NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性研究進(jìn)展

池天鶴，孫經(jīng)武，康文，吳雨卉，杜清，蔣雙強(qiáng)

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）是一種多因素引起的慢性疾病，可導(dǎo)致心肌梗死和腦栓塞等缺血性心腦血管疾病的發(fā)生，主要病理特點(diǎn)是動(dòng)脈血管壁上出現(xiàn)異常脂質(zhì)堆積及炎性反應(yīng)。迄今為止，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。1999年ROSS［1］提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病，此后越來(lái)越多的證據(jù)表明動(dòng)脈粥樣硬化趨向于一種炎性反應(yīng)性疾病。動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)中涉及多種炎性因子及炎性小體，其中NLRP3炎性小體是目前研究最多、最具代表性的炎性小體。本文就NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化的最新研究成果進(jìn)行綜述，探討NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，為動(dòng)脈粥樣硬化的早期診治提供新的方向。

1 NLRP3炎性小體簡(jiǎn)介

生物機(jī)體可通過(guò)固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識(shí)別和消除病原體，不同組織器官中的固有免疫細(xì)胞可以通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）的形式識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），進(jìn)而促使免疫細(xì)胞應(yīng)答并分泌相關(guān)炎性細(xì)胞因子［2］。新近研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血液與血管壁的屏障，在一定條件下也可作為固有免疫細(xì)胞識(shí)別和吞噬病原體，促進(jìn)自我防御和炎性反應(yīng)發(fā)生［3］。目前，已發(fā)現(xiàn)的PRRs包括Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）、RIG樣受體（RIG-like receptors，RLRs）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NOD-like receptors，NLRs）、AIM2樣受體（AIM-like receptors，ALRs）以及C-型凝集素樣受體（C-type lectin receptors，CLRs）等［4］。PRRs激活后可以在胞質(zhì)內(nèi)形成一種多蛋白復(fù)合體，即炎性小體，由受體蛋白、銜接蛋白ASC（一種凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白）和效應(yīng)蛋白caspase-1前體組成。受體蛋白為炎性小體的核心成分，主要包括NLRs家族蛋白及PYHIN家族蛋白兩大類。根據(jù)受體家族蛋白的不同，炎性小體可分為NLRs家族的NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7、NLRP12及PYHIN家族的AIM2、IFI16等［5］。NLRP3炎性小體是胞質(zhì)內(nèi)NLRs家族的一員，其由受體蛋白NLRP3、銜接蛋白ASC和效應(yīng)蛋白caspase-1前體組成。NLRP3炎性小體激活后可使無(wú)活性的caspase-1前體轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腸aspase-1，活化的caspase-1作用于白介素（IL）-1β和IL-18前體，促進(jìn)其成熟、活化和分泌，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)［6］。

2 NLRP3炎性小體的激活

關(guān)于NLRP3炎性小體的激活過(guò)程，目前認(rèn)為與兩條信號(hào)通路相關(guān)。第一條信號(hào)通路是通過(guò)刺激細(xì)胞表面的TLRs，引起細(xì)胞內(nèi)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活，從而導(dǎo)致受體蛋白NLRP3表達(dá)上調(diào)［7］。第二條信號(hào)通路則是通過(guò)激活受體蛋白NLRP3及磷酸化銜接蛋白ASC的方式，引起NLRP3炎性小體復(fù)合物的形成。上述兩條信號(hào)通路為NLRP3炎性小體激活直接途徑。除此之外，還可以通過(guò)間接方式促使上述兩條信號(hào)通路的激活。這種間接激活方式不僅可以作用于第二條信號(hào)通路，引起NLRP3炎性小體復(fù)合物的形成，同時(shí)還可以激活NF-κB，導(dǎo)致受體蛋白NLRP3表達(dá)增多。其主要機(jī)制包括：（1）鉀離子外流：三磷酸腺苷（ATP）能夠結(jié)合P2X7嘌呤受體，引起細(xì)胞膜表面鉀離子通道開(kāi)放，促使鉀離子外流，細(xì)胞內(nèi)低水平的鉀離子會(huì)引起NLRP3炎性小體的激活［8］。（2）溶酶體破裂：膽固醇晶體等物質(zhì)可使溶酶體結(jié)構(gòu)破裂，促使組織蛋白酶B從溶酶體中釋放出來(lái)。組織蛋白酶B可與受體蛋白NLRP3結(jié)合，激活NLRP3炎性小體［9］。（3）細(xì)胞外鈣離子濃度增高：細(xì)胞外升高的鈣離子可激活G蛋白偶聯(lián)鈣離子敏感受體介導(dǎo)的三磷酸肌醇信號(hào)通路，從而引起NLRP3炎性小體的激活。此外激活的G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路會(huì)引起環(huán)磷酸腺苷水平降低，通過(guò)降低環(huán)磷酸腺苷也會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)NLRP3炎性小體的表達(dá)［10］。（4）活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的升高：硫氧還原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）是NLRP3炎性小體活化所必需的物質(zhì)，通過(guò)降低TXNIP的表達(dá)可抑制NLRP3炎性小體的表達(dá)。然而被NADPH氧化酶活化的ROS可以誘導(dǎo)TXNIP與NLRP3的結(jié)合，進(jìn)一步激活NLRP3炎性小體［11］。同時(shí)鉀離子外流、溶酶體破裂及組織蛋白酶B的釋放均可以引起ROS的表達(dá)升高，激活NLRP3炎性小體［12］。NLRP3炎性小體的活化是多種機(jī)制共同參與的結(jié)果，單一作用機(jī)制不足以激活NLRP3炎性小體［13］。

