Barrett食管的篩查和監(jiān)測隨訪策略

呂小紅，鄭小嵐 綜述，劉俊，任宏宇 審校

（1.湖北省武漢市第五醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430050；2.華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢 430022）

Barrett食管（barrett's esophagus，BE）是指食管胃連接處（esophagus gastric junction，EGJ）的復(fù)層鱗狀上皮被化生的單層柱狀所替代，導(dǎo)致食管正常鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界處（squamous-columnar junction，SCJ，又稱Z線、齒狀）與EGJ不一致，上移≥1 cm。美國及德國指南中要求存在腸上皮化生才可診斷為BE，英國及日本則認(rèn)為食管下段不論何種類型的柱狀上皮化生，均可診斷為BE。腸上皮化生將增加發(fā)展為食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）的風(fēng)險(xiǎn)，故認(rèn)為伴有腸上皮化生的BE為EAC的癌前病變[1-2]，但對于不伴有腸上皮化生的BE是否屬于癌前病變?nèi)源嬖跔幾h。食管癌的預(yù)后與其分期關(guān)系密切，故EAC的早期診斷十分重要，對于易進(jìn)展的BE隨訪及篩查，是預(yù)防EAC的關(guān)鍵所在。在一些指南及共識中，BE的篩查及監(jiān)測方面建立了一定的認(rèn)識，仍存在許多問題需要被討論更新及研究。

1 BE的流行病學(xué)

BE的發(fā)病率約占1.00%～2.00%，每年發(fā)展為EAC的比例僅為0.12%～0.50%[3-5]。約5.60%的BE患者存在低級別瘤變[6]，但絕大多數(shù)的EAC患者合并BE，僅有約5.00% EAC患者曾被診斷為BE[7]。鑒于在監(jiān)測過程中EAC的發(fā)現(xiàn)率較低，該監(jiān)測的必要性常常被質(zhì)疑。有研究表明，被隨訪監(jiān)測的EAC患者更早的接受手術(shù)，其術(shù)后的生存期更長[8-9]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在參與隨訪監(jiān)測的424名BE患者中，共有209名患者被診斷為EAC，在該項(xiàng)研究中，癌癥相關(guān)的死亡危害比達(dá)到0.47（0.35～0.64），進(jìn)一步表明接受隨訪監(jiān)測的BE患者將得到更好的預(yù)后[10]。

BE的高危因素包括胃食管反流、肥胖、男性及吸煙史，其中胃食管反流是BE及EAC的重要危險(xiǎn)因素，尤其是反流癥狀持續(xù)大于10年的患者，更易發(fā)展為EAC。男性發(fā)展為EAC的概率是女性的2或3倍。在胃食管反流癥狀的患者中，大于60歲的男性患者出現(xiàn)BE的危險(xiǎn)因素也明顯增加。異型增生及長段Barrett是BE發(fā)展為EAC的另一危險(xiǎn)因素。而幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染及非甾體抗炎藥物則可能降低BE的發(fā)生及發(fā)展[11]。

由此可見早癌預(yù)后較好，存在腫瘤高危因素BE患者的隨訪監(jiān)測應(yīng)成為臨床醫(yī)療工作的重點(diǎn)。

2 BE的篩查與監(jiān)測

2.1 BE篩查人群

BE發(fā)展為EAC的絕對風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是無不典型增生者，對BE進(jìn)行廣泛的篩查是不合理的。存在上述BE高危因素的患者，應(yīng)接受內(nèi)鏡篩查。約一半的患者在發(fā)展為EAC前并無燒心的癥狀[12]，僅對合并胃食管反流的患者進(jìn)行篩查，會遺漏較大一部分可能發(fā)展為EAC的患者。

2.2 BE篩查方法

2.2.1 內(nèi)鏡檢查 上消化道內(nèi)鏡檢查是診斷BE的基本方法。按化生的柱狀上皮長度分型可將BE分為：①長片段BE：化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3 cm；②短片段BE：化生的柱狀上皮未累及食管全周或雖累及全周但長度為1～3 cm[13]。目前在國際上達(dá)成廣泛共識的分類方法為布拉格分類法，通過C（發(fā)生化生黏膜的周長）、M（發(fā)生化生黏膜的最大長度）來描述BE片段對BE進(jìn)行內(nèi)鏡描述[13-14]。如C3～M5表示食管全周柱狀上皮為3 cm、非全周的柱狀上皮最大長度為5 cm；C0～M3表示無全周型柱狀上皮化生，舌狀延伸段最大長度為3 cm。此分級對＞1 cm化生黏膜有較高的敏感性，但不包括島狀的BE。

