基于Meta分析腹腔鏡膽囊切除術(shù)中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

李洋，何文英，王忠

本文創(chuàng)新點：

與以往研究比較，本研究創(chuàng)新性地運用了Meta分析與Logistic回歸模型相結(jié)合的方式對腹腔鏡膽囊切除術(shù)中轉(zhuǎn)開腹進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測。本研究模型基于大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，納入因素較易獲得，可根據(jù)不同醫(yī)院的實際情況對系數(shù)進(jìn)行調(diào)整，有效避免因術(shù)者技術(shù)水平不同所造成的誤差。

腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy，LC）自1987年首次使用以來，已被越來越多醫(yī)生和患者所接受［1］。LC相對于開腹膽囊切除術(shù)（open cholecystectomy，OC）具有術(shù)后疼痛輕、住院時間短以及瘢痕小、美容效果更好等優(yōu)勢。然而由于LC精細(xì)、術(shù)者經(jīng)驗有限、解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜等問題，目前仍有2%～15%的患者需要中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)［2］，反而會加大手術(shù)風(fēng)險，延長住院時間，增加醫(yī)療費用支出。因此術(shù)前能否準(zhǔn)確預(yù)測手術(shù)是否需要中轉(zhuǎn)開腹對提高LC成功率具有重要意義。目前國內(nèi)外針對LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素開展了大量研究，但不同研究篩選出的危險因素存在差異，且大部分的現(xiàn)有研究樣本量偏小，導(dǎo)致以此為基礎(chǔ)建立的風(fēng)險預(yù)測模型的預(yù)測效能不足，無法精確識別高危患者。因此，本研究對國內(nèi)外已有研究LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素的文獻(xiàn)進(jìn)行循證評價，采用Meta分析的方法，分別計算各個危險因素的綜合危險度，并在此基礎(chǔ)上建立LC中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險預(yù)測模型，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2017年5月，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素的研究，并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法。中文檢索詞包括腹腔鏡膽囊切除術(shù)、中轉(zhuǎn)開腹、因素；英文檢索詞包括laparoscopic cholecystectomy、conversion、open surgery、factors。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原始設(shè)計為分析LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素的病例對照研究或隊列研究，且將研究對象分為中轉(zhuǎn)開腹組與腹腔鏡組；（2）樣本量≥100例；（3）相關(guān)危險因素定義明確；（4）能提供研究的原始基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，主要影響因素需進(jìn)行多因素分析；（5）語種限中、英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；（2）綜述或會議資料；（3）質(zhì)量較差的文獻(xiàn)，包括NOS量表［3］評分較低、數(shù)據(jù)報告不全、數(shù)據(jù)有明顯錯誤、不能提取完整準(zhǔn)確原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（4）原始設(shè)計為分析手術(shù)時機或中轉(zhuǎn)開腹率的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 本研究由2名評價人員分別根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，再將結(jié)果進(jìn)行核對，對于核對結(jié)果不一致的文獻(xiàn)，則通過第三方裁決?；举Y料采用相同的資料提取表格進(jìn)行提取，主要提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、國家、文獻(xiàn)類型、總研究例數(shù)、中轉(zhuǎn)例數(shù)、成功例數(shù)。采用NOS量表［3］對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。具體評價條目包括：研究對象的選擇（4分）、組間可比性（2分）、暴露因素測量（4分）?？偡帧?分表明文獻(xiàn)質(zhì)量較高，＜5分表明文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

