碳酸鋰應(yīng)用于131I治療Graves病的研究進(jìn)展

秦珊珊 綜述， 余 飛 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200072)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism)簡(jiǎn)稱甲亢，是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過(guò)多而引起的甲狀腺毒癥，彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)是其最常見病因。放射性核素131I治療Graves病(Graves’ disease, GD)已有70多年歷史，是放射性核素治療領(lǐng)域應(yīng)用最成熟和最廣泛的方案。然而，受不同患者甲狀腺攝碘水平、體內(nèi)131I有效半衰期不同、抗甲狀腺藥物(anti thyroid drugs, ATD)的使用與否、甲狀腺腫個(gè)體差異等多因素的影響，131I治療GD病的療效差異甚大[1-2]。在131I治療Graves病的同時(shí)輔以碳酸鋰，因后者具有提高甲狀腺的攝碘水平和延長(zhǎng)131I有效半衰期的特點(diǎn)，理論上能夠起到更快速、靈敏控制甲狀腺功能亢進(jìn)的作用。

諸多研究已證實(shí)短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰輔以131I治療Graves病可以明顯提高131I對(duì)Graves病的治愈率。碳酸鋰的長(zhǎng)期服用因其可能對(duì)消化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟等器官的損害而不作為甲狀腺功能亢進(jìn)的常規(guī)用藥。在GD患者131I治療中輔以短時(shí)程、低劑量碳酸鋰，使放射性131I的治療更有效、更具靶向性，減少了放射性131I的相對(duì)用量，患者所需服用的131I量減少，對(duì)患者本身及公眾的輻射量均降低，尤其對(duì)年輕患者來(lái)說(shuō)更為有益，在增強(qiáng)治療安全性的同時(shí)，更有利于患者的健康與環(huán)保。

1 碳酸鋰的藥理作用

1.1 概述

1949年，Cade等[3]首次將碳酸鋰應(yīng)用于躁狂癥的治療，其對(duì)急性躁狂癥的治療療效已得到充分肯定，且對(duì)于單相抑郁癥、重度抑郁癥及雙相抑郁癥均有較好的療效，此外，還有望成為治療慢性神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等的治療方式。但同時(shí)，碳酸鋰的應(yīng)用也受到其本身較窄的治療窗及其明確副作用的限制。在口服碳酸鋰后的1～6h，碳酸鋰通過(guò)上消化道快速吸收，并在隨后的4～12h達(dá)到血藥濃度峰值。血腦屏障的作用使其在腦中相應(yīng)的濃聚峰值出現(xiàn)在服藥后的24h。口干煩渴、多飲多尿、惡心嘔吐、便秘腹瀉等為其常見消化系統(tǒng)不良反應(yīng)；雙手細(xì)震顫、萎靡無(wú)力、嗜睡、神志不清、昏迷、癲癇等為其常見神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；心室預(yù)激、竇性心律不齊、房室傳導(dǎo)阻滯等為其常見心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。碳酸鋰主要通過(guò)腎臟代謝排出體外，當(dāng)血鋰濃度過(guò)高時(shí)可能會(huì)引起中毒[5-7]。上述不良反應(yīng)的加重可能是中毒先兆，應(yīng)密切觀察。隨著對(duì)碳酸鋰藥效研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其對(duì)甲狀腺亦有一定的影響作用。

1.2 碳酸鋰對(duì)甲狀腺功能的作用和影響

多項(xiàng)研究表明，短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰治療具有抗甲狀腺的作用[8-10]。碳酸鋰主要通過(guò)鋰離子發(fā)揮其藥理作用，鋰離子能夠減少碘的有機(jī)化作用，抑制甲狀腺激素的合成與釋放，并增加甲狀腺內(nèi)碘的含量，以此延長(zhǎng)131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期。目前，對(duì)于鋰離子作用于甲狀腺的確切機(jī)制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是通過(guò)其抑制促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)對(duì)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性的促進(jìn)作用，從而減少環(huán)磷酸腺苷的生成，進(jìn)而干涉甲狀腺激素的合成與降解，具體機(jī)制目前尚未完全闡明[10]。另有學(xué)者認(rèn)為，鋰鹽可對(duì)免疫系統(tǒng)起到一定的影響作用，通過(guò)增加B淋巴細(xì)胞的數(shù)量及降低循環(huán)抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞比例，而在易感人群中激活其自身免疫作用[10-11]。碳酸鋰因其能抑制甲狀腺球蛋白(Tg)的水解和甲狀腺激素的釋放以及抑制周圍甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)，故具有緩解甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀的作用。

