血管內(nèi)治療與藥物治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的療效比較研究

劉義，楊麗華，王艷玲，馬媛媛

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病是缺血性腦卒中的主要原因之一，占缺血性腦卒中的30%～50%，而且是腦卒中復(fù)發(fā)的高危因素［1］。由于腦流量狀況的不同，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性狹窄程度相似的患者可能具有不同的預(yù)后［2］。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的治療方案比較有限，盡管抗血小板和抗血栓藥物治療已被廣泛應(yīng)用，但失敗率高，2年內(nèi)癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的腦卒中發(fā)生率仍高達38.2%［3］。因此，血管成形術(shù)治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄被廣泛研究［4］。然而，一項對70%～99%嚴(yán)重顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的隊列研究表明，積極的藥物治療優(yōu)于血管內(nèi)支架植入［5］。鑒于藥物治療的安全性和有效性，以及顱內(nèi)動脈支架植入術(shù)后并發(fā)癥（如動脈內(nèi)膜撕裂、血栓形成、高灌注綜合征等）［6］，本研究擬通過比較血管內(nèi)治療與藥物治療在癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者中的結(jié)局以及血管再狹窄情況，為預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)選擇最佳治療方案提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2017年4月滄州市人民醫(yī)院收治的癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者132例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）磁共振血管成像（MRA）單側(cè)顱內(nèi)動脈狹窄≥50%，優(yōu)勢椎動脈（或合并對側(cè)椎動脈閉塞）狹窄≥50%；（3）無磁共振（MR）掃描禁忌證；（4）同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄程度＜50%；（5）影像學(xué)圖像質(zhì)量可用于診斷和分析；（6）無非動脈粥樣硬化性血管病變，如動脈夾層、血管炎、moyamoya病、腦出血、腫瘤等；（7）無心房顫動、主動脈栓塞、危及生命的重要臟器疾?。唬?）無抗凝治療、支架植入禁忌證；（9）同意本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦卒中；（2）對肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集藥物禁忌；（3）有顱內(nèi)動脈瘤、動靜脈畸形等其他顱內(nèi)血管病變不能同時處理；（4）同一血管同時存在≥2處重度狹窄且不能同時進行支架植入；（5）無合適的血管入路或狹窄明顯成角改變；（6）有嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷，無法合作；（7）影像學(xué)圖像質(zhì)量差，如運動偽像。本研究獲得滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓和糖尿病病史，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估入院時神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，記錄血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、白細胞計數(shù)。臨床類型經(jīng)局部神經(jīng)功能缺損與入院后顱腦螺旋計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）證實。

1.2.2 顱內(nèi)動脈狹窄檢查 患者入院后3 d內(nèi)進行標(biāo)準(zhǔn)MR方案，包括軸向平掃T1WI、T2WI、T2流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）、擴散加權(quán)成像（DWI）、飛行時間磁共振血管成像（TOF-MRA），使用具有8通道接收器陣列頭部線圈的3-Tesla MR掃描儀（Ingenia，Philips Medical Systems，Netherlands）進行顱內(nèi)動脈狹窄的高分辨率磁共振成像（HR-MRI）。運用TOF-MRA重建并確定血管結(jié)構(gòu)，定位大動脈狹窄位置。在Philips Intellispace Portal工作站進行MR圖像分析。將質(zhì)子密度加權(quán)像（PDWI）短軸向圖像放大300%，測量血管最狹窄部位和參照部位動脈的血管面積和管腔面積。參照部位指最接近動脈狹窄處的無斑塊或最小病變部分。如果近端參照部位不可用，則使用相鄰的遠端部位。狹窄程度=（1-狹窄管腔面積）/參照管腔面積×100%，重建指數(shù)=狹窄血管面積/參照血管面積。掃描后由兩名專業(yè)放射科醫(yī)師共同完成測量，取平均值。

1.2.3 治療方法 根據(jù)患者及家屬意愿，將患者分為血管內(nèi)治療組和藥物治療組。兩組患者入院后常規(guī)口服阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司，20 mg/片）40 mg，1次/d，強化降脂14 d，再改為20 mg/d，同時給予改善循環(huán)、控制血壓、補液等對癥治療。

