培美曲塞與依托泊苷聯(lián)合順鉑同步胸部放療治療局部晚期肺腺癌的療效和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較研究

俞婷婷，盧喜，單莉

多項(xiàng)研究已證實(shí)，局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者采用同步放化療可提高局部控制率和總生存率［1-5］，在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中被推薦為局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，證據(jù)類別為Ⅰ類［6］。但不同化療方案治療局部晚期NSCLC的療效存在差異，大型臨床研究顯示，依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP方案）聯(lián)合同步放療的治療模式安全有效［7］，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了其可行性［8］，指南長(zhǎng)期推薦該化療方案［6］，因此是臨床應(yīng)用最廣泛的聯(lián)合方案。而培美曲塞因其高效、低毒的特點(diǎn)，在臨床中使用越來(lái)越多，而且2017版NCCN指南已經(jīng)明確推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑（PP方案）聯(lián)合同步放療治療非鱗狀NSCLC［9］。本研究通過(guò)對(duì)局部晚期肺腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，比較EP或PP方案聯(lián)合同步胸部放療的療效、毒副作用及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，為治療方案的選擇提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010—2015年于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心治療的局部晚期肺腺癌患者64例為研究對(duì)象，其中男39例，女25例；年齡34～71歲，中位年齡52歲。根據(jù)化療方案的不同，分為EP組（34例）和PP組（30例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，病理類型為腺癌，無(wú)靶向治療的適應(yīng)證，且按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）公布的第7版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)［10］判定為ⅢA期（不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)治療）或ⅢB期肺腺癌；（2）治療依從性良好，均接受EP或PP方案化療同步胸部放療，均在第1個(gè)化療周期內(nèi)開(kāi)始完成同步放化療，以及至少2個(gè)周期的鞏固化療；（3）臨床病理資料完整；（4）KPS評(píng)分≥80分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤；（2）既往有放化療史；（3）具有不能耐受放化療的基礎(chǔ)疾病，如不穩(wěn)定型心絞痛、6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史、活動(dòng)性肺結(jié)核、嚴(yán)重肺部感染等。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 EP組化療方案：依托泊苷注射液（齊魯制藥有限公司，100 mg/支）100 mg/m2，第1～3天；順鉑注射液（江蘇豪森制藥有限公司，30 mg/支）75 mg/m2分3 d靜脈滴注，第1～3天。每21 d為1個(gè)周期，放療期間完成2個(gè)周期化療，同步放化療結(jié)束后，再鞏固化療2～4個(gè)周期。

PP組化療方案：培美曲塞注射液（江蘇豪森制藥有限公司，200 mg/支）500 mg/m2，第1天；順鉑注射液75 mg/m2分3 d靜脈滴注，第1～3天。每21 d為1個(gè)周期，放療期間完成2個(gè)周期化療，同步放化療結(jié)束后，再鞏固化療2～4個(gè)周期。

同步放療方案：腫瘤靶區(qū)（GTV）包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門(mén)、縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域（其中8例T4N0期患者GTV僅包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門(mén)），放療中位劑量為60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。采用6 MV X射線直線加速器，三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療，并進(jìn)行組織不均勻性校正。處方劑量定義為95%計(jì)劃靶區(qū)（PTV）接受的劑量，劑量均度93%～107%。危及器官限量：脊髓最大劑量（Dmax）＜45 Gy，雙肺平均劑量（MLD）＜13 Gy，V20≤28%，心臟V40＜30%，食管V40＜50%，臂叢神經(jīng)Dmax＜66 Gy，如有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，照射野則需包括轉(zhuǎn)移側(cè)鎖骨上區(qū)，限定劑量為54～66 Gy，30～33次。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪 同步放化療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)行胸部CT檢查評(píng)價(jià)近期療效，采用實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［11］進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），CR、PR為有效。此后每3個(gè)月行胸、上腹部CT和腫瘤標(biāo)志物檢查，如果出現(xiàn)相應(yīng)的局部癥狀，則需行顱腦磁共振成像（MRI）及全身骨掃描檢查，明確有無(wú)新發(fā)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，隨訪截至2016-12-31。主要觀察指標(biāo)為：（1）客觀緩解率（ORR）：指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的患者比例，包括CR、PR；（2）疾病控制率（DCR）：指經(jīng)治療后獲得緩解和穩(wěn)定的患者比例，包括CR、PR、SD；（3）無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）：從開(kāi)始同步放化療至腫瘤進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間；（4）總生存時(shí)間（OS）：從開(kāi)始同步放化療至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