2 碳酸鋰在Graves病131I治療中的應(yīng)用

2.1 碳酸鋰治療Graves病的應(yīng)用

131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期被認(rèn)為是放射性核素碘(radioactive iodine, RAI)治療Graves病療效的重要決定因素，131I的有效半衰期是指在物理衰變和生物代謝的共同影響下，131I在生物體內(nèi)放射性活性減少到原來(lái)一半所需的時(shí)間，能夠客觀反映131I在甲狀腺內(nèi)滯留時(shí)間的長(zhǎng)短，直接關(guān)系到131I所釋放的β射線對(duì)甲狀腺的輻射量，進(jìn)一步影響131I治療Graves病的療效。研究表明，短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰治療可以提高131I在甲狀腺中的滯留[9]。通過(guò)服用碳酸鋰可以有效提高GD患者的甲狀腺攝碘率(radioactive iodine uptake, RAIU)，從而使部分RAIU較低不適宜131I治療的GD患者能夠采用RAI治療，在提高治療效果的同時(shí)減少了131I的用量。

1974年，Lazarus等[8]做過(guò)將碳酸鋰作為單獨(dú)藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)的研究，11例經(jīng)傳統(tǒng)抗甲狀腺藥物、131I或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的GD患者，給予800～1200mg/d、6個(gè)月的碳酸鋰治療，血鋰濃度維持在0.5～1.5mmol/L。在開始治療后2周，8例患者即已達(dá)臨床甲狀腺功能正常，甲狀腺激素水平平均降低了35%。另3例患者于開始治療后的4～6周恢復(fù)甲狀腺正常水平。且發(fā)現(xiàn)在隨后的6個(gè)月中甲狀腺一直維持正常狀態(tài)，而在碳酸鋰停用后的1～4周，7例患者甲狀腺功能亢進(jìn)再次復(fù)發(fā)。研究者因此得出碳酸鋰可以起到快速降低甲狀腺功能亢進(jìn)患者甲狀腺功能的結(jié)論。1976年，Turner等[9]首次提出，碳酸鋰在RAI治療中或許是一個(gè)有效的聯(lián)合治療措施，并在其研究中得以證實(shí)。Sekulic等[12]研究的小樣本(n=28)GD患者采用RAI聯(lián)合碳酸鋰治療的初步結(jié)果顯示，7d的聯(lián)合治療顯著提高了RAI的治愈率?？涤駠?guó)等[13]在其研究中亦指出，對(duì)甲狀腺體積較大的GD患者，RAI聯(lián)合碳酸鋰治療必要而有效，能更快更好地控制病情。Zheng等[14]在對(duì)51例GD伴肝功能受損或白細(xì)胞減少的患者進(jìn)行1年的治療隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰對(duì)輕至中度的GD有較好的治療效果，尤其適用于由ATD治療而導(dǎo)致肝功能受損或白細(xì)胞減少的患者。

因碳酸鋰能夠減少甲狀腺激素前體物質(zhì)的分泌，而使升高的TSH降至正常水平，對(duì)于因T3水平正常，而垂體無(wú)法通過(guò)負(fù)反饋抑制甲狀腺激素、長(zhǎng)期過(guò)度分泌TSH所致的甲狀腺功能亢進(jìn)患者，建議使用碳酸鋰治療[15]。

2.2 碳酸鋰聯(lián)合RAI治療GD時(shí)131I使用劑量的調(diào)整

碳酸鋰能促進(jìn)甲狀腺內(nèi)131I的蓄積，延緩131I從甲狀腺內(nèi)排出，延長(zhǎng)其在甲狀腺內(nèi)的生物半衰期，增加功能性甲狀腺組織對(duì)131I的吸收劑量。國(guó)內(nèi)有研究[16]表明當(dāng)聯(lián)合小劑量碳酸鋰治療GD時(shí)，根據(jù)計(jì)算劑量法即治療劑量(MBq)=預(yù)計(jì)給予的每克甲狀腺組織實(shí)際攝131I的劑量(MBq)×甲狀腺質(zhì)量(g)/甲狀腺最高攝碘率(%)，將131I的實(shí)際用量減少到80%左右，可達(dá)同樣的治療效果。另有研究[17]將131I的用量減少到60%左右時(shí)亦得出類似結(jié)論。張響華等[18]在其前瞻性研究中分別將單獨(dú)RAI治療組與碳酸鋰聯(lián)合治療組的131I劑量固定為178MBq(4.8mCi)、122MBq(3.3mCi)，得出兩組均能有效治療GD的結(jié)論。

