白藜蘆醇誘導(dǎo)沉默信息調(diào)節(jié)因子1改善阿爾茨海默病記憶能力的研究進(jìn)展

何小藝 ，于海兵 ，閆妍 ，何玉清 ，丁元林 ，孔丹莉 *

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年期癡呆最常見的類型，是一種以記憶障礙、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)精神癥狀為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，現(xiàn)有的研究對于AD的發(fā)病機(jī)制、病因還未明了。AD是一種在大腦中以β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）積累、老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)變性，并伴有突觸丟失為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾?。?］，而且患者的記憶能力、認(rèn)知功能與神經(jīng)突觸數(shù)目的丟失以及突觸功能的喪失有很大的關(guān)聯(lián)性［2］。在目前的研究中，有多種AD發(fā)病機(jī)制的假說被研究者提出來。Aβ與炎癥之間相互作用而引成神經(jīng)系統(tǒng)的一些毒性反應(yīng)被認(rèn)為是AD發(fā)病過程中最重要的病理機(jī)制，該學(xué)說認(rèn)為引起AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素為Aβ沉積［3-4］。

白藜蘆醇（resveratrol）是一種天然的多酚類物質(zhì)，具有抑制血小板聚集，可以防治心腦血管疾病的作用。一些研究證明，白藜蘆醇具有抗氧化、抗癌癥、免疫調(diào)節(jié)等廣泛的生物學(xué)活性［5-7］，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可明顯延緩神經(jīng)軸突變性［8］，可抑制海馬神經(jīng)元凋亡，改善AD動物模型的記憶障礙、認(rèn)知功能障礙［9］。有研究表明由于白藜蘆醇在進(jìn)入血液與葡萄糖苷形成結(jié)合物后，容易進(jìn)入到血-腦脊液屏障中，故白藜蘆醇在預(yù)防AD以及帕金森病等神經(jīng)退行性病變疾病中有重要作用［10］。

沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）是一種NAD+依賴性去乙酰化酶，可調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及細(xì)胞自噬，在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，并與細(xì)胞增殖、分化、衰老、凋亡和代謝密切相關(guān)。白藜蘆醇在新陳代謝、癌癥、延緩衰老等中發(fā)揮著極其重要的作用，是SIRT1唯一的激活劑。SIRT1對突觸可塑性和正常的認(rèn)知功能至關(guān)重要。本文綜述白藜蘆醇誘導(dǎo)SIRT1改善AD記憶能力的研究進(jìn)展，以期為白藜蘆醇的進(jìn)一步開發(fā)研究和其在神經(jīng)保護(hù)方面的深入研究提供參考作用。

1 誘導(dǎo)SIRT1

多項研究表明白藜蘆醇可以提升AD認(rèn)知功能，但是機(jī)制不明，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，有以下機(jī)制可能改善記憶能力，分別為：SIRT1的誘導(dǎo)、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化、抑制海馬炎性因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素（IL）-1β的產(chǎn)生、降低海馬P-tau蛋白、抑制海馬β淀粉樣前體蛋白（β-APP）表達(dá)、抑制磷酸二酯酶4（PDE 4）和刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）及抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）活力等，然而這些機(jī)制均未得到驗證。

JULIEN等［11］研究表明SIRT1可以調(diào)節(jié)AD的衰老和代謝過程，SIRT1的丟失與Aβ沉積和疾病進(jìn)展密切相關(guān)。WANG等［12］研究表明，在AD中，激活SIRT1很可能是防止Aβ沉積以及神經(jīng)變性的一個很有前景的方法。FENG等［13］研究表明，白藜蘆醇上調(diào)SIRT1的表達(dá)，可以抑制腦內(nèi)Aβ沉積，從而保護(hù)AD中神經(jīng)元免受Aβ的毒性損傷；而且白藜蘆醇可增強(qiáng)細(xì)胞活力，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平和減少Aβ25～35誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；Aβ在AD的發(fā)生、發(fā)展中越來越引起人們的重視，是近年來的研究熱點(diǎn)。可知，SIRT1可能是治療AD的一個潛在的重要目標(biāo)。大鼠Aβ1～42海馬區(qū)的空間學(xué)習(xí)、記憶和突觸可塑性受損，與SIRT1的下調(diào)和分子磷酸化有關(guān)，而且SIRT1被證實通過CREB調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶能力的作用［5］。SIRT1通過mir-134介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)CREB來調(diào)節(jié)記憶能力［14-15］。誘導(dǎo)SIRT1被認(rèn)為是白藜蘆醇保護(hù)作用的基礎(chǔ)。在ICV-STZ處理過的小鼠中，白藜蘆醇激活SIRT1可以減弱腦中高度磷酸化的Tau蛋白以及記憶能力損傷［16］。故SIRT1可能是白藜蘆醇治療AD的一個重要靶點(diǎn)，為AD治療提供重要依據(jù)。

