孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性危險因素研究進展

鄭麗欽，林群英

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）是一類直徑≤3 cm的結(jié)節(jié)，表現(xiàn)為單一的、邊界清楚的、影像不透明、周圍為含氣肺組織包繞的病變，且無肺門增大、肺不張或胸腔積液的表現(xiàn)［1］。早期的結(jié)節(jié)很微小，因此不足以對肺組織的結(jié)構(gòu)及功能造成很大的影響，而大多數(shù)患者可無任何臨床表現(xiàn)。形成SPN的病因錯綜復(fù)雜，其中20%～40%為惡性腫瘤［2］。目前可以通過無創(chuàng)檢查如：X線、CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）等和有創(chuàng)檢查如：纖維支氣管鏡刷檢與活檢、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢、胸腔鏡取活檢病理診斷等來鑒別SPN的性質(zhì)。表現(xiàn)為SPN的肺癌通常是早期的，具有良好的預(yù)后，因此，如何對SPN進行更準確、非侵入性、診斷性檢測的需求和期望越來越高。為避免漏診或延遲診斷為肺癌，本文對SPN良惡性相關(guān)因素做如下綜述。

1 年齡

一般情況下，患者年齡越大，SPN惡性的可能性就越大。SWENSEN等［3］報道了SPN惡性病變率與年齡的增長有關(guān)，并且是肺癌的獨立危險因素。YANG等［4］建立了一項關(guān)于中國人群SPN惡性危險因素預(yù)測模型的大樣本研究，結(jié)果顯示年齡是惡性SPN的危險因素，同樣的結(jié)果在Brock模型中得到證實［5］。

2 性別

2012年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示約有180萬新發(fā)肺癌病例，約占癌癥總數(shù)的13%，其中肺癌是男性最常見和癌癥死亡的主要原因，在女性中，肺癌是發(fā)達國家癌癥死亡的主要原因，也是發(fā)展中國家癌癥死亡的第二大原因［6］。中國女性盡管吸煙率較低，但其肺癌的發(fā)病率（每10萬女性中約有20.4例）高于部分歐洲國家女性，這可能與不通風的燃煤灶和烹飪引起的煙霧所造成的室內(nèi)空氣污染有關(guān)［7］。在亞洲，肺結(jié)節(jié)的評估指南中同樣提到了室內(nèi)外空氣污染，以及女性非吸煙者的高腺癌發(fā)病率［8］。GóMEZ-SáEZ等［9］通過 X 線 /CT觀察是否具有SPN的患者在隨訪18個月后或直到被診斷為肺癌，這項評估肺癌風險的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)男性有較高的肺癌風險，這可以通過吸煙習(xí)慣和結(jié)節(jié)特征來解釋，但經(jīng)過多變量分析后，性別不再與癌癥相關(guān)。而在YANG等［4］建立的預(yù)測模型與Brock模型［5］中發(fā)現(xiàn)，女性可作為惡性SPN的預(yù)測因子。性別能否成為判斷惡性SPN的獨立危險因素，有待進一步的臨床大樣本研究。

3 血清腫瘤標志物

常見的肺癌腫瘤標志物包括：癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和細胞角蛋白片段21-1（CYFRA21-1）。血清微小RNA（miRNA）是可用于篩選癌癥的新型腫瘤標志物［10］，為肺癌的早期診斷提供了新的途徑。GENG等［11］研究發(fā)現(xiàn)5種血漿miRNA（miR-20a、miR-145、miR-21、miR-223和miR-221）是可以用作非小細胞肺癌（NSCLC）早期篩選的生物標志物。LI等［12］探索miRNA區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)的價值，并將其與CEA、NSE和CYFRA21-1進行比較，研究表明惡性肺結(jié)節(jié)患者血清miRNA-21-5p和miRNA-574-5p水平明顯高于良性肺結(jié)節(jié)患者，聯(lián)合檢測CEA、CYRFA21-1、miRNA-21-5p和miRNA-574-5p可顯著提高區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)的準確性。劉慧等［13］評價CEA、CYFRA21-1、NSE在肺癌診斷中的價值，研究發(fā)現(xiàn)三者的檢測有助于肺癌的診斷，且聯(lián)合檢測更優(yōu)，對于良惡性肺結(jié)節(jié)的鑒別、有無轉(zhuǎn)移以及惡性病變的不同病理類型及分期具有一定的意義。