治療導(dǎo)致的急慢性毒副作用和治療結(jié)束后晚期并發(fā)癥按照不良事件常用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0版［12］評(píng)價(jià)。血液學(xué)毒性評(píng)估時(shí)間為同步放化療開(kāi)始至鞏固化療前，放射性食管炎及肺毒性評(píng)估時(shí)間為放療開(kāi)始后90 d內(nèi)。

1.4 成本計(jì)算 依據(jù)《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2011版）》［13］，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。本研究統(tǒng)計(jì)了各組患者治療過(guò)程的所有直接成本（藥品費(fèi)用、診療費(fèi)用、檢查費(fèi)用、床位費(fèi)用等），除化療藥品費(fèi)用不同之外，患者其他費(fèi)用基本一致，故計(jì)算直接成本時(shí)只計(jì)算應(yīng)用上述2種方案在同步放化療期間的藥品費(fèi)用。為使分析結(jié)果具有可比性和參考意義，所有化療藥品費(fèi)用按照2017年1月本院的零售價(jià)格計(jì)算，培美曲塞注射液1 987元/200 mg，依托泊苷注射液11.6元/100 mg，順鉑注射液24.2元/30 mg。采用增量分析的方法比較不同化療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，增量分析指一個(gè)方案的成本（C）-效果（E）與另一個(gè)方案比較獲得的結(jié)果，以較低的成本為參照，其他方案與之對(duì)比而得到ΔC/ΔE。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以率表示，無(wú)序資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-meier繪制生存曲線，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組性別、年齡＞60歲、吸煙史、KPS評(píng)分≥90分、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

注：EP為依托泊苷聯(lián)合順鉑，PP為培美曲塞聯(lián)合順鉑

2.2 近期療效 同步放化療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，64例患者中未見(jiàn)CR，共有29例PR（45.3%），28例SD（43.7%），7例PD（11.0%），均為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ORR為45.3%（29/64），DCR為89.1%（57/64）。兩組近期療效、ORR、DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組近期療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups

2.3 毒副作用 兩組血液學(xué)毒性≥3級(jí)、放射性食管炎1～2級(jí)、放射性肺炎≥2級(jí)、消化道反應(yīng)≥3級(jí)、肝功能損傷≥2級(jí)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of toxic effects between the two groups

2.4 遠(yuǎn)期療效 患者中位隨訪時(shí)間26.4個(gè)月。2016-12-31末次隨訪時(shí)，共有59例患者出現(xiàn)局部進(jìn)展和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中局部進(jìn)展12例（20.3%），單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例（23.8%），腫瘤復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33例（56.9%）；患者死亡52例，腫瘤相關(guān)死亡49例，非腫瘤相關(guān)死亡3例。

全組患者的中位生存時(shí)間為21.0個(gè)月，1、2年總生存率分別為95.2%、30.6%。EP組、PP組1年生存率分別為100.0%、83.3%，2年生存率分別為24.2%、29.6%。EP組末次隨訪時(shí)有32例患者出現(xiàn)局部進(jìn)展和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡29例，其中27例因腫瘤進(jìn)展死亡，中位PFS為9.7個(gè)月〔95%CI（7.2，12.3）個(gè)月〕，中位OS為21.0個(gè)月〔95%CI（19.7，22.3）個(gè)月〕；PP組末次隨訪時(shí)有27例患者出現(xiàn)局部進(jìn)展和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡23例，其中22例患者因腫瘤進(jìn)展死亡，中位PFS為11.2個(gè)月〔95%CI（9.7，13.6）個(gè)月〕，中位OS為21.0個(gè)月〔95%CI（18.4，23.6）個(gè)月〕。Log-rank檢驗(yàn)顯示，兩組生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.896，P=0.169，見(jiàn)圖1）。