然而，相關(guān)研究所得的結(jié)論僅限于動物模型。探索白藜蘆醇對老年化的神經(jīng)退行性疾病影響的人體試驗仍然有限［17］。AD不僅對社會經(jīng)濟(jì)各方面造成嚴(yán)重的影響，還對患者家庭經(jīng)濟(jì)以及個人的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響，所以研究此病發(fā)病機(jī)制及其防治措施非常重要。

目前SIRT1的誘導(dǎo)可能是今后治療AD的研究方向。PASINETTI等［18］研究采用SIRT1激活劑白藜蘆醇治療輕中度AD患者（n=119）52周，口服，2次/d，可降低腦脊液（CSF）Aβ40水平；表明：白藜蘆醇降低CSF基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫；SIRT1激活可能是用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的可行靶標(biāo)；盡管白藜蘆醇治療并不影響CSF，但白藜蘆醇顯著降低了AD患者CSF Aβ42和Aβ40水平，并減弱了認(rèn)知功能的下降。值得注意的是，VINGTDEUX等［19］研究表明，白藜蘆醇可能促進(jìn)胞內(nèi)Aβ間隙，部分通過激活自噬和磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）信號通路；LEE等［20］研究的終極目標(biāo)是為防治AD甚至在臨床癥狀出現(xiàn)之前提供新策略，該研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇將對AD的預(yù)防產(chǎn)生重大影響，也可通過抑制神經(jīng)病理Aβ生成和異常Aβ寡聚化，并通過調(diào)節(jié)τ神經(jīng)病理、τ磷酸化的抑制和τ聚合；該研究提供了基礎(chǔ)調(diào)查轉(zhuǎn)化臨床研究探索發(fā)展中選擇多酚預(yù)防AD的可行性；該臨床研究正在進(jìn)行中，探索白藜蘆醇治療癡呆患者的好處，特別是輕度認(rèn)知障礙（MCI）最終發(fā)展到AD，提出了白藜蘆醇具有治療潛力神經(jīng)退行性疾病。

2 酪氨酰轉(zhuǎn)移核糖核酸合成酶（TyrRS）-聚腺苷酸二磷酸調(diào)核糖轉(zhuǎn)移酶1（PARP1）-SIRT1通路

白藜蘆醇具有抗炎、抗氧化、保護(hù)細(xì)胞的作用［21］，也是SIRT1去乙?；缸顝?qiáng)的激活劑?？茖W(xué)研究證實，SIRT1在白藜蘆醇的健康保護(hù)效應(yīng)中起關(guān)鍵作用［5，22］，激活其是白藜蘆醇的主要藥理學(xué)目標(biāo)［23-24］，但是眾多研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇并不直接激活SIRT1，SAJISH等［22］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的直接生物學(xué)目標(biāo)是TyrRS，白藜蘆醇與TyrRS上位點(diǎn)直接結(jié)合，進(jìn)而激活以NAD+為依賴性的PARP1，最后再引起SIRT1激活。有研究表明白藜蘆醇具有激活自噬的特性，可通過調(diào)控自噬發(fā)揮健康保護(hù)效應(yīng)［25］。自噬是除去由AD所引起的Aβ和聚合的蛋白質(zhì)的一種重要途徑。白藜蘆醇通過引發(fā)自噬來減弱各種細(xì)胞的健康條件下的代謝壓力和促進(jìn)細(xì)胞生長，相關(guān)研究證明在自噬抑制劑或小干擾RNA（siRNAs）作用下，白藜蘆醇保護(hù)作用消失，表明自噬是白藜蘆醇細(xì)胞保護(hù)所必須存在的因素［26-28］。所以，越來越多研究者關(guān)注自噬作為一個潛在的治療目標(biāo)。SIRT1通過調(diào)節(jié)一些相關(guān)自噬蛋白質(zhì)（Atg5或Atg7）表達(dá)，扮演著一個積極的自噬調(diào)節(jié)器，因此，經(jīng)過Aβ25～35處理的PC12細(xì)胞中，白藜蘆醇可能通過刺激SIRT1誘導(dǎo)Atg5或Atg7表達(dá)，引起自噬［29］。白藜蘆醇誘導(dǎo)細(xì)胞，引起自噬，進(jìn)而改善Aβ25～35引起的神經(jīng)毒性，其中，SIRT1發(fā)揮著重要作用［30］。白藜蘆醇通過TyrRS-PARP1-SIRT1通路引起自噬進(jìn)而減弱Aβ25～35引起的神經(jīng)毒性，也很有可能通過這個通路誘導(dǎo)自噬信號通路來保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)以及改善認(rèn)知功能。