4 CT影像學(xué)特點

4.1 結(jié)節(jié)大小 YANG等［4］研究顯示，結(jié)節(jié)大小是惡性SPN的危險因素，與既往的模型相似［3，5］。結(jié)節(jié)為3～4 mm的患者隨訪期間未發(fā)生肺癌，＞4～8 mm和＞8～12 mm的患者發(fā)生肺癌的風險分別為1.5%和3.4%［9］。當結(jié)節(jié)＞8 mm時，肺癌風險增加［9，14］。SHI等［15］報道結(jié)節(jié)≤ 10 mm 和 ＞10 mm 惡性概率分別為47.4%和70.1%。國際肺癌研究協(xié)會在最新肺癌TNM分期標準修訂研究計劃中強調(diào)了腫瘤大小與預(yù)后有關(guān)［16］，有文獻報道在T1a期NSCLC中純實體結(jié)節(jié)≤20 mm和21～30 mm者5年生存率分別為86.1%和78.1%（P=0.027 4）［17］，因此SPN的大小應(yīng)盡早進行評估。

4.2 結(jié)節(jié)位置 目前結(jié)節(jié)位置與SPN良惡性的關(guān)系仍不明確，上葉是惡性結(jié)節(jié)常見的位置［3，5，8，14］，其原因可能是此部位更易吸入更多致癌物［18］。而YANG等［4］的研究模型發(fā)現(xiàn)上葉位置不是惡性結(jié)節(jié)的危險因素，這與Mayo和Brock模型中惡性結(jié)節(jié)危險因素的結(jié)果相反［3，5］，可能原因與中國肺結(jié)核患病率高，且主要累及上葉有關(guān)［8］。AHN等［19］研究發(fā)現(xiàn)惡性概率較低的非鈣化性肺結(jié)節(jié)分布靠近肺裂。而LI等［12］研究結(jié)果表明肺結(jié)節(jié)的分布差異在良惡性鑒別中無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與樣本量小有關(guān)。

4.3 結(jié)節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)

4.3.1 支氣管充氣征（air-bronchogram） 支氣管充氣征定義為透亮的支氣管影出現(xiàn)在病變的肺組織區(qū)域中。龔擁軍等［20］探討支氣管充氣征的分型發(fā)現(xiàn)，青枝型和擴張型多見于肺部炎性病變，而枯枝型常見于肺部惡性結(jié)節(jié)。于瀚宇等［21］調(diào)查分析顯示良性病變組支氣管充氣征構(gòu)成比大于惡性組，此征象常見于以滲出改變?yōu)橹鞯募膊?，如感染性疾病。LEE等［22］分析153例肺腺癌患者定量的CT特征，結(jié)果顯示支氣管充氣征更頻繁地出現(xiàn)在錯義突變的外顯子21上。DAI等［23］認為支氣管充氣征的存在提示表皮生長因子受體（EGFR）突變的激活，此基因與NSCLC中針對性的靶向藥物有關(guān)。目前此征象對鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性，尚有爭議。

