帕金森病吞咽障礙的研究進(jìn)展①

黃佩玲，方伯言，公維軍

1.首都醫(yī)科大學(xué)北京康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100144；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京市100144

帕金森病是臨床上較常見的神經(jīng)變性性疾病，其病理機(jī)制主要為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體形成[1]。帕金森病臨床表現(xiàn)可分為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩及姿勢平衡障礙的運(yùn)動(dòng)性癥狀和感覺異常、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)精神異常及行為障礙等非運(yùn)動(dòng)性癥狀[2]。吞咽障礙是常見的非運(yùn)動(dòng)性癥狀，可發(fā)生在帕金森病病程的任何時(shí)期[3]，發(fā)生率高達(dá)82%，但主觀評估的發(fā)生率僅為35%，隱性吞咽障礙患者所占比例較高[4]。隨著病情發(fā)展，隱性吞咽障礙會(huì)發(fā)展為顯性吞咽障礙，嚴(yán)重程度不斷進(jìn)展。嚴(yán)重的吞咽障礙可導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良、社交障礙、焦慮抑郁，更為嚴(yán)重的是吞咽障礙增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致帕金森病患者死亡，是帕金森病患者預(yù)后的不良因素[3,5]。鑒于吞咽障礙對帕金森病患者預(yù)后的重要影響，本文綜述帕金森病患者吞咽障礙的發(fā)病機(jī)制、診斷評估及康復(fù)治療等方面的研究進(jìn)展，以提高康復(fù)醫(yī)師和康復(fù)技術(shù)人員對帕金森病吞咽障礙的重視。

1 發(fā)病機(jī)制

帕金森病發(fā)生吞咽障礙的機(jī)制尚不明確。有研究者認(rèn)為，吞咽中樞和外周神經(jīng)肌肉受累的多巴胺能和非多巴胺能機(jī)制受損參與了帕金森病吞咽障礙的發(fā)生發(fā)展[6]。

Suntrup等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，帕金森病患者吞咽皮層激活程度顯著降低，發(fā)生吞咽障礙時(shí)降低程度更顯著；存在吞咽障礙的患者不發(fā)生中樞激活高峰向運(yùn)動(dòng)區(qū)外側(cè)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)外側(cè)、頂葉側(cè)下轉(zhuǎn)移；因此，帕金森病吞咽障礙與延髓及其他高級(jí)中樞調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。腦干和大腦皮質(zhì)屬于非多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)，伴有吞咽障礙的帕金森病患者中樞膽堿能活性下降。而帕金森病以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體形成為主要特征，多巴胺能機(jī)制在吞咽障礙中發(fā)揮重要作用。臨床觀察到的多巴胺類藥物治療可緩解或加重吞咽障礙，以及腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)對吞咽障礙的影響均說明了這一點(diǎn)。相關(guān)研究也進(jìn)一步驗(yàn)證這一點(diǎn)。如研究發(fā)現(xiàn)多巴胺藥物治療對帕金森病吞咽障礙改善起重要作用，對各個(gè)階段、不同程度吞咽障礙，波動(dòng)性和伴異動(dòng)癥的吞咽障礙有療效[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，DBS可改善帕金森病患者的吞咽障礙[10]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)刺激丘腦底核可使原有的吞咽問題加劇[11]。另外，在帕金森病早期，與吞咽反射有關(guān)的孤束核和疑核卻很少累及[12]，與此相反，帕金森病吞咽障礙的患者咽反射啟動(dòng)異常十分常見[8]。處于亞臨床狀態(tài)的帕金森病吞咽障礙患者可能通過皮層激活范圍及興奮性的適應(yīng)性改變代償性吞咽功能，但隨著疾病進(jìn)展，這種適應(yīng)性改變無法代償，從而表現(xiàn)明顯的吞咽障礙。

在吞咽相關(guān)的外周神經(jīng)-肌肉研究中，研究者也發(fā)現(xiàn)異常。如帕金森病患者支配咽喉肌的神經(jīng)軸突內(nèi)及神經(jīng)肌肉接頭處存在α-突觸核蛋白沉積[13]，咽、喉感覺神經(jīng)均存在α-突觸核蛋白的沉積，伴吞咽障礙者沉積情況更嚴(yán)重[14]。