血管內(nèi)治療組全身麻醉后，將6 F Envoy引導(dǎo)管置于頸內(nèi)動脈或椎動脈頸段，在頭端軟導(dǎo)絲通過狹窄段后將支架沿導(dǎo)絲跨狹窄端放置，支架放置成功后撤出球囊導(dǎo)管，留置微導(dǎo)絲觀察15 min，造影復(fù)查后撤出微導(dǎo)絲。其中血管內(nèi)球囊固定的冠狀動脈裸支架（BMS）置于頸內(nèi)動脈（ICA）、基底動脈（BA）或椎動脈（VA）狹窄處，自擴張支架（SES）放置在大腦中動脈（MCA）狹窄處。血管內(nèi)治療組術(shù)前給予氯吡格雷〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司，75 mg/片〕75 mg/d和阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/片）100 mg/d，口服5 d，術(shù)中給予肝素（華北制藥股份有限公司，5 000 U/2 ml）3 000～4 000 U靜脈注射，手術(shù)時間超過1 h追加肝素1 500～2 000 U。術(shù)后72 h內(nèi)行顱腦MRI檢查排除腦出血等術(shù)后并發(fā)癥，給予低分子肝素鈣（賽諾菲公司，40 mg/0.4 ml）抗凝治療（4 100 U皮下注射，1次/12 h，連用3～5 d）。術(shù)后口服氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，3個月后單用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。治療有效指狹窄血管的狹窄程度＜30%。

拒絕支架植入治療患者為藥物治療組，治療方案由神經(jīng)科和神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)師團隊評估后確定，給予氯吡格雷75 mg/d，阿司匹林100 mg/d，1個月后單用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d。

1.3 隨訪 在隨訪期間，積極給予降壓，控制血糖，戒煙和維持營養(yǎng)支持。分別于術(shù)后1、2、3、6個月復(fù)查顱腦MRI或MRA，評估患者的臨床不良事件，并記錄腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）發(fā)生情況。再狹窄指狹窄程度≥30%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及顱內(nèi)動脈狹窄指標(biāo) 按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共69例患者納入本研究，其中血管內(nèi)治療組32例，藥物治療組37例（見圖1）。兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓和糖尿病檢出率、NIHSS評分、血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、白細胞計數(shù)以及臨床類型、顱內(nèi)動脈狹窄程度、重建指數(shù)、狹窄部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1、2）。

2.2 預(yù)后 血管內(nèi)治療組中2例基底動脈狹窄患者因血管內(nèi)球囊擴張滿意而未植入支架，其余患者成功植入支架30枚，Wingspan支架（2.5 mm×9.0 mm，美國Boston Scientific公司）12枚，Apollo支架〔（2.5～3.0） mm×（8.0～13.0） mm，上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司〕18枚。

隨訪期間，兩組均無死亡患者。隨訪1個月時，兩組腦卒中發(fā)生率、再狹窄發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.000、1.000）。隨訪6個月時，血管內(nèi)治療組腦卒中總發(fā)生率、再狹窄總發(fā)生率分別為0、12.5%（4/32），藥物治療組腦卒中總發(fā)生率、再狹窄總發(fā)生率分別為16.2%（6/37）、35.1%（13/37），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.683，P=0.017；χ2=4.735，P=0.030，見表3）。

3 討論

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是我國缺血性腦卒中最常見的原因［7］，其引起缺血性腦卒中的發(fā)病機制包括血流動力學(xué)低灌注、動脈栓塞、斑塊破裂導(dǎo)致原位血栓形成、局部分支閉塞等［8］。該病的治療方式，目前主要有血管內(nèi)支架植入或藥物治療［9］。盡管常規(guī)給予抗血小板藥物治療，癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者每年腦卒中發(fā)生率仍高達12%，因此難治性嚴(yán)重狹窄的患者多選擇支架植入或血管成形術(shù)［10］。