圖1 兩組患者生存曲線Figure 1 Survival curves of the two groups

2.5 成本-效果分析 PP組總成本高于EP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。成本-效果分析顯示，EP組和PP組的C/E分別為267.35、599.36，ΔC/ΔE為3 772.84。

表4 兩組患者成本-效果比較Table 4 Comparison of cost-effectiveness between the two groups

2.6 敏感度分析 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療體系改革的深入，全國(guó)將逐步取消藥品加成，因此在進(jìn)行兩組敏感度分析時(shí)，將取消藥品零售價(jià)格加成15%的降價(jià)后進(jìn)行比較。當(dāng)藥品費(fèi)用下降15%時(shí)，EP組總成本9 363元，C/E為227.26，PP組總成本25 473元，C/E為509.46，ΔC/ΔE為3 206.82，與上述成本-效果分析結(jié)果一致。

3 討論

局部晚期NSCLC占NSCLC總數(shù)的30%～40%，預(yù)后較差，5年生存率僅為7%～19%，而臨床對(duì)其治療存在很多爭(zhēng)議［1-4］。僅采用單純放療的患者5年生存率僅為5%～10%，序貫放化療可以提高5年生存率至8%～17%［14-18］。已有研究證實(shí)，同步放化療可將局部晚期NSCLC患者的5年生存率提高到13.9%～29.0%［5-7］。目前，世界范圍內(nèi)多個(gè)研究中心在尋找同步治療時(shí)最優(yōu)選的化療方案，但尚未獲得突破性進(jìn)展。對(duì)于局部晚期NSCLC患者，目前最佳的聯(lián)合放療的化療方案需包含順鉑，沒(méi)有證據(jù)表明卡鉑單藥具有放療增敏的作用［15-19］。2017版NCCN指南［9］推薦的聯(lián)合方案有依托泊苷+順鉑、長(zhǎng)春堿+順鉑、培美曲塞+順鉑或卡鉑、紫杉醇+卡鉑。培美曲塞是一種新型抗葉酸抗代謝藥物，作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，故又名多靶點(diǎn)抗葉酸劑，在體外和臨床試驗(yàn)中均顯示出廣泛的抗腫瘤活性，且毒副作用較其他抗腫瘤藥物輕，患者耐受性較好，似乎是一個(gè)在全劑量時(shí)仍然被認(rèn)為安全性較好的藥物，因此在肺腺癌的化療中常作為首選方案［19］。

本研究顯示，EP組和PP組1年生存率分別為100.0%、83.3%，2年生存率分別為24.2%、29.6%，兩種治療方案客觀療效基本相當(dāng)，而EP組和PP組中位OS均為21.0個(gè)月，中位PFS分別為9.7、11.2個(gè)月，PP組略優(yōu)于EP組，考慮與培美曲塞能干擾DNA損傷修復(fù)，同時(shí)清除放療抗拒的S期腫瘤細(xì)胞，從而增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感度，提高放療的效果有關(guān)［19］。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道局部晚期NSCLC患者在同步放化療時(shí)選用吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、拓?fù)涮婵档嚷?lián)合鉑類藥物，顯示這些方案的中位OS與EP/PP方案均無(wú)差異，同樣也未見(jiàn)在毒副作用方面較EP/PP方案更優(yōu)［7-8，10］。因此，治療前化療方案的選擇尤為重要，除能夠有效控制腫瘤，又要經(jīng)濟(jì)適用。

新疆位于中國(guó)西北部，是少數(shù)民族聚居地，經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后，更需要關(guān)注化療方案的成本-效果。成本-效果分析法是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)合成本、效果最常用的分析方法，其主要目的是通過(guò)對(duì)成本的分析，來(lái)尋找達(dá)到某一治療效果時(shí)所需費(fèi)用最少的治療方案［13］。通過(guò)C/E的形式來(lái)表示其結(jié)果，該比值是指要獲得一定效果所需花費(fèi)的成本，如果產(chǎn)生單位療效所花費(fèi)的成本越少，就說(shuō)明成本越低。但通常情況下，投入的成本與療效是呈正比的，即增加成本，獲得的療效也更好，所以僅使用C/E就不能客觀體現(xiàn)成本-效果的關(guān)系，因此采用ΔC/ΔE來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)更為合理可信［13］。特別是在治療效果相同的方案比較中，挑選C/E較低的治療方案是比較合理的。本研究成本-效果分析顯示，EP組C/E為267.35，低于PP組的599.36，而ΔC/ΔE為3 772.84，數(shù)值較大，說(shuō)明增加單位效果所需追加成本較大，故追加成本的意義不大。有多種不確定性因素可以影響成本-效果分析結(jié)果，而采用敏感度分析能了解這些不確定因素發(fā)生變化時(shí)對(duì)結(jié)論的影響。本研究通過(guò)取消藥品加成15%的辦法進(jìn)行敏感度分析，得到結(jié)果同樣認(rèn)為EP方案在治療費(fèi)用上更具優(yōu)勢(shì)。在達(dá)到同等療效的基礎(chǔ)上，EP方案的成本更低，可降低患者的治療費(fèi)用，更適合長(zhǎng)期使用，在新疆地區(qū)推廣更實(shí)用、有效。