BE的診斷及篩查均以內(nèi)鏡檢查為主，存在侵入性及較低的耐受性，超細(xì)鼻胃鏡已經(jīng)被作為傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查的替代方法。鼻胃鏡具有更好的耐受性，有助于提高檢查的準(zhǔn)確度[15]。

2.2.2 非內(nèi)鏡檢查技術(shù) 絕大多數(shù)的非內(nèi)鏡取材的細(xì)胞學(xué)樣本均缺乏敏感性，但是通過將細(xì)胞病理學(xué)與BE生物學(xué)標(biāo)記結(jié)合，將大大提高其檢測的敏感性。細(xì)胞海綿是一種非內(nèi)鏡采樣裝置，由一個球形海綿組成，球形海綿放置于一個可溶性膠囊中，膠囊被吞咽后溶解在胃中，球形海綿即被一附著于膠囊尾部的細(xì)繩回收，用三葉因子3（trefoil factor 3，TFF3）將被細(xì)胞海綿回收的細(xì)胞進(jìn)行免疫標(biāo)記[16-17]。一項(xiàng)1 000例患者的研究表明，在環(huán)形周長大于3 cm的BE中，該檢測方法的特異性可達(dá)92.40%，其敏感性可達(dá)87.00%[16]。雖然該項(xiàng)檢測技術(shù)安全無痛苦，但因其特異性及敏感性均不高，并未廣泛應(yīng)用于BE的篩查。

2.3 BE監(jiān)測方法

監(jiān)測BE的目的是為了發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，以促進(jìn)早期治療，從而改善預(yù)后。絕大部分指南建議對已確診為BE的患者進(jìn)行監(jiān)測，西雅圖草案“每隔2 cm四象限活檢法”標(biāo)準(zhǔn)被廣泛接受，該系統(tǒng)活檢法能發(fā)現(xiàn)Barrett的不典型增生。

EAC的低發(fā)病率限制了BE監(jiān)測的成本效率。不同指南對隨訪監(jiān)測間隔時(shí)間規(guī)定略有不同。英美指南建議對不伴非典型增生的BE患者進(jìn)行每3～5年一次的隨訪監(jiān)測，同時(shí)英國指南建議對化生的柱狀上皮累及食管全周且長度≥3cm的長片段但不伴非典型增生的BE進(jìn)行每2或3年一次的隨訪監(jiān)測。美國指南對于低級別瘤變建議每6～12個月進(jìn)行一次監(jiān)測隨訪；而英國指南則建議每6個月隨訪一次，直至出現(xiàn)重度異型增生，若連續(xù)兩次隨訪監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)不典型增生，則按非典型增生進(jìn)行監(jiān)測隨訪。對于高級別瘤變，英美指南均建議內(nèi)鏡治療，但同時(shí)，美國指南建議若未行內(nèi)鏡治療者，每3個月隨訪一次[1，18]。而我國最新指南則建議用高分辨率內(nèi)鏡監(jiān)測：對于BE＜3 cm且不伴有腸上皮化生或異型增生（上皮內(nèi)瘤變）者，經(jīng)重復(fù)四象限黏膜活檢證實(shí)無腸上皮化生，建議退出監(jiān)測；BE＜3 cm伴有腸上皮化生者，建議3～5年行隨訪一次；對于BE≥3 cm者，建議每2或3年隨訪一次[19]。

SHATMA等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究，在最初內(nèi)鏡診斷為BE的1 376名患者中，其中有91名被診斷為EAC，42名被診斷為高級別瘤變，101名被診斷為低級別瘤變，該研究認(rèn)為，大部分腫瘤性病變是在最初的內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)的。同時(shí)，在至少隨訪一年的618名患者中，有12名患者進(jìn)展為EAC。在這12名患者中，有7名患者在發(fā)展為EAC之前合并高級別瘤變，2名患者合并低級別瘤變，3名患者由非不典型增生發(fā)展為EAC。而在后續(xù)隨訪中，有34名患者發(fā)展為高級別瘤變或腫瘤，其中18名（52.94%）患者至少連續(xù)兩年監(jiān)測均未發(fā)現(xiàn)非不典型增生。在該研究中，在不典型增生及連續(xù)兩次內(nèi)鏡檢查均陰性的非不典型增生BE中，高級別瘤變及EAC發(fā)生率均增加，故認(rèn)為更應(yīng)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行更全面的危險(xiǎn)分層。

