HE4與慢性心力衰竭患者心功能的相關(guān)性

曹建紅， 劉 怡， 唐榮萍， 徐春華， 蘭 琴， 范慧敏

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心力衰竭專科，上海 200120)

心力衰竭是各種心臟疾病嚴(yán)重的終末階段，發(fā)病率和死亡率均很高，是現(xiàn)今最嚴(yán)重的心血管疾病之一。心力衰竭患者的發(fā)病率逐年上升，其與生化標(biāo)記物的相關(guān)性研究成為近幾年心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。人附睪蛋白(human epididymis protein 4, HE4)最早作為腫瘤標(biāo)記物被認(rèn)識，后來發(fā)現(xiàn)一些非腫瘤性良性疾病也可見HE4水平升高。2013年Rudolif等[1]首次報(bào)道HE4水平升高，可作為心力衰竭患者的一個(gè)新的生化標(biāo)記物，隨后國外陸續(xù)有研究報(bào)道[2]顯示HE4水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，可以提示心力衰竭患者的預(yù)后。但國內(nèi)對此鮮有報(bào)道。本研究旨在探討慢性心力衰竭患者HE4水平與心功能的關(guān)系，以明確HE4在慢性心力衰竭患者中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入與排除

選取2014年7月至2016年7月因慢性心力衰竭入住同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心力衰竭?？频幕颊?00例，男性103例，女性97例，年齡范圍在24～97歲，平均年齡為(71.81±12.49)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為： (1) 6個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死發(fā)作；(2) 伴有惡性腫瘤的終末期患者；(3) 有明顯肝或腎臟原發(fā)疾病的心力衰竭患者。所有入院患者均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本收集和測定

收集一般資料，觀察患者體征；輔助檢查包括尿。便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、心肌酶、心電圖、X線胸片等，均取入院后最早有效檢查結(jié)果。所有心力衰竭患者詳細(xì)詢問既往用藥情況。所有入選患者于入院第2天清晨空腹靜脈采血5mL，按試劑盒和儀器說明書進(jìn)行規(guī)范性操作，室溫靜置后，離心分離血清，待檢。HE4參考范圍為0～140pmol/L。采用標(biāo)準(zhǔn)汞柱血壓計(jì)，測量安靜休息5min后的坐位右上肢血壓，測3次，每次間隔2min，取2次以上讀數(shù)的均值。赤足免冠測量身高，以m為計(jì)量單位，精確度為1‰；穿內(nèi)衣測體質(zhì)量，以kg為計(jì)量單位，精確度為0.5kg。

1.3 超聲心動圖檢查

所有患者均于入院后24h內(nèi)使用Siemens Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀對其行心臟檢測。以心尖搏動最強(qiáng)點(diǎn)顯示標(biāo)準(zhǔn)的心尖四腔心切面，以心電圖觸發(fā)確定左室收縮即左室舒張末期，測量左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)、左室收縮末期室間隔厚度(interventricular septum thickness, IVST)、左室后壁厚度(posterior wall thickness, PWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)。所有參數(shù)均測量3個(gè)心動周期，取其平均值。

1.4 心功能分組定義與吸煙飲酒的定義

根據(jù)研究的需要，本研究將心功能Ⅰ-Ⅱ級[1]定義為心功能不全低危組，將心功能Ⅲ-Ⅳ級[1]定義為心功能不全高危組。對于吸煙，所使用的問題是“你現(xiàn)在是否一直在吸煙”；如果參與者的回答為“無”，則問其“是否戒煙超過6個(gè)月”，如果沒有超過6個(gè)月則界定為吸煙者。對于飲酒，采用問題“你每周喝酒幾次”以及“每次所喝酒內(nèi)含有多少酒精”來界定是否為飲酒。

1.5 質(zhì)量控制

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生與在讀研究生參與了本次研究問卷調(diào)查與數(shù)據(jù)收集；在大規(guī)模的調(diào)查前進(jìn)行了調(diào)查人員的標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)以及預(yù)調(diào)查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

心功能不全低危組與高危組平均年齡分別為(67.43±13.66)歲和(75.39±10.19)歲。兩組間BMI、HDL-C等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)；而LDL-C、CRP、HE4、UA等指標(biāo)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

心功能不全低危組的HE4以及NT-proBNP水平均低于心功能不全高危組；而對于生活習(xí)慣構(gòu)成情況，盡管差異沒有呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍提示心功能不全低危組的吸煙構(gòu)成比以及飲酒構(gòu)成比在數(shù)值上低于高危組。

表1慢性心力衰竭組與對照組基線資料比較分析

項(xiàng)目心功能不全低危組心功能不全高危組t/χ2P值年齡/歲67 43±13 6675 39±10 19-4 690 001性別0 8430 656 男性46(51 70%)55(50 90%) 女性43(48 30%)54(49 10%)吸煙0 930 334 是16(18 19%)26(23 92%) 否72(81 81%)83(76 08%)飲酒0 4260 514 是10(11 50%)16(14 75%) 否77(88 50%)93(85 25%)BMI/(kg·m-2)24 13±3 5724 15±4 79-0 020 981HDL?C/(mmol·L-1)1 28±0 571 29±0 48-0 150 880LDL?C/(mmol·L-1)2 84±0 942 37±0 873 570 001CRP/(μg·L-1)2 36±3 1224 39±44 17-4 660 001UA/(μmol·L-1)362 86±115 45445 90±154 84-4 180 001NT?proBNP/(ng·ml-1)??2 21±0 633 35±0 35-12 160 001HE4/(pmol·L-1)??4 33±0 605 23±0 67-9 210 010EF(%)61 01±9 3152 45±11 795 440 001