2.3 碳酸鋰對(duì)GD患者血清甲狀腺激素水平的影響

Sekulic等[12]的研究顯示在單獨(dú)行RAI治療組患者中，服藥后的最初幾天內(nèi)，血清FT4、TT4有著顯著升高，TSH顯著下降。而在給予RAI+碳酸鋰(900mg/d，7d)的治療組卻不會(huì)發(fā)生此現(xiàn)象。Lingudu等[19]的研究中，40例GD患者隨機(jī)均分為兩組，兩組患者在治療伊始血清TT3、TT4處于同一水平，單獨(dú)行RAI治療組，TT3、TT4逐漸下降，至第6個(gè)月趨于平緩；而在RAI+碳酸鋰(900mg/d，6d)組，TT3、TT4水平在最初的4個(gè)月呈急劇下降趨勢(shì)，隨后趨于平緩。得出兩組患者TT3、TT4水平均有顯著降低，且聯(lián)合用藥組的降低速度相對(duì)更快的結(jié)論。Bogazzi等[20]的早期研究中，110例GD患者均接受了3～4個(gè)月的甲巰咪唑治療并在行RAI治療前5d停用甲巰咪唑。將所有患者隨機(jī)均分為兩組，一組行RAI單獨(dú)治療，另一組行RAI+碳酸鋰(900mg/d，6d)聯(lián)合治療。結(jié)果顯示單獨(dú)RAI治療組患者血清FT4、FT3水平在開始治療后的1周內(nèi)均有所上升，而在聯(lián)合治療組卻未見此現(xiàn)象。在Martin等[21]的研究中，204例GD患者，103例接受RAI單獨(dú)治療，其余101例接受RAI+碳酸鋰(800mg/d，10d)聯(lián)合治療，所有患者在行RAI治療前5d均停用抗甲狀腺藥物，并且在治療期間不再使用ATD。為避免甲減的發(fā)生，從RAI治療伊始，密切隨訪血清FT4的變化，一旦低至14.5pmol/L，便開始甲狀腺素的替代治療。結(jié)果，與RAI單獨(dú)治療組相比，在聯(lián)合治療組中，血清FT4、FT3水平均有顯著降低，分析其降低時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4在開始治療后的第9、14周均有所降低，而FT3僅在第9周時(shí)出現(xiàn)了顯著降低。甲狀腺激素水平降低相對(duì)較慢，考慮可能是早期行RAI治療后使用甲狀腺激素替代治療所致的結(jié)果。Chouhan等[22]的一項(xiàng)前瞻性預(yù)治療研究亦得出RAI聯(lián)合短時(shí)程、低劑量碳酸鋰的應(yīng)用可顯著降低GD患者血清FT4水平的結(jié)論。Emmanuel等[23]的研究獲得了與上述類似的結(jié)果。

綜上，諸多研究結(jié)果表明，放射性核素131I治療GD的同時(shí)輔以短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰，能夠更快速地控制血清甲狀腺激素水平，令GD患者更平穩(wěn)地度過(guò)服131I后的相對(duì)危險(xiǎn)期。

2.4 碳酸鋰對(duì)GD患者甲狀腺體積的影響

Bogazzi等[20]的早期研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨(dú)行RAI治療組與RAI聯(lián)合碳酸鋰治療組起始甲狀腺體積無(wú)差異的前提下，治療后，兩組患者甲狀腺腫體積均有減小，且每個(gè)時(shí)間段內(nèi)，均為聯(lián)合用藥組的體積減小更為顯著，相較于甲狀腺腫體積<40mL的患者，當(dāng)甲狀腺腫體積>40mL時(shí)，體積的減小變得更為明顯。Lingudu等[19]研究則表明，在對(duì)照組與聯(lián)合用藥組，甲狀腺腫的體積都有顯著減小，然而兩組的減小程度無(wú)差異。隨后研究者進(jìn)一步將甲狀腺腫患者分為甲狀腺體積<20mL和>20mL兩組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組甲狀腺腫的體積都有顯著減小，然而兩組的減少量仍然基本一致。因此認(rèn)為，較RAI單獨(dú)治療而言，RAI與碳酸鋰的聯(lián)合治療對(duì)減少甲狀腺腫的體積無(wú)明顯差異。綜合上述研究結(jié)果，RAI治療GD的同時(shí)輔以碳酸鋰的治療療效可能與患者本身甲狀腺腫的大小具有一定的相關(guān)性，對(duì)較大甲狀腺腫患者來(lái)說(shuō)，RAI+碳酸鋰的聯(lián)合治療方式可能更利于其甲狀腺腫體積的減小。