吞咽和呼吸功能密切聯(lián)系。聲門下的機(jī)械感受器將壓力刺激傳入各級(jí)吞咽中樞，中樞控制和調(diào)節(jié)吞咽肌肉的收縮程度，進(jìn)而完成吞咽過程。正常的呼吸吞咽模式為呼氣-吞咽-呼氣[15]，帕金森病患者呼吸模式多為吸氣-吞咽-吸氣，異于常人[16-17]。吞咽-吸氣模式比例高的帕金森病患者，誤吸風(fēng)險(xiǎn)非常高[18]?；谠摍C(jī)制而提出的EMST可明顯改善帕金森病吞咽障礙[19]，反向說明呼吸對帕金森病吞咽障礙的重要作用。

2 臨床表現(xiàn)

在帕金森病患者中，吞咽障礙起病隱匿，可發(fā)生在帕金森病病程的任何時(shí)期，與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)[3]。

在帕金森病早期階段，95%～100%患者存在吞咽障礙，多為亞臨床狀態(tài)，患者不易察覺；當(dāng)患者主觀發(fā)現(xiàn)吞咽異常，大多發(fā)展為中重度[4]。帕金森病患者的吞咽障礙呈現(xiàn)進(jìn)行性進(jìn)展，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的平均10～11年后進(jìn)展為嚴(yán)重的吞咽障礙[20]。帕金森病以吞咽障礙為起病表現(xiàn)的非常少見[21]。

帕金森病患者吞咽各時(shí)期均可出現(xiàn)功能障礙，個(gè)體差異大。各時(shí)期吞咽異常各有特點(diǎn)，又相互影響。各時(shí)期吞咽障礙并非單獨(dú)存在，而是混合出現(xiàn)，共同特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)模式異常和協(xié)調(diào)性降低，具體表現(xiàn)為：口腔期運(yùn)動(dòng)速度減慢，幅度減小，協(xié)調(diào)性變差[22]。舌肌運(yùn)動(dòng)異常在口腔期吞咽障礙十分突出，體現(xiàn)為啟動(dòng)困難或延遲、輸送速度減慢、水平運(yùn)動(dòng)幅度變小、運(yùn)動(dòng)模式異常和協(xié)調(diào)性變差等[12]。咽期存在反射啟動(dòng)延遲，吞咽時(shí)間延長，舌根、咽縮肌收縮不全，舌骨前移不充分，舌骨運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)定，喉上抬不足，喉前庭關(guān)閉異常，會(huì)厭折返延遲，會(huì)厭運(yùn)動(dòng)范圍變小[12]，機(jī)械感覺減退[23]。食管期出現(xiàn)食管上括約肌松弛障礙、開放不足，食管有效蠕動(dòng)減弱、輸送減慢、食管反流和食管下括約肌開放延遲等[24]。這些異常在吞咽濃稠的食團(tuán)時(shí)更明顯，可導(dǎo)致食物殘留、滲透、反流、誤吸等異常增多。

3 診斷與評估

目前，臨床中常用吞咽障礙問卷(Swallowing Disturbance Questionnaire,SDQ)和慕尼黑帕金森病吞咽障礙測試(Munich Dysphagia Test-Parkinson's Disease,MDT-PD)進(jìn)行帕金森病吞咽障礙的初篩，其敏感性分別為80.5%、81.3%，特異性分別為82%、71%。前者涵蓋常見的口腔期(5個(gè)問題)、咽期(10個(gè)問題)吞咽障礙的癥狀，能判斷吞咽障礙的嚴(yán)重程度，是發(fā)現(xiàn)早期帕金森病吞咽障礙的有效手段，缺點(diǎn)在于未能涵蓋食管期吞咽障礙；而后者能通過口咽期癥狀、飲水、進(jìn)食情況等發(fā)現(xiàn)患者的營養(yǎng)狀況和輕微甚至無誤吸風(fēng)險(xiǎn)的口咽吞咽障礙，可以在帕金森病吞咽障礙患者癥狀波動(dòng)等特殊情況時(shí)評估患者吞咽功能[25-26]。