**偏態(tài)分布，取對數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析

回歸分析結(jié)果提示，當(dāng)調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4以及NT-proBNP時(shí)，HE4和NT-proBNP是與慢性心力衰竭患者心功能密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其對應(yīng)的OR(95%CI)值分別為1.01(1.00～1.01)和1.01(1.00～1.01)。而當(dāng)調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4、NT-proBNP、吸煙、飲酒、HDL-C、LDL-C以及UA時(shí)，結(jié)果提示性別、HE4和NT-proBNP是與慢性心力衰竭患者心功能密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其對應(yīng)的OR(95%CI)值分別為0.35(0.13～0.94)、1.01(1.00～1.01)和1.02(1.01～1.02)，見表2。

表2 導(dǎo)致心功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

模型1： 調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4以及NT-proBNP；模型2： 調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4、NT-proBNP、吸煙、飲酒、HDL-C、LDL-C及UA

3 討 論

心力衰竭是臨床綜合征，除了癥狀和體征，心力衰竭生化標(biāo)記物有助于心力衰竭的診斷和危險(xiǎn)分層并指導(dǎo)治療，如NT-proBNP[3]。在ESC[4]和AHA指南中[5]，NT-proBNP作為心力衰竭的標(biāo)記物用于心力衰竭的診斷和預(yù)后評估。新的生化標(biāo)記物對心力衰竭的診斷、治療和預(yù)后有一定的價(jià)值，如炎性標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6，細(xì)胞外基質(zhì)更新和重構(gòu)標(biāo)記物如半乳糖凝集素-3(Gal-3)[6]和生長刺激表達(dá)因子2(ST2)[7]，新型生化標(biāo)記物生長分化因子15(FDP-15)等。HE4 cDNA最早在人附睪上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為其編碼的產(chǎn)物是一種與精子成熟相關(guān)的蛋白。HE4屬于乳清酸蛋白(whey acidic protein, WAP)基因家族產(chǎn)物，分子結(jié)構(gòu)中包含特征性WAP結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域具有8個(gè)半胱氨酸殘基并形成4個(gè)二硫鍵。因此，HE4基因又稱為WAP-4-二硫化物核心結(jié)構(gòu)域2(WAP four-disulfide core domains 2, WFDC2)[8]。WFDC2位于人類基因組中的20q12-13.1，其表達(dá)一般位于腎臟、呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的管道上皮細(xì)胞[9]。HE4水平在卵巢癌患者中升高，而且其臨床作用已經(jīng)被證實(shí)[10]。近來有學(xué)者研究[1]報(bào)道，在急性心力衰竭患者中，HE4水平和急性心力衰竭的嚴(yán)重程度以及腎功能都有相關(guān)性，并且強(qiáng)烈地提示急性心力衰竭患者的預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)，HE4和慢性心力衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)系在心功能分級上有相關(guān)性，即當(dāng)調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4以及NT-proBNP時(shí)，HE4和NT-proBNP是與慢性心力衰竭患者心功能密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素；而當(dāng)調(diào)節(jié)變量包括年齡、性別、HE4、NT-proBNP、吸煙、飲酒、HDL-C、LDL-C以及UA時(shí)，提示HE4依然是導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這說明HE4和慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度具有確切相關(guān)關(guān)系，與國外報(bào)道一致[17]。

慢性心力衰竭患者HE4水平升高的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。但HE4的WAP結(jié)構(gòu)域有抑制蛋白酶活性的作用，它對促進(jìn)纖維化形成有一定的作用[11]。LeBleu等[12]研究表明，成纖維細(xì)胞衍生的HE4是腎臟纖維化的中介物?；|(zhì)蛋白酶活性被HE4阻斷，1型膠原基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生退化，這些過程在心肌重構(gòu)的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。HE4水平和表達(dá)心力衰竭纖維化的生化標(biāo)記物Gal-3水平有很強(qiáng)的相關(guān)性，提示HE4水平和心肌纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)，心肌纖維化在導(dǎo)致心力衰竭逐步發(fā)展到終末期的過程中起著重要作用，HE4水平升高提示慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重。

Kempf等[13]發(fā)現(xiàn)，GDF-15可以作為中性粒細(xì)胞的炎性細(xì)胞浸潤以及心肌梗死模型中的炎癥細(xì)胞浸潤的阻滯因子；在心力衰竭患者中，炎癥活動增加，GDF-15和HE4水平均升高，且二者有相關(guān)性，提示HE4水平升高可評估慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度。但HE4水平的高低對于慢性心力衰竭患者的治療是否有監(jiān)測作用需要更進(jìn)一步的研究。

本研究樣本含量較小，研究周期短，不能代表整個(gè)心力衰竭人群，需要進(jìn)一步研究來加以證實(shí)。同時(shí)由于本研究是現(xiàn)況研究，無法說明HE4水平與心功能分級之間的因果關(guān)系，但可以提示兩者之間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，且本研究無法排除一些客觀存在的混雜偏倚。本研究結(jié)果顯示HE4水平與慢性心力衰竭患者心功能分級之間存在著相關(guān)關(guān)系；性別、HE4和NT-proBNP是與慢性心力衰竭患者心功能密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

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