2.5 碳酸鋰對(duì)GD患者甲亢眼病的影響

研究表明，RAI治療會(huì)加重Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy, GO)[24]。而多項(xiàng)研究顯示，甲狀腺眼病和碳酸鋰治療的關(guān)聯(lián)并不明顯[15]。

Bogazzi等[20]在所有行RAI聯(lián)合碳酸鋰治療GD患者中，未見1例眼病加重的患者。Martin等[21]的研究中顯示，在RAI單獨(dú)治療以及RAI聯(lián)合碳酸鋰治療的兩組患者中，行RAI治療前均予以潑尼松預(yù)防性給藥，治療過(guò)程中，每組患者中均僅有1例表現(xiàn)出輕微的眼病加重跡象，在隨后的1年隨訪中，無(wú)1例患者有新發(fā)甲狀腺眼病。Rabin等[15]曾報(bào)道過(guò)1例62歲的甲狀腺功能亢進(jìn)突眼男性患者，其血清甲狀腺激素、TSH水平及甲狀腺攝碘功能均出現(xiàn)增高。在接受碳酸鋰治療6周后停用藥物，其甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，突眼度從22mm降至17mm；表明碳酸鋰在輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)的同時(shí)并不會(huì)加劇甲狀腺功能亢進(jìn)眼病，這無(wú)疑對(duì)患有甲狀腺功能亢進(jìn)眼病的患者意義重大。

2.6 碳酸鋰對(duì)GD患者甲狀腺功能減退發(fā)生的影響

多項(xiàng)研究已證實(shí)，長(zhǎng)期服用碳酸鋰會(huì)增加臨床或亞臨床甲減的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4,25-26]。Brownlie等[27]曾對(duì)17例RAI+碳酸鋰聯(lián)合治療及16例單獨(dú)行RAI治療的甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪，5例聯(lián)合治療患者及3例對(duì)照組患者發(fā)生了甲減，伴有碳酸鋰治療的患者發(fā)生了早發(fā)甲減。張響華等[18]在對(duì)患者進(jìn)行了5年隨訪后，得出與Brownlie的研究結(jié)果相反的結(jié)論，其研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在治療后的5年隨訪中每個(gè)時(shí)間段內(nèi)甲減的發(fā)生率均低于單獨(dú)RAI治療組。Sekulic在其研究中指出，碳酸鋰聯(lián)合RAI治療的患者，出現(xiàn)甲減的時(shí)間(在第1個(gè)月)要早于單獨(dú)行RAI治療的患者(在第3個(gè)月)。尚有研究[28]表明在單獨(dú)RAI組與聯(lián)合治療組甲減發(fā)生的時(shí)間未見明顯差異。關(guān)于國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果的差異，有可能源于國(guó)外治療甲狀腺功能亢進(jìn)多采用固定劑量法以求盡快控制甲狀腺功能亢進(jìn)達(dá)到治愈效果，而國(guó)內(nèi)對(duì)GD的治療更傾向于針對(duì)個(gè)體化的計(jì)算劑量法給藥，用藥劑量相對(duì)小而保守[29]，對(duì)于甲減的提前發(fā)生究竟是源于服用131I劑量的不同還是碳酸鋰的聯(lián)合作用，在查閱了大量文獻(xiàn)后尚未找到有關(guān)此方面的詳細(xì)研究。

2.7 碳酸鋰對(duì)GD患者的治愈情況

接受RAI治療的患者常因血清甲狀腺激素水平的波動(dòng)而感到不適，直至治愈時(shí)不適的癥狀才得以緩解。碳酸鋰的聯(lián)合使用可使治愈時(shí)間縮短至幾個(gè)星期，更早達(dá)到治愈效果，減輕患者痛苦。