3 BE隨訪監(jiān)測技術(shù)

3.1 色素內(nèi)鏡檢查

BE診療中最常應(yīng)用的染色劑為亞甲藍(lán)及醋酸，亞甲藍(lán)可被腸上皮吸收，不被鱗狀上皮或胃上皮吸收。吸收亞甲藍(lán)的異常黏膜呈現(xiàn)出藍(lán)色，正常黏膜不著色。在不典型增生的不同階段，亞甲藍(lán)染色的表現(xiàn)也不一致，可提高對高級別瘤變及癌的精確活檢。亦有研究顯示，亞甲藍(lán)染色結(jié)果仍存在差異。來自NGAMRUENGPHONG等[20]的Meta分析表明，在9項(xiàng)共450例患者研究中將亞甲藍(lán)染色后靶向活檢與隨機(jī)活檢相比，并未能顯著提高不典型增生及癌的檢出率，但該研究中未使用放大內(nèi)鏡聯(lián)合色素染色。

醋酸染色可提高黏膜的對比增強(qiáng)效果。在噴灑醋酸后，食管及胃黏膜變白，但表面結(jié)構(gòu)異常的不典型增生區(qū)域黏膜經(jīng)醋酸染色后白色消失更快。有未使用放大內(nèi)鏡的研究表明，與隨機(jī)活檢相比，醋酸染色后其活檢準(zhǔn)確性較高[21]。另外，醋酸染色聯(lián)合放大內(nèi)鏡可以根據(jù)諾丁漢分級提高病變組織學(xué)的預(yù)測性診斷。諾丁漢分級可以分為四型：①規(guī)則的圓形凹點(diǎn)；②絨毛狀凹點(diǎn)；③缺乏凹點(diǎn)；④扭曲或不規(guī)則的凹點(diǎn)。這些可以更準(zhǔn)確地診斷預(yù)測柱狀上皮未合并腸化（A型）、柱狀上皮伴腸化生（B+C型）和高級別瘤變（D型）[22]。LONGCROFT-WHEAON等[23]發(fā)現(xiàn)，醋酸染色后觀察142 s時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤的敏感性為98.00%、特異性達(dá)84.00%。

色素內(nèi)鏡檢查相對便宜且更易使用，但亞甲藍(lán)和醋酸染色內(nèi)鏡的結(jié)果解讀其染色模式缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，需依賴檢查者的閱片能力。

3.2 窄帶成像技術(shù)

窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）是電子顯色內(nèi)鏡的一種，應(yīng)用濾光片使構(gòu)成白光的各種分光普變窄，并利用各自的波長不同來增強(qiáng)黏膜形態(tài)及表面血管的顯示，可發(fā)現(xiàn)腫瘤血管模式的變化。

有Meta分析表明[24]，在高級別瘤變中，NBI具有較高的敏感性及特異性。與經(jīng)典色素內(nèi)鏡檢查一樣，NBI監(jiān)測結(jié)果亦受檢查者閱片能力差異影響[25]。KARA等[26]研發(fā)出了阿姆斯特丹分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)對高級別瘤變的診斷有較高的價(jià)值，但仍受觀察者的閱片能力影響。國際BE NBI組織（BING）確定了NBI分類系統(tǒng)，也稱作BING標(biāo)準(zhǔn)[27]，該標(biāo)準(zhǔn)可通過表面結(jié)構(gòu)及血管模式來預(yù)測不典型增生及癌癥的存在。在該標(biāo)準(zhǔn)中，各觀察者之間的一致性及準(zhǔn)確性可達(dá)90.00%。

3.3 自體熒光成像

黏膜含有內(nèi)源性熒光物質(zhì)，自體熒光成像（auto fluorescence imaging，AFI）是利用由短波長激光照射黏膜組織后所激發(fā)出的熒光來研究BE的組織學(xué)特點(diǎn)。正常的黏膜發(fā)出綠色熒光，而發(fā)育異常的或癌性的黏膜呈紅色或紫色熒光。早期研究發(fā)現(xiàn)，AFI增加了高級別瘤變及早期腫瘤的檢出率，具有較高的敏感性，但是其特異性較低，導(dǎo)致其假陰性率高達(dá)60.00%～80.00%[28-29]。而BOERWINKEL等[30]認(rèn)為，在早期腫瘤的診斷及腫瘤決策方面，AFI并無顯著意義。在211名患者中僅有5名患者被發(fā)現(xiàn)為早期腫瘤，診斷率僅為2.34%；另外在371名患者中，僅6名患者被發(fā)現(xiàn)需被選擇不同的治療方案，治療決策價(jià)值僅為1.62%。