3 NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化

炎性反應(yīng)通常被認(rèn)為是包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)多種疾病的一個(gè)關(guān)鍵因素。盡管某些慢性炎性標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白（CRP）已被臨床上用于預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［14］，然而炎性反應(yīng)導(dǎo)致血管疾病的作用機(jī)制仍未完全闡明。隨著科研人員對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)認(rèn)識(shí)的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明NLRP3炎性小體在動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用。

3.1 NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化存在密切聯(lián)系 NLRP3炎性小體可以調(diào)節(jié)caspase-1的激活，促進(jìn)前體細(xì)胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成熟。既往研究已經(jīng)證實(shí)，具有生物活性的IL-1β與無(wú)菌炎性疾病存在密切的聯(lián)系，包括動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。?5］。另外，IL-18在載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠模型中顯示出促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用［16］。2010年，DUEWELL等［17］首次證實(shí)NLRP3炎性小體在動(dòng)脈粥樣硬化中起著十分重要的作用，其將幾種類型的骨髓（NLRP3-/-，ASC-/-及NLRP3-/-/ASC-/-型）分別移植進(jìn)入Ldlr-/-受體小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示缺乏相關(guān)特異性骨髓細(xì)胞炎性分子小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯縮小。GAGE等［18］研究發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-/caspase-1-/-雙基因敲除與ApoE-/-單基因敲除小鼠相比，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的程度均明顯減小。然而MENU等［19］研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-/NLRP3-/-、ApoE-/-/ASC-/-和ApoE-/-/caspase-1-/-雙基因敲除小鼠同ApoE-/-單基因敲除小鼠相比，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小或巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)無(wú)明顯差異。上述試驗(yàn)得出不同的結(jié)果，究其原因可能為動(dòng)物模型喂養(yǎng)時(shí)間差異。前者喂養(yǎng)小鼠8周的高脂飲食，而后者喂養(yǎng)了11周的高脂飲食，長(zhǎng)時(shí)間喂養(yǎng)造成組間差異性縮小。此后，為進(jìn)一步明確NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化之間的確切關(guān)系，科研人員進(jìn)行了大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

ZHENG等［20］收集了36例接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）患者（試驗(yàn)組）的升主動(dòng)脈組織標(biāo)本，并通過(guò)腎捐贈(zèng)方案收集到無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化患者（對(duì)照組）的動(dòng)脈組織標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定兩組NLRP3表達(dá)，并通過(guò)Gensini評(píng)分評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組主動(dòng)脈中NLRP3表達(dá)明顯升高，通過(guò)Spearman相關(guān)分析顯示，主動(dòng)脈中NLRP3表達(dá)水平與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)。同時(shí)主動(dòng)脈中NLRP3表達(dá)水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和脂蛋白（a）水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān)。該研究結(jié)果表明，NLRP3在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者主動(dòng)脈中過(guò)度表達(dá)，且其表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度、動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素具有相關(guān)性。

