3〕利用聚合酶鏈反應和免疫印跡技術在角膜上皮細胞、基質成纖維細胞和內皮細胞檢測到了GR所表達的mRNA,提示GC通過作用于GR而影響角膜疾病愈合進程。Mcdonald等〔4〕通過臨床追蹤調查發(fā)現(xiàn)，長期使用吸入性GC的哮喘患者感染單純皰疹性角膜炎的可能性增加。另外Bourcier等〔5〕研究表明吸入性GC是導致患者感染念珠菌角膜炎的一個重要危險因素。而曲忻等〔6〕通過實驗表明GC聯(lián)合自體血清是治療非感染性角膜潰瘍安全、有效的方法。由此，我們可以推測吸入性GC在某種程度上影響著角膜，并和角膜病變有密切關聯(lián)，其可能是角膜某種疾病發(fā)生的危險因素，也可能是治療的藥物。

2 吸入性GC與白內障

白內障是指晶狀體透明度降低或顏色改變所導致的光學質量下降的退行性改變。其患病率隨年齡的增長而增加。吸入性GC是治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的優(yōu)先選擇藥物，相關研究表明，長期全身或局部使用及吸入GC可引起晶狀體混濁，稱為GC性白內障(GIC)。其中，以后囊下白內障發(fā)生率最高〔7,8〕。而早在1960年Black等〔9〕在研究風濕性關節(jié)炎的過程中，就首次發(fā)現(xiàn)了GC的全身使用可以導致白內障。Valerio〔10〕發(fā)現(xiàn)局部使用可的松，患者白內障的發(fā)生風險明顯上升。目前關于GIC發(fā)病機制還不清楚，主要有GIC受體介導學說〔11〕、晶狀體蛋白結構及功能受損學說〔12〕、晶狀體酶功能抑制學說〔13〕、細胞黏附異常學說〔14〕等，但是都不能完全解釋GIC的發(fā)生。

在吸入性GC與白內障的相關性研究方面，Cumming等〔15〕進行了人群中一般眼病和視力的交叉研究，發(fā)現(xiàn)長期大劑量吸入皮質類固醇明顯增加白內障的發(fā)生率，證實吸入性GC的應用與后囊下、核性白內障發(fā)病具有正相關性。然而，Emin等〔16〕以266例經3～5年低劑量布地奈德治療的兒童哮喘患者作為實驗組，160例未經激素治療的新近確診的哮喘患者為對照組進行研究發(fā)現(xiàn)長時間間斷吸入GC并未對眼球造成影響，也未檢測出白內障的發(fā)生。Maspero等〔17〕設置兩組試驗，一組COPD患者，一組哮喘患者，經吸入相同劑量的GC治療。結果表明：不管COPD組還是哮喘組都未發(fā)現(xiàn)晶狀體的明顯渾濁。以上研究表明短時間低劑量或長時間間斷吸入GC并未增加白內障發(fā)生的可能，然而長時間大劑量的吸入GC可明顯影響眼球功能，說明無論是全身或局部使用還是吸入GC，劑量越大，療程越長，白內障發(fā)生概率越大，程度也越重。此外患者的個體差異及年齡也是激素性白內障發(fā)生的重要因素，不同個體發(fā)生激素性白內障時間，臨床表現(xiàn)不同，兒童發(fā)生白內障速度更快，所需劑量更少。

3 吸入性GC與青光眼

青光眼是一組以特征性視神經萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險因素。有學者指出，至2010年，全世界青光眼患者為6 050萬，這個數字到2020年將激增至7 960萬，在2010年，因為患有青光眼而失明的人有840萬，而到2020年，因青光眼而失明的人數可能增長到1 120萬〔18〕。青光眼分為原發(fā)性閉角型青光眼和繼發(fā)性開角型青光眼。閉角型青光眼是由于周邊虹膜堵塞小梁網或與小梁網產生永久性粘連，房水外流受阻，引起眼壓升高所造成。而開角型青光眼的眼壓雖然升高，但是房角始終是開放的，其機制可能是小梁網Schlemm管系統(tǒng)受阻。GC性青光眼(GIG)系指全身、局部使用或吸入GC類藥物后所誘發(fā)的一種眼壓升高進而可發(fā)展為具有典型青光眼性視神經損害的一類較常見的繼發(fā)性開角型青光眼。GIG的發(fā)生主要是由于房水流出受阻，導致眼壓增高，產生機制可能是：激素引起了細胞外基質如黏多糖的變化，即糖蛋白沉積、基質蛋白合成或分解異常及硫酸軟骨素的增加等〔19〕，導致了房水排出阻力加大，同時GIG患者細胞GR的結合位點明顯高于原發(fā)性開角型青光眼(POAG)患者及正常人〔20〕。另外敏感者攜帶類固醇高眼壓基因也是導致激素性青光眼發(fā)生的一個危險因素〔21〕。