3.4 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡

共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）可將黏膜放大1 000倍，并可見黏膜表面下250μm的結(jié)構(gòu)，從而評估黏膜及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。它通過使用藍(lán)激光及局部或靜脈內(nèi)的熒光來增強(qiáng)血管及黏膜結(jié)構(gòu)的顯示。前端含有共聚焦顯微鏡的內(nèi)鏡被稱為內(nèi)鏡式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（endoscopic-based CLE，eCLE）。通過活檢孔道傳遞CLE探頭的內(nèi)鏡稱為探頭式共聚焦激光顯微內(nèi)鏡（probe-based CLE，pCLE）。CLE已經(jīng)被證實(shí)可以較好地提高腫瘤的檢出率，并減少所需的活檢塊數(shù)[31]。

pCLE與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡及NBI聯(lián)合應(yīng)用，可提高其診斷的敏感性。CLE聯(lián)合靶向活檢在檢測高級別瘤變及EAC中存在良好的準(zhǔn)確性，并可以減少活檢所需標(biāo)本數(shù)量[31-32]。邁阿密標(biāo)準(zhǔn)在pCLE的分級標(biāo)準(zhǔn)中被廣泛接受[33]。它將BE定義為均勻的絨毛狀或柱狀上皮，高級別瘤變定義為含有不規(guī)則隱窩及擴(kuò)張的毛細(xì)血管的絨毛狀上皮，EAC為絨毛結(jié)構(gòu)完全消失、隱窩結(jié)構(gòu)擴(kuò)張和不規(guī)則的毛細(xì)血管。該標(biāo)準(zhǔn)在CLE觀察者之間的認(rèn)同程度較高，但是，由于其相對較低的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值以及較高的成本，仍不能取代標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡和活檢[33-34]。

盡管先進(jìn)的成像技術(shù)在診斷方面有了較大進(jìn)展，但是目前尚無證據(jù)證實(shí)它們在診斷或治療決策上擁有很大的優(yōu)勢，同時(shí)操作者的觀察能力限制了先進(jìn)成像技術(shù)下的靶向活檢的準(zhǔn)確性。

3.5 計(jì)算機(jī)輔助三維成像分析的經(jīng)上皮大面積采樣

計(jì)算機(jī)輔助三維成像分析的經(jīng)上皮大面積采樣（wide area transepithelial sampling with computer assisted 3-dimensional analysis，WATS3D）是一項(xiàng)新的采樣技術(shù)，它通過使用一種特殊的刷片工具從BE黏膜中獲得組織標(biāo)本，這些組織由計(jì)算機(jī)分析確定最可能的病變細(xì)胞，并由病理學(xué)家審查確認(rèn)。最近有試驗(yàn)將WATS3D與西雅圖草案推薦的四象限系統(tǒng)活檢法進(jìn)行比較[35]。在該研究中發(fā)現(xiàn)，WATS3D與西雅圖草案推薦的四象限系統(tǒng)活檢法聯(lián)合使用能發(fā)現(xiàn)更多的高級別瘤變及食管癌。在上述研究中，單獨(dú)的系統(tǒng)活檢法共發(fā)現(xiàn)了7例高級別瘤變及EAC，其中有1例被WATS3D診斷為非異型增生或低級別瘤變。而WATS3D技術(shù)另外發(fā)現(xiàn)了共23例被系統(tǒng)活檢法漏診的高級別瘤變及EAC。該研究表明，使用WATS3D技術(shù)可以增加BE的監(jiān)測效率[35]。

4 BE的分子及遺傳標(biāo)記物的風(fēng)險(xiǎn)分層評估

BE發(fā)展為EAC概率較低，在監(jiān)測過程中，對具有腫瘤高危因素的患者進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)記是十分有意義的，可以避免一些過度醫(yī)療。觀察者間的診斷差異是內(nèi)鏡監(jiān)測效果的重要限制因素，但分子標(biāo)記物的應(yīng)用可解決該問題。有些分子及遺傳標(biāo)記物已經(jīng)被明確，如P53、cyclin A、甲基化P16、MCH位點(diǎn)多樣性及染色體16P24.1。

P53是由抑癌基因PT53編碼的蛋白，在BE中常出現(xiàn)突變。突變產(chǎn)生的非功能蛋白P53的過表達(dá)可以被用來診斷不典型增生，但同時(shí)，非功能蛋白P53也是非不典型增生的BE發(fā)展為腫瘤的危險(xiǎn)因素[1]。

