阿爾茨海默病淡漠癥狀的基因遺傳因素和藥物治療

榮翠平 侯雪芹

(桂林醫(yī)學院廣西腦與認知神經(jīng)科學重點實驗室，廣西 桂林 541004)

阿爾茨海默病(AD)作為最常見的癡呆類型，臨床癥狀以認知功能減退為主要特點?；颊咴诓〕踢M展中常表現(xiàn)出癡呆的行為和精神癥狀(BPSD)，一旦出現(xiàn)BPSD者，死亡率也隨之顯著增加〔1〕。淡漠是AD患者中最常見的一種BPSD〔2〕，主要表現(xiàn)為對日?；顒拥呐d趣減少、缺乏開展新活動的動機及不愿主動交談等〔3〕，這一癥狀不僅加重了患者的功能損傷，還增加了照料者負擔〔4〕。因此，治療AD淡漠是一項亟待解決的問題。本文就AD淡漠癥狀的流行性、相關(guān)基因及藥物治療研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 AD淡漠的流行分布特征

AD患者普遍伴發(fā)神經(jīng)精神癥狀，其中最常見、最持久的癥狀是淡漠。Aalten等〔5〕對2 354例AD患者進行的多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，淡漠是4種神經(jīng)精神癥狀亞型中最常見的，幾乎占到65%。而最近的一項基于435例AD患者進行的橫斷面研究也表明淡漠癥狀在AD患者的發(fā)生率可高達75%〔6〕。可見淡漠在AD患者中有高發(fā)生率特點，而高發(fā)生率又與AD輕重程度密切關(guān)系。隨著AD的惡化，淡漠癥狀變得越加明顯，對AD患者進行4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，淡漠癥狀的比例增加將近20%〔7〕。

輕度認知障礙(MCI)是介于正常衰老與癡呆間的一種狀態(tài)，且容易發(fā)展為AD。對MCI患者進行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為AD的患者其淡漠的發(fā)生率也相應增高〔8〕?？梢姷Y狀不僅常見于AD中晚期，還可能是AD發(fā)生的一個重要前驅(qū)表現(xiàn)。

2 AD淡漠的基因遺傳因素

AD分為家族性和散發(fā)性，遺傳因素在其發(fā)病中起重要作用，基因變異與AD不同發(fā)病階段的發(fā)生密切相關(guān)〔9〕。這些基因包括載脂蛋白(APO)Eε4等位基因、淀粉樣前體蛋白(APP)、早老素(PS)-1、PS-2等〔9〕。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了一些與BPSD相關(guān)的基因，如兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、5-羥色胺(5-HT)轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)(5-HTTLPR)等〔10〕。在這些基因中，有些既與AD相關(guān)，也與淡漠相關(guān)。

2.1AD相關(guān)基因 APOEε4等位基因被認為是散發(fā)性AD發(fā)生的遺傳易感基因。van der Flier等〔11〕對APOE基因的表型與AD不同神經(jīng)精神行為表現(xiàn)之間的相關(guān)性進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因攜帶者的妄想、激越和攻擊行為更為常見，具有明顯的相關(guān)性；雖然同時觀察到簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分減低和淡漠癥狀增加，但并未顯示淡漠與APOEε4等位基因相關(guān)。Chen等〔12〕的研究也發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因與淡漠無相關(guān)性。Monastero等〔13〕研究結(jié)論與之相反，在診斷為很可能的AD患者中，攜帶APOEε4等位基因比不攜帶者發(fā)生淡漠的頻率更高，且具有明顯的相關(guān)性。同樣，AD患者中APOEε4等位基因攜帶狀態(tài)會增加發(fā)生淡漠的風險〔14〕。

APP、PS-1或PS-2基因突變是引發(fā)家族性AD發(fā)病的重要原因。研究〔15〕顯示，家族性AD患者中有輕微癥狀〔臨床癡呆評定量表評分(CDR)=0.5〕的基因突變(APP、PS-1或PS-2)攜帶者比無基因突變攜帶者更容易發(fā)生淡漠、抑郁等早期精神行為癥狀，并且這些癥狀會隨著病情的進展而更加明顯。這一結(jié)果間接反映了APP、PS-1、PS-2基因突變可能會增加AD淡漠發(fā)生的風險，但是這3種基因各自與淡漠之間的關(guān)系仍不清楚。