在帕金森病的調(diào)查問卷中，非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷(Non-motor Symptoms Questionnaire,NMSQ)僅有一個(gè)關(guān)于吞咽障礙的問題，即關(guān)于胃腸道部分的題目“吞咽食物或飲水時(shí)感到困難或嗆咳”，可以提示存在吞咽障礙的可能性，但區(qū)分率僅為27%[27]。這一比例甚至低于Meta分析中35%的主觀患病率，表明NMSQ低估了帕金森病吞咽障礙發(fā)生率[4,28]，因此只能用于癥狀篩查，不能用于嚴(yán)重程度的判斷。統(tǒng)一帕金森病評定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale,UPDRS)也存在類似的不足[25]。

吞咽造影檢查(Videofluoroscopic Swallowing Examination,VFSE)和內(nèi)鏡吞咽檢查(Videoendoscoptic Swallowing Study,VESS)被認(rèn)為是評價(jià)吞咽障礙的金標(biāo)準(zhǔn)[29]。臨床常用的VFSE可直接觀察吞咽各個(gè)時(shí)期，觀察是否有食物或液體的誤吸、反流、殘留，但X線對被檢查者身體可能存在損傷，不宜反復(fù)多次進(jìn)行；檢查前需吞咽含造影劑的食物，存在吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，對吞咽障礙嚴(yán)重的患者不適用；同時(shí)可能被患者拒絕。另外其不能對舌震顫、食物滯留、誤吸等癥狀及吞咽時(shí)喉異常進(jìn)行量化分析。動(dòng)態(tài)吞咽造影分析軟件能進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)吞咽細(xì)微變化，預(yù)測誤吸風(fēng)險(xiǎn)[30]。利用VFSE定量分析研究帕金森病患者吞咽情況的研究報(bào)道稱，該方法能實(shí)現(xiàn)帕金森病患者吞咽情況的個(gè)體化評估[31]。VESS可目測咽期聲帶的功能、咽食物滯留情況、吞咽前后誤吸情況等，但在評估咽反射時(shí)管腔堵塞，不能觀察食團(tuán)的基本運(yùn)動(dòng)情況，同時(shí)對咽期檢測不全面。但是與VFSE相比，其可在床邊進(jìn)行，對晚期臥床和處于關(guān)期的帕金森病患者吞咽評估具有獨(dú)特優(yōu)勢[32]。

此外，高分辨率測壓可檢測帕金森病患者并發(fā)的食管吞咽障礙，甚至可以識(shí)別帕金森病的隱性吞咽障礙[24]。肌電圖可對吞咽障礙患者進(jìn)行客觀、定量診斷和隨訪，區(qū)分自發(fā)吞咽和主動(dòng)誘導(dǎo)吞咽，這在不合作帕金森病患者如昏迷、癡呆患者和晚期患者口咽吞咽障礙的評估中十分重要[33]。

4 康復(fù)治療

盡管帕金森病的康復(fù)治療提倡早期、長期干預(yù)，并根據(jù)患者自身情況和病情發(fā)展及時(shí)調(diào)整干預(yù)方案[34]。但是目前臨床對帕金森病吞咽障礙的康復(fù)治療，多根據(jù)臨床癥狀選擇方案，缺乏對帕金森病患者吞咽障礙系統(tǒng)化管理。需要注意的是，帕金森病隱性吞咽障礙和輕度吞咽障礙未能引起足夠的注意，得到及時(shí)的治療[4]。吞咽障礙的干預(yù)措施包括藥物治療、DBS、吞咽訓(xùn)練、經(jīng)顱磁刺激。

藥物治療主要是服用多巴胺類藥物，對各個(gè)階段均有效，尤其是口腔階段，對輕中度吞咽障礙的治療效果優(yōu)于重度[9]；另外，其對波動(dòng)性和伴異動(dòng)癥的吞咽障礙也有療效[9]。