4.3.2 磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO） GGO在CT圖像上是一種非特異性的表現(xiàn)，可由肺組織內(nèi)出血、炎性滲出或腫瘤等病變而形成，可表現(xiàn)為局部云霧狀的密度改變，同時又可見分布在其中的血管［24］。王自立等［25］研究發(fā)現(xiàn)局限性磨玻璃結(jié)節(jié)（focal ground-glass nodular，fGGN）可根據(jù)結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)、邊緣、周圍改變等特點對病灶的良惡性進行進一步判斷。AOKI等［26］發(fā)現(xiàn)具有GGO表現(xiàn)的肺腺癌通常有EGFR的改變，固體成分的增加可能與TP53改變有關(guān)。當純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）直徑＞15 mm或者CT值＞-472 HU時，更傾向于侵襲性腺癌［27］。BERRY等［28］分析了切除GGO的123例cN0期肺腺癌的存活率，無GGO和1%～25%GGO成分的患者5年總生存率分別為64.5%和86.7%。HATTORI等［17］回顧性評估了GGO成分在497例臨床T1a期侵襲性NSCLC患者存在的意義，根據(jù)結(jié)節(jié)所含的實體成分比（CTR）分為部分實體（以GGO成分占優(yōu)勢0.50≤CTR＜0.75，n=115和以實體成分占優(yōu)勢0.75≤CTR＜1.00，n=62）和純實體（CTR=1.00，n=320）兩組，5年總生存率有差異，分別為95.3%和82.7%，而以GGO成分占優(yōu)勢和以實體成分占優(yōu)勢的部分實體組中，其5年生存率相當，分別為95.3%和96.8%。而GóMEZ-SáEZ等［9］研究并未發(fā)現(xiàn)20%部分固體結(jié)節(jié)與14.3% GGN進展到肺癌有差異。因此對GGO需進行全面的評估，有助于判斷疾病的預(yù)后。

4.3.3 空泡征（vacuole sign） 空泡征指直徑＜5 mm的氣腔密度影，常見于肺癌中［29］。MA等［29］發(fā)現(xiàn)具有空泡征的T1期NSCLC患者，其5年生存率為72.09%。SHI等［15］發(fā)現(xiàn)隨著SPN從小到大病變進展期間，在早期首先檢測到空泡征，其次是毛刺征，并且二者均是惡性SPN的危險因素。同樣也在么娜等［30］研究中發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)中含有空泡征的比例明顯高于良性結(jié)節(jié)。在T1a期肺腺癌（＜2 cm）若出現(xiàn)空泡征提示可能是浸潤性腺癌［31］，但在LEE等［32］研究中并未發(fā)現(xiàn)空泡征與浸潤前病變及浸潤性腺癌相關(guān)聯(lián)。

4.4 結(jié)節(jié)邊緣結(jié)構(gòu)

4.4.1 分葉征（lobulation） 從視覺上看，分葉征是出現(xiàn)在圓形或橢圓形病變邊緣的壓痕。通常與惡性病變有關(guān)，但也可出現(xiàn)在25%的良性結(jié)節(jié)中［33］。SWENSEN等［3］報道了分葉征是惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素，陽性預(yù)測值高達88%～94%。而在Herder模型中得出相反的結(jié)果［34］。崔軍勝［35］根據(jù)CT征象上結(jié)節(jié)單個分葉的弧弦距與弦長比值的大小將分葉深度分為3類：弧弦距/弦長比值≥2/5為深分葉，弧弦距/弦長比值=3/10為中分葉，弧弦距/弦長比值≤1/5為淺分葉，結(jié)果顯示≤3 cm的周圍型SPN的CT征象上，深分葉常見于小肺癌，良性者則未見，但在2 cm左右的淺分葉小結(jié)節(jié)中，均可見于良惡性結(jié)節(jié)。YANG等［4］發(fā)現(xiàn)分葉征和毛刺征均是惡性結(jié)節(jié)的邊緣特征，且分葉征比毛刺征更具有惡性的風險。LEE等［32］認為分葉征在浸潤型肺腺癌中比癌前病變（非典型腺瘤樣增生、原位腺癌）明顯，并且在兩者間的分布差異明顯（P＜0.05）。

4.4.2 毛刺征（spiculation） 毛刺征也可稱為放射冠，見于結(jié)節(jié)與肺實質(zhì)的交界面，其邊緣可呈現(xiàn)程度不一的棘狀或毛刺樣突起。毛刺11～20 mm是SPN的危險因素，而分葉＞20 mm是SPN的危險因素，表明毛刺征的出現(xiàn)早于分葉征［15］。在Mayo和Brock模型中，毛刺征是惡性結(jié)節(jié)的危險因素之一［3，5］。陳相猛等［31］認為毛刺征的出現(xiàn)提示肺結(jié)節(jié)（≤2 cm）可能是浸潤型腺癌。LEE等［32］研究發(fā)現(xiàn)毛刺征在浸潤前病變及浸潤型腺癌中的分布無差異。而在肺炎性假瘤中同樣也可出現(xiàn)毛刺征，多表現(xiàn)為粗長毛刺［36］。毛刺征與結(jié)節(jié)良惡性的鑒別需全面評估，否則易發(fā)生誤診。