疊朊蛋白(PRND)是編碼疊朊蛋白Doppel的基因，其位點與編碼朊蛋白PrPc的朊蛋白基因(PRNP)很接近。Doppel是PrPC的同源蛋白，可能參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。在AD患者中，PRND 3′非編碼區(qū)(UTR)T等位基因多態(tài)性具有較高的神經(jīng)精神癥狀發(fā)生的風險，這些癥狀包括淡漠、妄想、焦慮、激越、攻擊行為、易激惹，提示PRND 3′UTR多態(tài)性可能與AD淡漠發(fā)生相關(guān)〔16〕。

2.2BPSD相關(guān)基因 多巴胺能神經(jīng)環(huán)路紊亂與AD的神經(jīng)精神癥狀相關(guān)〔17〕，COMT在體內(nèi)可代謝多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等兒茶酚類化合物〔18〕，COMT基因多態(tài)性是AD患者發(fā)生精神癥狀的風險因素〔19〕。Borroni等〔10〕研究了COMT基因與BPSD行為表型的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COMT基因多態(tài)性與精神錯亂型(包括幻覺、妄想、睡眠障礙和異常運動行為)和額型(包括脫抑制和欣快)相關(guān)，而與淡漠型(包括淡漠、飲食障礙和異常運動行為)不相關(guān)。

多巴胺發(fā)揮生物學效應的途徑之一是與其受體(D1、D2、D3、D4、D5)結(jié)合。Reeves等〔17〕運用雷必利計算機斷層顯像〔11C〕(RAC PET)技術(shù)評價多巴胺受體D2的可用性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有妄想癥狀的AD患者其紋狀體內(nèi)的D2/D3受體可用性增加，而在有淡漠癥狀的AD患者中卻未觀察到這種相關(guān)性。

5-HT轉(zhuǎn)運體(5-HTT)存在于神經(jīng)突觸前膜，能夠?qū)⑼挥|間隙的5-HT再攝取進入突觸前膜，對5-HT含量起到重要的調(diào)節(jié)作用〔20〕。5-HTT基因啟動子區(qū)(5-HTTLPR)多態(tài)性在調(diào)控人類情緒方面有非常重要的作用〔21〕。Borroni等〔10〕的研究認為5-HTTLPR多態(tài)性與AD患者的淡漠型無明顯相關(guān)性。盡管COMT和5-HTTLPR基因多態(tài)性均與抑郁相關(guān)〔22〕，但都與淡漠癥狀不相關(guān)，這可能與抑郁和淡漠癥狀具有獨立的病理解剖學分布有關(guān)〔3〕。然而，也有研究顯示5-HTTLPR與淡漠之間有直接聯(lián)系〔23〕。因此，5-HTTLPR與AD淡漠之間的聯(lián)系仍需深入研究來明確。

3 AD淡漠的藥物治療進展

AD患者淡漠癥狀的發(fā)生機制尚不明確，上述關(guān)于淡漠相關(guān)基因遺傳因素的研究提示，多巴胺、5-HT等神經(jīng)化學物質(zhì)與淡漠的發(fā)生可能相關(guān)〔3〕。乙酰膽堿是另一種重要的神經(jīng)化學物質(zhì)，AD患者可出現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)損傷的病理變化，提示乙酰膽堿可能是治療AD淡漠的潛在靶點。盡管目前還沒有明確的治療AD淡漠的靶向藥物，但是許多針對改善AD認知、改善精神行為的藥物顯示了一定的療效。