PARAMEL等［21］研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化組與非動(dòng)脈粥樣硬化組相比，NRLP3炎性小體及其下游炎性因子的mRNA表達(dá)水平有顯著差異，其中動(dòng)脈粥樣硬化組NLRP3、銜接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA表達(dá)水平高于非動(dòng)脈粥樣硬化組。該研究結(jié)果表明，NLRP3炎性小體及其下游炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化病變的轉(zhuǎn)錄水平存在上調(diào)趨勢(shì)。有癥狀的患者與無(wú)癥狀的患者相比，NLRP3的mRNA表達(dá)水平顯著升高，然而銜接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的mRNA表達(dá)水平并無(wú)明顯差異。SHI等［22］選取具有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的頸動(dòng)脈和無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的正常腸系膜動(dòng)脈進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化組NLRP3炎性通路中的NLRP3、銜接蛋白ASC、caspase-1、IL-1β和IL-18的表達(dá)水平升高；并且不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊患者相比，NLRP3信號(hào)通路相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)水平更高。

BANDO等［23］使用動(dòng)物模型和人類受試者作為研究對(duì)象，證實(shí)了與生活方式有關(guān)的疾病可以促進(jìn)NLRP3炎性小體在內(nèi)臟脂肪組織中的活化。該研究表明，高水平的代謝危險(xiǎn)信號(hào)物質(zhì)（如膽固醇、尿酸鹽結(jié)晶、活性氧等），可激活NLRP3炎性小體，這些物質(zhì)通常存在于與生活方式相關(guān)的疾病當(dāng)中。為進(jìn)一步研究皮下脂肪組織中NLRP3炎性小體的活化是否與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈相關(guān)性，該研究通過(guò)提取72例患者的皮下脂肪，證實(shí)了皮下脂肪組織中NLRP3的活化與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)。通過(guò)上述多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎性小體與動(dòng)脈粥樣硬化存在密切聯(lián)系。

3.2 抑制NLRP3炎性小體表達(dá)可減輕動(dòng)脈粥樣硬化 WANG等［24］通過(guò)對(duì)ApoE-/-小鼠喂養(yǎng)高脂高蛋白飲食，建立高同型半胱氨酸血癥小鼠模型表明，高同型半胱氨酸血癥會(huì)引起小鼠NLRP3炎性小體的表達(dá)升高。同時(shí)為進(jìn)一步明確NLRP3炎性小體的激活是高同型半胱氨酸血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，研究人員通過(guò)給小鼠尾靜脈注射N(xiāo)LRP3 shRNA病毒懸液，沉默NLRP3基因表達(dá)，沉默的NLRP3基因明顯抑制NLRP3炎性小體的激活，降低了血漿中促炎性細(xì)胞因子的水平，減弱了巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)減輕了高同型半胱氨酸血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化病變程度。另一個(gè)研究用相似的方法證實(shí)了上述觀點(diǎn)，該研究給ApoE-/-小鼠喂養(yǎng)高脂飲食，然后向小鼠體內(nèi)注射N(xiāo)LRP3病毒懸液沉默NLRP3基因表達(dá)，結(jié)果顯示，沉默NLRP3基因可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展減慢，同時(shí)提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［25］。

TUMURKHUU等［26］發(fā)現(xiàn)，DNA糖基化酶OGG1可以減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展。為進(jìn)一步明確NLRP3是否加速動(dòng)脈粥樣硬化，研究人員為構(gòu)建骨髓嵌合體小鼠，分別從野生型、OGG1-/-型、OGG1-/-/NLRP3-/-型及NLRP3-/-型小鼠體內(nèi)提取骨髓干細(xì)胞，骨髓移植進(jìn)入Ldlr-/-受體小鼠體內(nèi)，8周后給予高脂高蛋白飲食喂養(yǎng)12周。結(jié)果顯示，與單獨(dú)移植入OGG1-/-型嵌合體小鼠相比，移植入OGG1-/-/NLRP3-/-雙型的嵌合體小鼠體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域顯著減少，然而移植入OGG1-/-/NLRP3-/-雙型與移植入NLRP3-/-單型嵌合體小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域無(wú)差異。

ABDERRAZAK等［27］發(fā)現(xiàn)，用高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠作為動(dòng)脈粥樣硬化模型，在同時(shí)敲除NLRP3基因后可減輕整個(gè)主動(dòng)脈及主動(dòng)脈竇部位的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊區(qū)域面積；另外，植物來(lái)源的化合物arglabin（小白菊內(nèi)酯衍生物）可抑制NLRP3炎性小體的活性，并且顯著降低IL-1β、IL-18和IL-1α的產(chǎn)生，即通過(guò)減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而達(dá)到減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變的作用。