Bogazzi等[20]的早期研究結(jié)果已證實(shí)，RAI+碳酸鋰治療的患者較單獨(dú)RAI治療的患者有著更高的治愈率，且在治療后的1個(gè)月內(nèi)，聯(lián)合治療組控制甲狀腺功能亢進(jìn)效果更好，提示聯(lián)合治療組對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)可起到更快的控制。Bogazzi等[30]在其后續(xù)的研究中對(duì)平均治愈時(shí)間又進(jìn)行了更為詳盡的探討，得出RAI+碳酸鋰治療組的平均治愈時(shí)間(60d)要明顯短于單獨(dú)RAI治療組(90d)。Sekulic等[12]研究顯示，為期7d的RAI+碳酸鋰治療甲狀腺功能亢進(jìn)療程明顯提高了放射性核素治療甲狀腺功能亢進(jìn)的療效，較單獨(dú)行RAI治療的患者，聯(lián)合碳酸鋰治療的患者達(dá)到治愈的時(shí)間更早。Lingudu等[19]研究了40例患者的隨機(jī)對(duì)照治療，發(fā)現(xiàn)RAI+碳酸鋰治療組平均治愈時(shí)間為4.69個(gè)月，單獨(dú)使用RAI治療組的平均治愈時(shí)間為7.12個(gè)月，由此得出聯(lián)合治療組比單用RAI治療組要提早治愈的結(jié)論[19]。Martin等[21]的研究顯示，在1年的治療隨訪中，RAI+碳酸鋰治療組的治愈率(93.1%)明顯高于RAI組(83.5%)；同時(shí)，RAI+碳酸鋰治療組的治愈時(shí)間(10.5周)也明顯短于RAI組(12周)。Martin等[21]還發(fā)現(xiàn)，不同病因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)在治療中未見明顯差異，提示碳酸鋰對(duì)Graves病或毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫起著相同的治愈效果。雖然RAI聯(lián)合碳酸鋰治療毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(非Graves病)亦有效，但對(duì)于其聯(lián)合RAI治療繼發(fā)于單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)甲狀腺功能亢進(jìn)的機(jī)制尚需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究予以證實(shí)。

3 碳酸鋰應(yīng)用于131I治療Graves病的安全性

碳酸鋰的速釋制劑在服用后1～2h可達(dá)血漿濃度高峰，4d后才能在體內(nèi)達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)。體內(nèi)的鋰主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入原尿，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的鋰離子與鈉離子競(jìng)爭(zhēng)性重吸收，約90%以上的鋰通過(guò)腎臟排泄，因此，腎功能不良的患者應(yīng)慎用。作為雙相精神障礙癥的治療用藥，當(dāng)血鋰濃度為0.8～1.0mmol/L時(shí)的治療效果更佳，但同時(shí)也提高了毒副反應(yīng)的發(fā)生概率[31]。有研究表明當(dāng)鋰的劑量為600～1000mg/d(300mg/8h)，即鋰的血藥濃度為0.6～1.2mmol/L時(shí)是控制甲狀腺功能亢進(jìn)的最佳劑量。為了避免碳酸鋰的毒性，血藥濃度最好控制在<1.0mmol/L[32]。Prakash等[33]的研究中指出，予以較低的碳酸鋰治療劑量，即使血藥濃度只在0.2mmol/L左右就足以起到抑制甲狀腺功能亢進(jìn)而不引起其他毒副反應(yīng)的作用。因此低劑量的碳酸鋰可以說(shuō)是一種有效的抗甲狀腺藥物，治療時(shí)間甚至可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。Bogazzi等[20]的早期研究中，在所有行RAI與碳酸鋰聯(lián)合治療的患者中，血鋰濃度始終維持在(0.3±0.1) mmol/L，低于治療劑量范圍。54例患者中有且僅有1例發(fā)生了輕微惡心的癥狀，無(wú)需終止治療。而在其后續(xù)研究中[30]，所有聯(lián)合治療組患者同樣無(wú)一例出現(xiàn)明顯副作用。Sekulic等[12]的研究中未曾記錄到1例碳酸鋰治療而發(fā)生毒副作用的病例，并指出對(duì)于腎功能和血清電解質(zhì)水平正常的患者來(lái)說(shuō)，900mg/d的治療劑量對(duì)于短程治療所引起的低血鋰水平(0.400～0.990mmol/L)是安全的。在Chouhan等[22]的研究中，所有患者平均血鋰濃度為0.6mmol/L，只有2例患者(7.14%)血鋰濃度超過(guò)了1mmol/L；而這2例患者中，有1例患者血鋰濃度達(dá)到1.5mmol/L，另有1例患者因頭痛而不得不減少了用藥劑量。故認(rèn)為低劑量的碳酸鋰用于GD的治療是可行而安全的。