4.4.3 血管集束征（vascular aggregation） 病灶纖維化是血管聚集征的病理基礎(chǔ)，結(jié)節(jié)伴有少量小血管受累和對結(jié)節(jié)的侵襲，血管周圍中斷常為惡性的表現(xiàn)，SHI等［15］認為血管集束征是診斷惡性SPN的標志之一。么娜等［30］報道了當肺結(jié)節(jié)出現(xiàn)血管集束征時，結(jié)節(jié)惡性的概率較大。蔣彬等［37］認為血管集束征在良惡性肺結(jié)節(jié)之間僅有統(tǒng)計學(xué)差異，但并不是判斷SPN良惡性的獨立危險因素。因此血管集束征鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性尚存在爭議。

4.4.4 胸膜凹陷征（pleural indentation，PI） PI又稱為“尾征”，其病理基礎(chǔ)是部分腫瘤細胞或組織與患者的胸膜出現(xiàn)局部粘連，從而引起胸膜凹陷的發(fā)生［38］。蔣彬等［37］認為PI常提示臟層胸膜受腫瘤侵犯，當SPN出現(xiàn)此征象應(yīng)高度懷疑惡性腫瘤的可能。SHI等［15］研究發(fā)現(xiàn)良惡性肺結(jié)節(jié)中PI發(fā)生率有差異，但并未成為診斷惡性肺結(jié)節(jié)的危險因素。PI的出現(xiàn)可能與T1a期肺腺癌相關(guān)［31］，而LEE等［32］認為此征與浸潤前病變及浸潤性腺癌無明顯相關(guān)性。CHU等［39］研究發(fā)現(xiàn)約67.4%的肺癌患者出現(xiàn)PI，對于胸膜而言，肺癌通常引起輕度增厚，而炎性病變由于局部炎癥的浸潤，導(dǎo)致明顯增厚。4.5 結(jié)節(jié)鈣化（nodule calcification）/衛(wèi)星病變 SHI等［15］認為結(jié)節(jié)鈣化和衛(wèi)星病變是肺結(jié)節(jié)的保護性因素。當結(jié)節(jié)鈣化呈中心型、片狀或者爆米花樣時，常提示良性病變［40］。而當結(jié)節(jié)鈣化呈偏心性時，應(yīng)警惕惡性變的可能［41］。王秋萍等［42］研究發(fā)現(xiàn)良惡性肺結(jié)節(jié)的鈣化模式不同，惡性肺結(jié)節(jié)的鈣化模式常以孤立的、散在的，不易被肉眼觀察；而良性鈣化者以連續(xù)的、成片的，易被肉眼檢出。衛(wèi)星病變是點狀或線狀高密度影分散在肺結(jié)節(jié)的周圍，以增生、鈣化和纖維化病變?yōu)橹鳌．敳∽冎車行l(wèi)星病變時，良性病變的概率就會增加［15］。雖然肺癌也可能發(fā)生結(jié)節(jié)鈣化，但以＞5 cm的鈣化多見［43］。對于＜3 cm的肺結(jié)節(jié)，鈣化結(jié)果更可能與良性病變相關(guān)［15］。