VAN DER HEIJDEN 等［28］采用 NLRP3抑制劑 MCC950處理ApoE-/-小鼠4周后發(fā)現(xiàn)，小鼠的體質(zhì)量、血糖、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油及總膽固醇的水平無(wú)明顯變化，但動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積明顯減少，表明MCC950可通過(guò)抑制NLRP3的表達(dá)達(dá)到治療動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的目的。LENG等［29］發(fā)現(xiàn)，糖尿病加速動(dòng)脈粥樣化硬化的形成機(jī)制涉及NLRP3炎性小體及其下游炎性因子的激活，降糖藥達(dá)格列凈可通過(guò)抑制ROS-NLRP3信號(hào)通路的激活，降低IL-1β和IL-18的產(chǎn)生，達(dá)到減輕動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的目的。為進(jìn)一步研究飲食中多不飽和脂肪酸減輕動(dòng)脈粥樣硬化的具體作用機(jī)制，SHEN等［30］進(jìn)行了相關(guān)研究，表明飲食中多不飽和脂肪酸可以抑制NLRP3炎性小體的激活，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。WANG等［31］發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以通過(guò)抑制NLRP3炎性小體的表達(dá)，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化。上述諸多研究結(jié)果可以顯示，通過(guò)抑制NLRP3炎性小體表達(dá)可以達(dá)到減輕動(dòng)脈粥樣硬化的目的。

3.3 激活NLRP3炎性小體表達(dá)可加重動(dòng)脈粥樣硬化 酸性鞘磷脂酶（ASM）和神經(jīng)酰胺相關(guān)膜筏在NLRP3炎性小體的形成和活化過(guò)程中起關(guān)鍵作用，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥以及隨之而來(lái)的動(dòng)脈粥樣硬化［32］。

氧化性低密度脂蛋白、膽固醇晶體等物質(zhì)可引起NLRP3炎性小體的激活，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生［5］。ABDUL-MUNEER等［33］發(fā)現(xiàn)乙醇可誘導(dǎo)膽固醇的積累和結(jié)晶化，通過(guò)進(jìn)一步激活NLRP3炎性小體的方式導(dǎo)致腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的早期形成。

牙齦卟啉單胞菌已被證明能促進(jìn)高脂血癥動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展［34］，為明確其具體發(fā)生機(jī)制，YAMAGUCHI等［35］發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉單胞菌可誘導(dǎo)NLRP3炎性小體的活化，從而導(dǎo)致持續(xù)的炎癥和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。由以上研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活NLRP3炎性小體表達(dá)可加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

4 總結(jié)和展望

2011年RIDKER等［36］開(kāi)展了一項(xiàng)歷時(shí)6年的大規(guī)模、多中心的隨機(jī)雙盲臨床研究，即IL-1β特異性單克隆抗體康納單抗（Canakinumab）抗炎及抗血栓的療效研究（Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study，CANTOS），2017年公布的結(jié)果表明，康納單抗可顯著降低目標(biāo)人群的心血管事件發(fā)生。該研究不僅證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化炎性學(xué)說(shuō)，同時(shí)明確了抗炎成為治療動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的新途徑。NLRP3炎性小體及其下游炎性因子作為動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)的核心成分，通過(guò)開(kāi)發(fā)其相關(guān)特異性抑制藥物，將成為治療動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的新方向。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

PubMed數(shù) 據(jù) 庫(kù)：（1） 以 atherosclerosis and inflammatory disease為檢索式，字段選擇title；（2）以NLRP3 inflammasome and inflammatory response為檢索式，字段選擇All fields，時(shí)間限定2007—2017年；（3）以NLRP3 inflammasome activation mechanism為檢索式，字段選擇All fields，時(shí)間限定2007—2017年；（4）以NLRP3 inflammasome and atherosclerosis為檢索式，字段選擇All fields，時(shí)間限定2000—2017年；（5）以antiinflammatory therapy and atherosclerotic disease為檢索式，字段選擇title，時(shí)間限定2012—2017年。

作者貢獻(xiàn)：池天鶴進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；孫經(jīng)武進(jìn)行文章的可行性分析及論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；池天鶴、康文、吳雨卉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；杜清、蔣雙強(qiáng)進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理。本文無(wú)利益沖突。

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