DI PIETRO等[36]研究了AFI聯(lián)合分子標(biāo)記在不典型增生中的應(yīng)用。非整倍體標(biāo)志物3、P53免疫組化和cyclin A與不典型增生聯(lián)系緊密，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡下活檢相比，在高級別瘤變及EAC的診斷中與其具有同等的敏感性，但是對于低級別瘤變的診斷缺少敏感性[37]。AFI下的靶向活檢組織中的生物學(xué)標(biāo)記物的表達(dá)較高，有助于診斷不典型增生。

目前為止，這些標(biāo)記物還未在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。直到最近，BSG指南才接受將P53免疫染色應(yīng)用到組織病理學(xué)評估中進(jìn)而提高BE中不典型增生的診斷，而且也被考慮作為常規(guī)臨床診斷的輔助手段[1]。

5 BE治療后的隨訪與監(jiān)測

BE的治療方案取決于BE的程度，包括生活干預(yù)與藥物治療、定期監(jiān)測、內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療等。

5.1 生活干預(yù)與藥物治療

主要目的是改善合并反流的BE患者癥狀，以PPI治療為主，但目前無證據(jù)表明PPI可以預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)柱狀上皮及腺癌的發(fā)生。

5.2 內(nèi)鏡治療及治療后隨訪監(jiān)測

目前用于根除BE的內(nèi)鏡技術(shù)有射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、光動力療法（photodynamic therapy，PDT）、亞離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）、冰凍療法（cryotherapy）、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡分片黏膜切除術(shù)（endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）等。根據(jù)BE異型增生情況，選擇的內(nèi)鏡下治療方式不同。

5.2.1 無異型增生的BE 不推薦內(nèi)鏡治療。但對存在發(fā)展為高級別瘤變或EAC高危因素的患者，可選擇RFA或聯(lián)合EMR治療，但仍無研究確定在消融治療后是否應(yīng)該停止隨訪監(jiān)測。

5.2.2 伴低級別瘤變的BE 美國指南建議應(yīng)用RFA[38]，認(rèn)為90.00%的低級別瘤變的BE患者可出現(xiàn)鱗狀上皮逆轉(zhuǎn)，但目前尚無大量文獻(xiàn)表明，在無存在發(fā)展為高級別瘤變或EAC的高危因素患者中，內(nèi)鏡下治療是否優(yōu)于單純監(jiān)測隨訪。

5.2.3 伴高級別瘤變或早癌的BE 多數(shù)指南均推薦內(nèi)鏡下治療，治療方式包括RFA、PDT、EMR、EPMR或ESD。有研究表明[38]，經(jīng)RFA治療的部分患者，經(jīng)過5年隨訪，90.00%患者獲得持續(xù)性完全緩解，3例患者腫瘤復(fù)發(fā)。由于PDT治療后可能存在部分腸上皮化生殘留，故此類患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且內(nèi)鏡治療后EGJ處亦可能復(fù)發(fā)，故內(nèi)鏡下治療后的隨訪監(jiān)測亦需重視，目前推薦存在高級別瘤變或早癌的BE患者治療后第1年每3個月復(fù)查內(nèi)鏡及活檢，隨后每年復(fù)查一次。

6 展望

盡管BE發(fā)展為EAC的風(fēng)險(xiǎn)較低，但其仍是EAC常見的一種癌前病變。目前不建議對一般人群進(jìn)行篩查，但對大于60歲的男性、慢性胃食管反流病癥狀10年以上等高危因素的高危人群建議進(jìn)行篩查。雖然目前無明確證據(jù)支持BE監(jiān)測可以減少死亡率，但BE監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)高級別瘤變或早期癌癥，監(jiān)測的新技術(shù)是被需要的。推薦使用上消化道內(nèi)鏡進(jìn)行診斷、篩查及監(jiān)測。內(nèi)鏡監(jiān)測和西雅圖草案推薦的四象限系統(tǒng)隨機(jī)活檢法是BE監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)方案。高級成像技術(shù)進(jìn)一步加強(qiáng)了靶向活檢。NBI可以提高內(nèi)鏡監(jiān)測的準(zhǔn)確性。AFI監(jiān)測的敏感性較高，但其特異性偏低。CLE可與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡和NBI檢查結(jié)合以增加其診斷的敏感性。白光內(nèi)鏡及系統(tǒng)活檢仍然是其診斷的主要手段。

在目前的研究中認(rèn)為，新采樣技術(shù)（WATS3D）是具有使用前景的。現(xiàn)已發(fā)展起來的生物標(biāo)志物可能會識別出未來將發(fā)展為腫瘤的高危人群，但均需進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)，BE患者合并不典型增生或早癌的患者進(jìn)行相關(guān)治療后的隨訪監(jiān)測，仍需進(jìn)一步探索其最佳隨訪間隔時(shí)間，以獲得更高的成本效率。