本研究顯示，治療后1個月內(nèi)，經(jīng)兩種方法治療的患者腦卒中發(fā)生率、再狹窄發(fā)生率均無差異，與既往研究不同。有研究表明，狹窄程度為70%～99%的患者給予血管內(nèi)治療后30 d內(nèi)的腦卒中發(fā)生率或病死率均明顯低于藥物治療組［11］。

本研究隨訪6個月后藥物治療組再狹窄總發(fā)生率為35.1%，其中6例表現(xiàn)為腦梗死，5例為TIA，2例無癥狀；而血管內(nèi)治療組再狹窄總發(fā)生率為12.5%，均為TIA。藥物治療組腦卒中總發(fā)生率、再狹窄總發(fā)生率均高于血管內(nèi)治療組，說明血管內(nèi)治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄較藥物治療在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)上更有優(yōu)勢。

既往研究表明，盡管接受阿司匹林或華法林治療和標(biāo)準(zhǔn)的危險因素控制，顱內(nèi)動脈狹窄程度為＞70%的患者入院30 d后的腦卒中發(fā)生率為10.7%，隨訪6個月后為25%［12］。本研究結(jié)果的趨勢與之相同，藥物治療組1個月內(nèi)無腦卒中和死亡病例發(fā)生，隨訪6個月后腦卒中總發(fā)生率、病死率分別為16.2%和0。因此，阿司匹林和氯吡格雷的組合在早期降低腦卒中風(fēng)險中起到重要作用。

圖1 患者篩選流程圖Figure 1 Flow chart of patient screening

表1 兩組一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組顱內(nèi)動脈狹窄相關(guān)指標(biāo)比較Table 2 Comparison of parameters related to intracranial arterial stenosis between the two groups

表3 兩組隨訪期間臨床不良事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 3 The incidences of clinical events of the two groups during the follow-up period

薈萃分析顯示，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者支架植入術(shù)后30 d內(nèi)腦卒中發(fā)生率和病死率分別為3.2%和10%［13-14］。藥物治療結(jié)合血管內(nèi)治療的患者30 d內(nèi)腦卒中發(fā)生率和病死率分別為7.9%和3.4%［15］。SUH等［16］報道，顱內(nèi)動脈狹窄＞70%的患者給予BMS治療后，隨訪6個月再狹窄發(fā)生率為15.8%，腦卒中總發(fā)生率和病死率分別為10.0%和3.7%。本研究血管內(nèi)治療組患者1個月內(nèi)均無再狹窄、腦卒中及死亡發(fā)生，隨訪6個月時再狹窄總發(fā)生率為12.5%，無腦卒中及死亡病例發(fā)生，較上述研究結(jié)果更可接受。可能是因為本研究納入患者血管危險因素得到了良好控制，如改善腦血管自動調(diào)節(jié)功能、控制高血壓、強化降脂治療等。

薈萃分析顯示，顱內(nèi)動脈支架植入成功率一般＞95%，SES和BMS治療后6個月內(nèi)血管再狹窄發(fā)生率分別為34.6%和16.1%［17］。本研究中，血管內(nèi)支架植入術(shù)的成功率為96.9%（31/32），本研究1例患者支架置入術(shù)后發(fā)生腦出血，考慮與顱內(nèi)動脈血管壁缺乏肌層，抗拉能力較差以及術(shù)中損傷動脈有關(guān)。2例患者支架植入后出現(xiàn)頭痛、興奮等癥狀，考慮與顱內(nèi)高灌注有關(guān)。因此血管內(nèi)治療需嚴(yán)格把握手術(shù)指征，術(shù)中需根據(jù)狹窄部位、狹窄程度、血管迂曲等情況選擇合適的手術(shù)方案，并積極處理術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，使患者最大程度獲益。

綜上所述，血管內(nèi)治療癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者腦卒中、再狹窄發(fā)生率低于藥物治療，但需全面術(shù)前評估和規(guī)范化手術(shù)操作來降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。本研究為單中心研究，樣本量較少，仍需進一步擴大樣本量來評估治療效果，此外，患者隨訪時間較短，遠期效果仍需進一步探討。

作者貢獻：劉義進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文及修訂，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；楊麗華進行數(shù)據(jù)收集、整理；王艷玲進行統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；馬媛媛負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。