3 AMPK-SIRT1通路

AMPK，一個新興的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，可以調(diào)節(jié)全身新陳代謝，也可以激活SIRT1。既往研究者認(rèn)為通過激活SIRT1白藜蘆醇實現(xiàn)其生物學(xué)作用，然而，一些研究者卻發(fā)現(xiàn)AMPK作為白藜蘆醇的下游效應(yīng)，在白藜蘆醇的生物學(xué)作用中也起著重要的作用［31-32］，也有一些研究者表明在大腦中，白藜蘆醇調(diào)解生物學(xué)反應(yīng)是通過激活A(yù)MPK來實現(xiàn)的［33］。SONG等［34］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇的生物學(xué)作用中，AMPK-SIRT1通路發(fā)揮重要神經(jīng)保護(hù)作用。故白藜蘆醇很有可能通過AMPK-SIRT1通路來改善認(rèn)知功能障礙。

4 結(jié)語

以記憶能力損傷為特征的AD的治療還處于探索階段，臨床中所運(yùn)用的治療藥物只是改善AD的記憶能力損傷，但對病程無任何影響，給臨床上的防治帶來很多困難。隨著人類生活水平不斷提升，醫(yī)療水平也快速發(fā)展，人口老齡化越來越嚴(yán)重，癡呆癥的患病率呈逐年上升的趨勢［35］。因此，研究防治AD措施刻不容緩。

故本文綜述白藜蘆醇誘導(dǎo)SIRT1改善AD認(rèn)知功能障礙可能的作用機(jī)制，以期進(jìn)一步推進(jìn)白藜蘆醇的開發(fā)研究及白藜蘆醇在記憶能力保護(hù)方面的深入研究提供參考依據(jù)，白藜蘆醇可能通過TyrRS-PARP1-SIRT1信號通路進(jìn)而誘導(dǎo)自噬信號通路減弱Aβ25～35引起神經(jīng)毒性，若自噬被抑制，白藜蘆醇一些保護(hù)作用失效［26-28］，也有可能通過另一個信號通路AMPK-SIRT1發(fā)揮白藜蘆醇神經(jīng)保護(hù)作用，故激活SIRT1很有可能是白藜蘆醇改善記憶能力損失的一個機(jī)制。

AD的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，當(dāng)前尚無明確的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)階段也無有效方法可以防治。由于白藜蘆醇有生物活性，具有神經(jīng)保護(hù)作用，有希望治療AD、帕金森病等疾病。隨著社會科學(xué)的發(fā)展，白藜蘆醇已廣泛被應(yīng)用作為一種膳食補(bǔ)充劑，對一般健康和認(rèn)知功能是有益的。白藜蘆醇還可以改善AD導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙和記憶能力損傷，但白藜蘆醇提升記憶能力的作用機(jī)制也是不明的。一些研究者根據(jù)研究結(jié)果，提出一些假設(shè)作用機(jī)制。根據(jù)一些研究可以得出SIRT1具有改善記憶能力的功能，而SIRT1是白藜蘆醇通過TyrRSPARP1信號通路來激活的，進(jìn)而進(jìn)行自噬，從而保護(hù)細(xì)胞、神經(jīng)，也有可能是通過AMPK-SIRT1信號通路來激活，所以激活SIRT1很有可能是白藜蘆醇改善認(rèn)知功能的一個重要機(jī)制。同樣，白藜蘆醇通過激活SIRT1改善記憶能力的機(jī)制多次被國內(nèi)外研究者提出，但此作用機(jī)制尚未得到確定，還需要深入科學(xué)研究。因此，進(jìn)一步研究在體內(nèi)誘導(dǎo)SIRT1對AD患者記憶能力的影響十分必要。同樣地，也應(yīng)充分關(guān)注和研究自噬對白藜蘆醇潛在神經(jīng)退行性保護(hù)作用的影響。然而一些研究者發(fā)現(xiàn)AMPAR在突觸活動和突觸可塑性有著至關(guān)重要的作用，提高AMPAR表達(dá)和突觸傳遞在調(diào)解白藜蘆醇生物學(xué)作用的發(fā)揮起重要作用，有利于提高大腦功能，包括學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知［36］。因此，也需要對AMPAR進(jìn)行關(guān)注，關(guān)注其對AD等神經(jīng)退行疾病的保護(hù)作用。由于在人體中的研究較少，因此，增加AD的臨床研究更有助于防治措施的研究。綜上所述，應(yīng)該對SIRT1對AD患者記憶能力影響的作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究和探討，以期對AD及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療起到理論指導(dǎo)作用。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以白藜蘆醇、阿爾茨海默病、記憶、SIRT1、Resveratrol、Alzheimer's disease為中、英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、PubMed，納入在白藜蘆醇、阿爾茨海默病、記憶、SIRT1 4個關(guān)鍵詞中，對其中兩個或以上的關(guān)鍵詞進(jìn)行相關(guān)研究分析的中英文文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：何小藝負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻(xiàn)資料收集、整理，撰寫論文；于海兵、閆妍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；何玉清、丁元林、孔丹莉進(jìn)行論文修訂。

本文無利益沖突。