Friday〔22〕于1994年首先指出吸入GC治療哮喘及其他呼吸系統(tǒng)疾病可以使敏感的患者眼壓升高。隨后，Mitchell等〔23〕對有青光眼家族史患者吸入性GC的使用進行一系列評估，結果發(fā)現(xiàn)：有青光眼家族史的患者，吸入性GC可以明顯促進青光眼的發(fā)展，并且激素使用量越大危險性越大。另外，魏建初等〔24〕通過回訪發(fā)現(xiàn)視盤及視野損害程度與用藥時間明顯相關，時間越長損害越重。然而，Moss等〔25〕在吸入性GC對已得到很好控制的開角型青光眼或高眼壓患者眼內壓的影響的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，經過6 w吸入性GC治療的實驗組的平均眼內壓較6 w安慰劑治療的對照組并沒有明顯增加。Alsaadi等〔26〕采取前瞻性研究方法，把69例無青光眼家族史的哮喘兒童作為實驗組，并每日用吸入性丙酸氟替卡松250 μg治療至少6個月，24例年齡相近的無哮喘兒童作為對照組進行研究，結果顯示短期低劑量吸入性GC并未增加眼內壓。Johnson等〔27〕通過回顧性研究,發(fā)現(xiàn)吸入性GC的短期使用并不會促進青光眼的發(fā)展。由此，雖然吸入性GC引起GIG的機制還不是很清楚，但吸入性GC是否導致青光眼與激素劑量、用藥時間、患者敏感性有關，劑量越大，用藥時間越長，患者敏感性越高，發(fā)生青光眼的概率越高。

4 吸入性GC與脈絡膜視網膜疾病

正常的視網膜由色素上皮層和感覺層組成，引起視網膜病變常見的疾病有：增殖期糖尿病視網膜病變，早產兒視網膜病變、繼發(fā)性青光眼。有文獻指出，局部或全身GC治療均可誘發(fā)中心性漿液性視網膜病(CSC)〔28〕。雖然CSC的發(fā)病機制仍然不清楚，但是Fernández Hortelano等〔29〕發(fā)現(xiàn)GC與CSC的急性臨床表現(xiàn)間具有潛在關系，外源性GC的局部或全身使用可以誘發(fā)CSC。而如果在CSC病程中繼續(xù)使用GC會加重病情發(fā)展〔30〕。而Johnson等〔27〕研究結果顯示目前沒有證據表明短期吸入性GC的使用會對人視網膜神經纖維層造成影響。上述研究表明，GC對脈絡膜視網膜的作用機制雖然未明，但是它是CSC的危險因素。吸入性GC是否導致CSC還可能受使用時間和劑量影響。

綜上，隨著吸入性GC在臨床上的普及，眼部疾病的發(fā)病率也越來越高。雖然目前吸入性GC在眼科相關疾病的具體作用機制尚不清楚，但已有證據表明吸入性GC可能是誘導形成角膜疾病、白內障、青光眼和脈絡膜視網膜病變等眼部疾病的危險因素。因此相關眼科疾病的預防成為臨床工作之一，它們的發(fā)生與患者的用藥時間、敏感性、藥物劑量及濃度密切相關。故在使用吸入性GC前需認真詢問病史，對GC反應較敏感的患者可使用濃度較低的GC或間斷用藥，并且做到定期復診，一旦發(fā)現(xiàn)因長期使用GC而造成的眼部疾患，如白內障及青光眼，應立即停止使用激素并行相關治療。