兩種化療方案中的順鉑，可以使DNA雙鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子而抑制腫瘤生長(zhǎng)，且具有放療增敏的作用，是NSCLC同步放化療中基礎(chǔ)化療藥物之一［7-8］。然而順鉑對(duì)患者的腎臟損害嚴(yán)重，一次注射較大劑量時(shí)需要配合水化治療，對(duì)患者心臟負(fù)荷及腎臟代謝功能要求較高，且惡心、嘔吐等消化道癥狀較重，造成患者治療的依從性較差。而順鉑的腎毒性和消化道毒性是劑量相關(guān)性毒性，鑒于以上原因，為提高患者的耐受性，減輕毒副作用，本研究將順鉑75 mg/m2總量，在化療的第1～3天靜脈滴注，同原來(lái)大劑量給藥方式相比，每日輸液量減少，對(duì)患者心臟的負(fù)擔(dān)減輕，惡心、嘔吐癥狀緩解理想，化療的耐受性提高。

另外，本研究納入患者多數(shù)年齡較低，分析原因與臨床醫(yī)師在選擇同步放化療方案治療前，在對(duì)患者毒副作用、發(fā)病、死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)和潛在獲益進(jìn)行評(píng)估時(shí)顧慮較大，較為保守，將高齡作為同步放化療的相對(duì)禁忌證，采用同步放化療的老年患者比例較少，有可能造成部分老年患者的病情延誤，耽誤最佳治療時(shí)機(jī)。

本研究顯示，兩組各毒副作用發(fā)生率并無(wú)差異。放射性食管炎和放射性肺炎是影響胸部腫瘤放療的劑量限制因素［20］，雖然本研究EP組和PP組中均未發(fā)現(xiàn)致死性放射性食管炎和放射性肺炎，但在今后的工作中仍需注意放療劑量，盡量降低受量，減少放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生，保證患者治療后的生活質(zhì)量。本研究?jī)山M生存曲線無(wú)差異，但從安全性角度來(lái)講，PP方案更具有優(yōu)勢(shì)，主要的毒副作用有血液學(xué)毒性、放射性食管炎和肝功能損傷，但多數(shù)可控，且未發(fā)生治療相關(guān)性死亡。

當(dāng)前，尚未見(jiàn)可明顯提高局部晚期NSCLC患者療效的治療方案，期待將來(lái)開(kāi)展更多的臨床研究，為局部晚期NSCLC患者帶來(lái)更多的生存希望。另外，本研究在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，局部晚期NSCLC患者根據(jù)診療規(guī)范采用同步放化療的比例較低，究其原因在于部分患者存在并發(fā)癥、耐受性差、高齡、基礎(chǔ)肺功能欠佳的情況。部分醫(yī)師出于安全性考慮，擔(dān)心同步放化療可能出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。因此，局部晚期NSCLC患者的規(guī)范同步化放療方案尚需進(jìn)一步探索。臨床醫(yī)師應(yīng)以患者為治療的中心，選擇合適的患者進(jìn)行治療以改善生活質(zhì)量，而不僅以治療疾病為目標(biāo)，真正提高局部晚期NSCLC患者生存率，使患者獲益最大化。

作者貢獻(xiàn)：俞婷婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集和整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫(xiě)論文；盧喜進(jìn)行論文的修訂；單莉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。