諸多研究表明，GD患者短期服用碳酸鋰無(wú)毒副作用，但長(zhǎng)期大量服用應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鋰離子濃度，一般認(rèn)為<1.5mmol/L為安全劑量范圍[34]，本文所回顧的文獻(xiàn)中，未曾有1例發(fā)生鋰中毒或腎功能損傷。故認(rèn)為放射性核素131I治療GD的同時(shí)輔以短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰安全而有效。

4 展 望

綜上所述，短時(shí)程、低劑量的碳酸鋰聯(lián)合RAI治療GD患者甲狀腺功能亢進(jìn)安全而有效，其主要作用歸納如下： (1) 提高了甲狀腺攝碘率、延長(zhǎng)了131I在甲狀腺內(nèi)的有效半衰期；(2) 在能夠達(dá)到相同治療效果的同時(shí)減少了放射性核素131I的相對(duì)使用劑量；(3) 能夠更快速地控制血清甲狀腺激素水平，令GD患者更平穩(wěn)地度過(guò)服131I后的相對(duì)危險(xiǎn)期；(4) 更有利于甲狀腺腫較顯著的甲狀腺功能亢進(jìn)患者甲狀腺體積的減??；(5) 不會(huì)加劇甲狀腺功能亢進(jìn)眼病；(6) 提高了甲狀腺功能亢進(jìn)的治愈率并縮短了其治愈時(shí)間。然而，仍存在以下一些問(wèn)題有待進(jìn)一步研究： 當(dāng)應(yīng)用碳酸鋰聯(lián)合131I治療甲亢時(shí)，如何調(diào)整131I的實(shí)際使用劑量；在治療Graves甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)聯(lián)合應(yīng)用碳酸鋰是否會(huì)導(dǎo)致甲減的提前發(fā)生；碳酸鋰聯(lián)合131I治療GD時(shí)對(duì)TRAB的降低是否有影響等。

【參考文獻(xiàn)】

[1] BURCH H B, COOPER D S. Management of Graves’ disease[J]. JAMA, 2015,314(23)： 2544-2554.

[2] SZUMOWSKI P, ABDELRAZEK S, KOCIURA S A, et al. Radioiodine therapy for Graves’ disease-retrospective analysis of efficacy factors[J]. Endokrynol Pol, 2015,66(2)： 126-131.

[3] CADE J F, Lithium salts in the treatment of psychotic excitement[J]. Med J Aust, 1949,2(10)： 349-52.

[4] MCKNIGHT R F, ADIDA M, BUDGE K, et al. Lithium toxicity profile： a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet, 2012,379(9817)： 721-728.

[5] MALHI G S, TANIOUS M. Optimal frequency of lithium administration in the treatment of bipolar disorder： clinical and dosing considerations[J]. CNS Drugs, 2011,25(4)： 289-298.

[6] MALHI G S, TANIOUS M, GERSHON S. The lithiumeter： a measured approach[J]. Bipolar Disord, 2011,13(3)： 219-226.

[7] SHINE B, MCKNIGHT R F, LEAVER L, et al. Long-term effects of lithium on renal, thyroid, and parathyroid function： a retrospective analysis of laboratory data[J]. Lancet, 2015,386(9992)： 461-468.

[8] LAZARUS J H, RICHARDS A R, ADDISON G M, et al. Treatment of thyrotoxicosis with lithium carbonate[J]. Lancet, 1974,2(7890)： 1160-1163.

[9] TURNER J G, BROWNLIE B E, ROGERS T G. Lithium as an adjunct to radioiodine therapy for thyrotoxicosis[J]. Lancet, 1976,1(7960)： 614-615.

[10] MORI M, TAJIMA K, ODA Y, et al. Inhibitory effect of lithium on the release of thyroid hormones from thyrotropin-stimulated mouse thyroids in a perifusion system[J]. Endocrinology, 1989,124(3)： 1365-1369.

[11] KIBIRIGE D, LUZINDA K, SSEKITOLEKO R. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities： a current perspective[J]. Thyroid Res, 2013,6(1)： 3.