在DBS治療方面，關(guān)于帕金森病吞咽障礙治療的臨床資料較少，處于探索階段。Troche等[10]認(rèn)為，刺激丘腦底核、內(nèi)側(cè)蒼白球(globus pallidus interna,GPi)臨床治療效果存在爭議：患者自覺吞咽功能改善，但客觀性檢查未發(fā)現(xiàn)證據(jù)。三項(xiàng)分別包含11例、14例、18例帕金森病患者的單側(cè)丘腦底核DBS研究中均發(fā)現(xiàn)，患者主觀感覺吞咽功能改善，但VFSE、VESS檢查未發(fā)現(xiàn)相關(guān)改善[35-37]。其他研究顯示不同的結(jié)果。在一項(xiàng)對7例凍結(jié)步態(tài)伴吞咽障礙的帕金森病患者行單側(cè)丘腦底核DBS治療的隨機(jī)雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，60 Hz刺激與130 Hz相比，誤吸頻率明顯減少57%(VFSE)，主觀吞咽障礙減少80%(吞咽問卷)[38]。Termsarasab等[39]在對1例存在異動(dòng)癥及輕度吞咽障礙的晚期帕金森病患者行雙側(cè)丘腦底核DBS后發(fā)現(xiàn)，不同電壓下吞咽功能可以有相反的改變，高電壓時(shí)吞咽障礙改善，而低電壓時(shí)加重。因此，低頻、高壓將成為帕金森病伴吞咽障礙患者進(jìn)行DBS調(diào)控的重要考量。單側(cè)刺激丘腦底核可加劇吞咽異常情況，單側(cè)刺激GPi對患者的吞咽功能影響不明顯，無治療意義[11]。這為帕金森病伴吞咽障礙患者治療方案位點(diǎn)的選擇提供參考意見。

綜上所述，進(jìn)行DBS治療需考慮患者吞咽狀況，以個(gè)體化為原則，綜合選擇位點(diǎn)(單側(cè)還是雙側(cè)，丘腦底核還是GPi)、頻率、電壓，選擇更具針對性的治療方案，治療效果可能更理想。

在吞咽訓(xùn)練方面，目前得到認(rèn)可的有Lee Silverman發(fā)音治療(Lee Silverman voice treatment,LSVT)、呼氣肌強(qiáng)度訓(xùn)練(expiratory muscle strength training,EMST)和生物反饋治療[19,40-41]。LSVT技術(shù)針對帕金森病患者嗓音異常問題，注重高強(qiáng)度的聲帶訓(xùn)練及改善患者對于發(fā)聲力度的自我感知能力，具有長期療效。此外，帕金森病患者的構(gòu)音障礙與吞咽異常存在相關(guān)性，因此，LSVT除了改善發(fā)音異常，還可以改善吞咽障礙[40]。EMST和生物反饋治療對其有效，且療效得到證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)提供Ⅰ類證據(jù)，60例帕金森病患者進(jìn)行EMST 4周后，經(jīng)VFSE測得滲透吸入量減少，其吞咽障礙得到改善[19]。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，42例吞咽障礙患者隨機(jī)完成經(jīng)內(nèi)鏡的生物反饋或常規(guī)吞咽治療。其中，前者的口腔食物殘留較后者明顯減少[41]。

另外，針對晚期及存在認(rèn)知異常的帕金森病患者，相當(dāng)一部分需要他人喂食，不恰當(dāng)?shù)奈故撤绞揭讓?dǎo)致誤吸，而之前的LSVT、EMST以及生物反饋治療對該類患者作用較差。因此，對該類患者吞咽方式的管理，如改變進(jìn)食方式和進(jìn)行呼吸道保護(hù)手法訓(xùn)練等，尤為重要[42]。

經(jīng)顱磁刺激具有無痛、無損傷、操作簡便及安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，多年來這一技術(shù)不斷更新并應(yīng)用于臨床。研究表明其對治療帕金森病吞咽障礙有效，但仍需大樣本數(shù)據(jù)的支持[43]。

5 總結(jié)與展望

吞咽障礙是帕金森病患者管理的重要方面。早期識(shí)別、及時(shí)處理、預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥將有利于改善患者生活質(zhì)量，降低吸入性肺炎發(fā)生率，挽救生命。但目前帕金森病相關(guān)吞咽障礙診斷率較低，患者和相關(guān)科室醫(yī)師均未能提高警惕，且治療尚未能形成一套成熟的方案。相關(guān)康復(fù)手段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。對帕金森病相關(guān)吞咽障礙機(jī)制的探討，制定相關(guān)適宜量表協(xié)助診斷，提出早期、長期、個(gè)性的治療原則，發(fā)展發(fā)音治療、呼吸肌強(qiáng)度訓(xùn)練、內(nèi)鏡輔助下生物反饋的新技術(shù)等，學(xué)術(shù)界已為此做出大量的努力，取得一定成果。未來對帕金森病相關(guān)吞咽障礙的不斷深入研究，能更加有效地幫助這一部分患者。