1.4.1 Meta分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險值（OR）及其95%CI表示。采用I2值對納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若I2＜50%時，表示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，剔除I2改變最大即異質(zhì)性最大的文獻(xiàn)，分析各危險因素與LC中轉(zhuǎn)開腹的關(guān)聯(lián)性，并與剔除前的變化進(jìn)行比較。發(fā)表偏倚分析采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger's檢驗。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4.2 Logistic回歸模型 Logistic回歸模型是指基于前瞻性或回顧性研究資料計算評價危險因素的OR值，以期評價危險因素在特定疾病發(fā)生風(fēng)險中的貢獻(xiàn)大小，同時亦可用于預(yù)測疾病的發(fā)生風(fēng)險。首先運用Meta分析計算LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素的綜合危險度，再以綜合危險度的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換值為基礎(chǔ)建立對應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測模型?；贚ogistic回歸模型建立的LC中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險的理論預(yù)測模型如下：Logit（P）=ln〔P/危險因素的回歸系數(shù)為綜合危險度的自然對數(shù)轉(zhuǎn)換值，計算式如下：β=ln（OR），從理論預(yù)測模型可知，常數(shù)項α可通過如下公式計算：α=ln〔P/（1-P）〕-（β1X1+β2X2+…+βnXn），上式中，P為發(fā)生率，X1、X2、…、Xn表示第1、2、…、n個危險因素的人群平均值，亦即事件的平均暴露率，可通過醫(yī)院LC中轉(zhuǎn)開腹率估算。然而，在實際情況中，平均暴露率的獲取較為困難，因此，通常情況下建議不對預(yù)測模型的常數(shù)項進(jìn)行校正，而直接通過如下公式計算：α=ln〔P/（1-P）〕。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評價 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 352篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得713篇，閱讀標(biāo)題、摘要后納入156篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入25篇文獻(xiàn)［1，4-27］，其中中文文獻(xiàn) 13篇［1，16-27］，英文文獻(xiàn) 12篇［4-15］。共納入34 112例患者，總中轉(zhuǎn)例數(shù)2 681例，總成功例數(shù)31 431例。25篇文獻(xiàn)［1，4-27］的NOS量表評分均＞5分，納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較好。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，文獻(xiàn)基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.2 Meta分析 根據(jù)納入文獻(xiàn)的研究內(nèi)容及危險因素，選擇男性、高齡、上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、合并高血壓、體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高12個危險因素進(jìn)行Meta評價。

2.2.1 異質(zhì)性檢驗 合并高血壓和膽囊結(jié)石嵌頓的各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；男性、高齡、上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高以及術(shù)前總膽紅素水平較高的各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2≥50%，見表3），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.2.2 Meta分析結(jié)果 Meta分析結(jié)果顯示，兩組的男性、高齡、上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高所占比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（OR＞1.00，p＜0.05），均為LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素。兩組合并高血壓所占比例進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果（分）Table 2 Quality evaluation of the included studies

2.2.3 敏感性分析 剔除I2改變最大即異質(zhì)性最大的文獻(xiàn)后，Meta分析結(jié)果均沒有發(fā)生改變，上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、膽囊壁增厚與LC中轉(zhuǎn)開腹關(guān)聯(lián)性仍然較高（見表4）。

2.2.4 發(fā)表偏倚 Egger's檢驗結(jié)果顯示，男性、高齡、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、合并高血壓、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h存在一定的發(fā)表偏倚（p＜0.05，見表5）?？傮w上，本研究納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小。

表5 LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素發(fā)表偏倚分析結(jié)果Table 5 Publication bias of the risk factors of conversion to open surgery in LC

2.3 Logistic風(fēng)險預(yù)測模型的建立 基于Meta分析結(jié)果，首先納入LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素，再以獨立危險因素的合并結(jié)果，建立Logistic風(fēng)險預(yù)測模型。最終共11個危險因素被納入Logistic風(fēng)險預(yù)測模型。所構(gòu)建的Logistic風(fēng)險預(yù)測模型如下：Logit（P）=α+0.49X1+0.80X2+1.31X3+1.42X4+1.41X5+0.75X6+0.46X7+1.52X8+0.87X9+1.16X10+1.04X11。預(yù)測模型中，X1、X2、…、X11分別代表男性、高齡、上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高。