5 吸煙史

長期以來，煙草的使用一直是導(dǎo)致過早死亡的主要原因，造成全世界約9%的人死亡。而在發(fā)展中國家如中國和印度，其人口數(shù)眾多，正處于煙草流行的早期階段［44］。全球約1/4的肺癌患者不吸煙，其中女性和男性分別為53%和15%［45］。有文獻報道在非吸煙女性患者中雌激素受體（ER）基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與發(fā)生肺腺癌的風險相關(guān)，ER基因SNP和激素替代治療的聯(lián)合應(yīng)用在肺腺癌風險評估中突顯了在肺癌發(fā)生過程中基因與環(huán)境相互作用的重要性［46］。吸煙者中常發(fā)現(xiàn)惡性SPN，而這些結(jié)節(jié)與原發(fā)性肺癌相關(guān)［14］。GóMEZ-SáEZ等［9］同樣報道了在SPN患者中吸煙者和既往吸煙者比非吸煙者的肺癌風險高（P＜0.001），并且吸煙習(xí)慣（當前和既往吸煙者、非吸煙者）可作為SPN患者肺癌的預(yù)測因素。佘暉等［47］研究結(jié)果顯示吸煙與否、吸煙總量及吸煙者戒煙與否與SPN良惡性關(guān)系不大。

6 既往腫瘤史

在癌癥患者中常發(fā)現(xiàn)SPN，這些病變通常被認為是肺轉(zhuǎn)移，但對于一些有肺癌危險因素如煙草暴露的患者，新發(fā)的SPN并不總是代表轉(zhuǎn)移［14］。BELLIER等［14］通過胸腔鏡切除140例癌癥患者的SPN發(fā)現(xiàn)，50%的SPN是肺轉(zhuǎn)移，26%的SPN是原發(fā)性肺癌。RENA等［48］報道了131例既往有腫瘤史的SPN患者，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性疾病、原發(fā)性肺癌和良性疾病分別占49%、44%和7%。YANG等［4］研究發(fā)現(xiàn)既往腫瘤史是惡性SPN的危險因素。而蔣彬等［37］認為既往腫瘤史與良惡性肺結(jié)節(jié)之間無明顯相關(guān)性。

7 其他因素

倍增時間（doubling time）是指肺結(jié)節(jié)體積增長1倍（或直徑增長約26%）所需的時間。大多數(shù)的固體結(jié)節(jié)＜100 d，而惡性結(jié)節(jié)倍增時間為20～400 d，表現(xiàn)為GGN增長速度可能會更慢，倍增時間快提示可能存在炎癥或感染［8］。胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大可能是區(qū)分肺結(jié)節(jié)良惡性的另一個有用的特征。局灶性炎性病變通常僅顯示肺門淋巴結(jié)腫大，而在肺癌中檢出縱隔淋巴結(jié)病變通常是由于轉(zhuǎn)移。此外，還應(yīng)考慮患者的臨床癥狀如咳嗽、咳痰、咯血、胸悶等，盡管這些癥狀不具有特異性。研究發(fā)現(xiàn)大量炎性病變患者的胸部癥狀明顯高于肺癌患者［39］。雖然在無癥狀的肺癌患者中通過胸部X線檢查仍可檢測到約10%，但大多數(shù)患者在確診時均有癥狀，這些癥狀可能與轉(zhuǎn)移有關(guān)［49］。而蔣彬等［37］研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀在肺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別中并沒有明顯差異。

8 展望

目前，肺癌仍然是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因［50］，故SPN的早期診斷和鑒別變得越來越重要?，F(xiàn)階段，無論是基于臨床評估還是使用惡性腫瘤預(yù)測模型對于SPN患者均有輔助診斷意義。也有學(xué)者應(yīng)用計算機等設(shè)備開發(fā)全新的軟件來獲取SPN的全方位信息，以便更好地判斷SPN的良惡性［51］。推進SPN良惡性的鑒別需要持續(xù)的臨床和基礎(chǔ)研究，來輔助實踐和治療，并在各個學(xué)科的帶動下，不斷完善SPN的指南。此外，對于患者的教育同樣具有挑戰(zhàn)性，未來需要更多創(chuàng)造性的新策略來推動全國的健康行為，并有效地傳播現(xiàn)有的癌癥控制知識。

作者貢獻：鄭麗欽進行文獻收集、整理，撰寫論文；林群英負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

數(shù)據(jù)庫：PubMed、Science Direct、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)；關(guān)鍵詞：solitary pulmonary nodule、lung neoplasms、risk factors、孤立性肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)節(jié)良惡性、肺腫瘤、危險因素；檢索時間截至2017年8月。

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