[13] 康玉國(guó),匡安仁,管昌田.碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病的研究[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志,2003,23(3)： 165-166.

[14] ZHENG R, LIU K, CHEN K, et al. Lithium carbonate in the treatment of Graves’ disease with ATD-induced hepatic injury or leukopenia[J]. Int J Endocrinol, 2015,2015： 694023.

[15] RABIN P L, EVANS D C. Exophthalmos and elevated thyroxine levels in association with lithium therapy[J]. J Clin Psychiatry, 1981,42(10)： 398-400.

[16] 陳森良,周瓊,李三喜.碳酸鋰聯(lián)合131I治療Graves病的療效分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2014,21(3)： 241-242.

[17] 徐海青,吳邊.131I合并小劑量碳酸鋰治療Graves病的臨床探討[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2006,30(3)： 151-152.

[18] 張響華,王曉岳,羅長(zhǎng)青,等.碳酸鋰聯(lián)合131碘治療Graves病療效與甲減風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究[J].中外醫(yī)療,2013,32(10)： 13-14.

[19] LINGUDU B, BONGI V, AYYAGARI M. Impact of lithium on radioactive iodine therapy for hyperthyroidism[J]. Indian J Endocrinol Metab, 2014,18(5)： 669-675.

[20] BOGAZZI F, BARTALENA L, BROGIONI S, et al. Comparison of radioiodine with radioiodine plus lithium in the treatment of Graves’ hyperthyroidism[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1999,84(2)： 499-503.

[21] MARTIN N M, PATEL M, NIJHER G M, et al. Adjuvant lithium improves the efficacy of radioactive iodine treatment in Graves’ and toxic nodular disease[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2012,77(4)： 621-627.

[22] CHOUHAN A, ABHYANKAR A, BASU S. The feasibility of low-dose oral lithium therapy and its effect on thyroidal radioiodine uptake, retention, and hormonal parameters in various subcategories of hyperthyroid patients： a pilot study[J]. Nucl Med Commun, 2015,37(1)： 74-78.

[23] HAMMOND E N, VANGU M D. Effect of adjuvant lithium on thyroxine (T4) concentration after radioactive iodine therapy[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016,43(11)： 1980-1987.

[24] STEIN J D, CHILDERS D, GUPTA S, et al. Risk factors for developing thyroid-associated ophthalmopathy among individuals with Graves’ disease[J]. JAMA Ophthalmol, 2015,133(3)： 290-296.

[25] TSUI K Y. The impact of Lithium on thyroid function in Chinese psychiatric population[J]. Thyroid Res, 2015,8： 14.

[26] KRASZEWSKA A, ABRAMOWICZ M, CHM, et al. The effect of lithium on thyroid function in patients with bipolar disorder[J]. Psychiatr Pol, 2014,48(3)： 417-428.

[27] BROWNLIE B E, TURNER J G, OVENDEN B M, et al. Results of lithium-131I treatment of thyrotoxicosis[J]. J Endocrinol Invest, 1979,2(3)： 303-304.

[28] 李舜,張金山.碳酸鋰配合較大劑量131碘治療48例重癥甲狀腺功能亢進(jìn)近期療效觀察[J].新醫(yī)學(xué),2000,31(4)： 214-215.

[29] 馬玉波,徐楓,遠(yuǎn)奇.131I治療Graves病無(wú)效和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,37(4)： 78-82.

[30] BOGAZZI F, GIOVANNETTI C, FESSEHATSION R, et al. Impact of lithium on efficacy of radioactive iodine therapy for Graves’ disease： a cohort study on cure rate, time to cure, and frequency of increased serum thyroxine after antithyroid drug withdrawal[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(1)： 201-208.

[31] GOODWIN G M. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder： revised second edition-recommendations from the British Association for Psychopharmacology[J]. J Psychopharmacol, 2009,23(4)： 346-388.

[32] NG Y W, TIU S C, CHOI K L, et al. Use of lithium in the treatment of thyrotoxicosis[J]. Hong Kong Med J, 2006,12(4)： 254-259.

[33] PRAKASH I, NYLEN E S, SEN S. Lithium as an alternative option in Graves thyrotoxicosis[J]. Case Rep Endocrinol, 2015, 2015： 869343.

[34] HAUSSMANN R, BAUER M, VON BONIN S, et al. Treatment of lithium intoxication： facing the need for evidence[J]. Int J Bipolar Disord, 2015,3(1)： 23.