3 討論

Meta分析是對多個同質(zhì)研究進(jìn)行定量合并的一種循證醫(yī)學(xué)方法，可為臨床實踐和衛(wèi)生決策提供真實可靠的科學(xué)證據(jù)［28］。本研究系統(tǒng)檢索了當(dāng)前評價LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素的研究，經(jīng)過文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇，共涉及34 112例患者?；谒{入的25篇文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)，本研究通過樣本量的累積，克服了因單個研究樣本量不足而導(dǎo)致的結(jié)果不可靠，從而保證了計算的各個危險因素的綜合危險度的可靠性。

Meta分析結(jié)果顯示，男性、高齡、上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、膽囊炎發(fā)作史、合并糖尿病、BMI≥25 kg/m2、膽囊壁增厚、膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高為LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素，尚不能認(rèn)為合并高血壓是LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素，與國內(nèi)研究［1，16-27］相符。本研究對文獻(xiàn)分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗、敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗，顯示本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，發(fā)表偏倚較小，所得數(shù)據(jù)較為可靠。

表3 LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of the risk factors of converting LC to OC

表4 LC中轉(zhuǎn)開腹危險因素敏感性分析的剔除后結(jié)果Table 4 Results of sensitivity analysis of the risk factors of converting LC to OC

國內(nèi)研究認(rèn)為，影響中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)的危險因素包括急性膽囊炎次數(shù)、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)、膽囊壁厚度、膽囊頸部結(jié)石嵌頓、總膽紅素升高等［1，22］。本研究結(jié)果顯示，膽囊壁增厚者中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險為膽囊壁未見增厚者的4.54倍，是與LC中轉(zhuǎn)開腹關(guān)聯(lián)強度最高的危險因素；膽囊炎發(fā)作時間≥72 h者為膽囊炎發(fā)作時間＜72 h者的4.15倍，是與LC中轉(zhuǎn)開腹關(guān)聯(lián)強度第二高的危險因素；膽囊炎反復(fù)發(fā)作是LC中轉(zhuǎn)開腹的另一個高危因素。膽囊壁增厚多為膽囊炎癥嚴(yán)重的表現(xiàn)，一般伴有腹腔局部粘連、膽囊壞死甚至穿孔等問題，增加了LC手術(shù)操作的難度。據(jù)報道，膽囊壁厚度超過3.0 cm的患者中轉(zhuǎn)開腹率為10%［29］。膽囊炎發(fā)作時間≥72 h與膽囊炎反復(fù)發(fā)作對LC中轉(zhuǎn)開腹的影響較大。急性膽囊炎時，相關(guān)內(nèi)臟之間、內(nèi)臟與腹壁之間粘連，分離粘連較困難，膽囊及三角區(qū)處理困難，膽囊包裹性粘連，炎癥嚴(yán)重［30］，膽囊炎反復(fù)發(fā)作患者尤甚。這些病理改變使抓取膽囊及展露、解剖膽囊三角變得困難，更易誤傷肝外膽管和膽囊動脈，尤其是急性膽囊炎發(fā)作超過72 h，處理更難［31］。

本研究結(jié)果顯示，高齡、上腹部手術(shù)史、合并糖尿病、存在膽囊結(jié)石嵌頓、術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高、術(shù)前總膽紅素水平較高等因素均是LC中轉(zhuǎn)開腹的危險因素。高齡患者一般有較長的膽囊結(jié)石反復(fù)發(fā)作病史，其膽囊壁增厚，膽囊萎縮，膽囊管變短，膽囊三角粘連致密，尤其是纖維性粘連更明顯，使膽總管結(jié)石發(fā)生率和合并其他復(fù)雜膽管疾病的可能性增高［32］。上腹部手術(shù)后，尤其胃、胰腺手術(shù)后更易導(dǎo)致嚴(yán)重的腹腔粘連，有時甚至無法建立氣腹，或建立氣腹時易損傷胃腸道，增加了手術(shù)難度。糖尿病患者抗炎能力低，合并膽囊炎，炎癥更嚴(yán)重，更易發(fā)展成壞疽性膽囊炎，也更易造成膽囊穿孔［7］。膽囊頸部結(jié)石嵌頓會造成梗阻，導(dǎo)致膽汁不能排出，膽囊內(nèi)壓增加，同時增加了中轉(zhuǎn)開腹的風(fēng)險。術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)可以在一定程度上反映膽囊急性炎癥的嚴(yán)重程度［33］。在急性膽囊炎病例中，術(shù)前白細(xì)胞計數(shù)較高者合并膽囊壞疽或穿孔的可能相對較大，因而具有較高的中轉(zhuǎn)開腹率。血清總膽紅素水平升高的患者，一般被懷疑合并有膽總管結(jié)石或Mirizzi綜合征，同時也可反映膽囊炎癥影響肝臟，病情復(fù)雜，膽囊解剖切除困難。

本研究基于Meta分析的結(jié)果，建立了LC中轉(zhuǎn)開腹Logistic風(fēng)險預(yù)測模型。通過此模型，可計算LC中轉(zhuǎn)開腹的風(fēng)險。首先假設(shè)目標(biāo)醫(yī)院的LC中轉(zhuǎn)開腹率為12.9%，計算單個患者LC中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險的方法如下：當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院LC中轉(zhuǎn)開腹男性患者，年齡為65歲，檢查報告顯示有上腹部手術(shù)史、膽囊炎發(fā)作時間≥72 h、合并糖尿病、膽囊壁增厚、白細(xì)胞計數(shù)較高。根據(jù)風(fēng)險預(yù)測模型，計算常數(shù)項α=0.129/（1-0.129）=0.15；結(jié)合該患者危險因素的情況，其發(fā)病風(fēng)險為：Logit（P）=0.15+0.49×1+0.80×1+1.31×1+1.42×1+0.75×1+1.52×1+1.16×1=7.6，即P=e7.6/（1+e7.6）=95.4%。結(jié)果顯示，該患者LC中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險是地區(qū)內(nèi)其他LC中轉(zhuǎn)開腹患者的7.40倍（95.4%/12.9%=7.395）。從而根據(jù)預(yù)測的結(jié)果，醫(yī)生可以決定采取何種手術(shù)方式，提高手術(shù)成功率。

盡管本研究采用Meta分析，通過對已有研究數(shù)據(jù)加以綜合分析后建立了LC中轉(zhuǎn)開腹Logistic風(fēng)險預(yù)測模型，為臨床實踐提供了相應(yīng)的預(yù)測工具，然而由于Meta分析是基于原始研究的二次分析，因此致使本研究的不足不可規(guī)避，包括：（1）由于所納入合格研究中有與LC中轉(zhuǎn)開腹相關(guān)的潛在危險因素未進(jìn)行分析，所以導(dǎo)致了Meta分析的不全面性，構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型存在一定缺陷，因此研究者應(yīng)繼續(xù)納入新的研究進(jìn)行合并，以完善風(fēng)險預(yù)測模型；（2）為保證最終構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型的可靠性應(yīng)對模型進(jìn)行驗證，因此研究者將在后續(xù)工作中收集原始數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行驗證。

本研究在大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，采用Meta分析和數(shù)學(xué)建模技術(shù)聯(lián)合的方法建立了LC中轉(zhuǎn)開腹Logistic風(fēng)險預(yù)測模型，該模型可用于LC中轉(zhuǎn)開腹風(fēng)險的預(yù)測。此外，該模型除了對LC中轉(zhuǎn)開腹的預(yù)防有現(xiàn)實意義外，還可為下一步建立其他疾病發(fā)病的風(fēng)險預(yù)測模型提供新的思路。

作者貢獻(xiàn)：李洋、何文英、王忠進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；何文英、王忠進(jìn)行文章的可行性分析，論文的修訂；李洋進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王忠對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。