3.1針對AD認知的治療 膽堿酯酶抑制劑(CHEI)是目前治療AD的常用藥物，通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，阻止內(nèi)源性膽堿的降解，延長乙酰膽堿對大腦中膽堿受體的作用，從而提高AD患者的膽堿神經(jīng)功能。他克林、多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏已獲得美國食品藥物管理局(FDA)批準用于治療AD。此類藥物對癡呆早期及改善認知功能障礙有效，但也有一定副作用，尤其是他克林對肝臟有嚴重的損傷，目前臨床已不再使用此藥。大量研究表明，CHEI不僅可改善AD患者的認知功能，還可改善AD淡漠等異常精神行為。Waldemar等〔4〕基于隨機、雙盲、對照試驗的研究表明，給予輕中度AD患者多奈哌齊治療24 w，可明顯降低淡漠癥狀的發(fā)生率。當采取不同給藥方案時，其療效仍然可見〔24〕。盡管淡漠癥狀隨著AD的進展更加明顯，多奈哌齊對中重度AD患者的淡漠、焦慮和易激惹癥狀仍有改善作用〔25〕，但是可能會出現(xiàn)輕度的失眠、頭暈、腹瀉和惡心等不良反應。Herrmann等〔26〕對2 033例輕中度AD患者的研究結(jié)果顯示，加蘭他敏治療后淡漠評分變化與基線水平相比明顯改善。盡管如此，加蘭他敏對AD淡漠的治療結(jié)局中也有出現(xiàn)惡化或者無改變的〔27〕。一項前瞻性、多中心、開放試驗觀察了利斯的明治療中重度AD患者26 w后的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淡漠、妄想、幻覺、激越、易激惹、異常運動行為這幾項評分均得到明顯改善〔28〕。此外，利斯的明對輕中度AD患者的淡漠癥狀也有改善作用〔29〕。

美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，已被批準用于治療中重度AD。臨床研究表明，美金剛可提高中重度AD患者的認知水平，改善行為和精神癥狀〔30〕。但是，其對BPSD的不同癥狀類型具有不同的效果，最近的一項臨床試驗結(jié)果顯示〔31〕，美金剛可改善AD的激越癥狀，而對淡漠癥狀未見產(chǎn)生影響。

銀杏葉提取物EGb761是從中藥銀杏葉中提取而來，具有多種生理活性，對心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)均有保護作用。Scripnikov等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，EGb761對癡呆(包括AD和血管性癡呆等類型)的淡漠、焦慮、易激惹、抑郁等精神癥狀可發(fā)揮改善作用。Bachinskaya等〔33〕的研究結(jié)果與之相一致。盡管這兩項試驗的研究對象并非單純的AD患者，但是仍提示EGb761治療AD淡漠癥狀的潛能。

3.2針對精神行為的治療 哌醋甲酯是一種神經(jīng)興奮劑，不僅可有效促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素和5-HT的釋放，還可抑制多巴胺和去甲腎上腺素的重攝取。Padala等〔34〕的病例報告顯示，哌醋甲酯治療伴有嚴重淡漠癥狀的抑郁癥患者4 w后，淡漠癥狀得到改善，而抑郁癥狀并無變化，提示哌醋甲酯可能對治療淡漠癥狀有效。而一項小樣本開放試驗則顯示，哌醋甲酯治療AD患者12 w后不僅改善了淡漠癥狀，對抑郁和認知功能也有效，且淡漠和抑郁評分之間沒有明顯相關(guān)性〔35〕。最近的兩項隨機對照試驗〔36,37〕也都顯示了哌醋甲酯治療AD淡漠癥狀的有效性，且具有安全性。

莫達非尼是另一種神經(jīng)興奮藥，屬于腎上腺素α1受體激動劑，主要影響腎上腺素能或γ氨基丁酸能神經(jīng)的傳遞作用，間接調(diào)節(jié)γ氨基丁酸的釋放，目前獲得FDA批準治療嗜睡癥〔38〕。兩項病例報告〔39,40〕均提示莫達非尼可改善老年淡漠癥狀。而Frakey等〔41〕進行的一項小樣本的隨機雙盲對照試驗并未發(fā)現(xiàn)莫達非尼對淡漠癥狀具有改善作用。

西酞普蘭是一種5-HT再攝取抑制劑，對5-HT的再攝取抑制性強，選擇性更高，對其他攝取機制、神經(jīng)遞質(zhì)受體和酶類沒有或僅有非常微弱的作用，對抑郁癥有良好療效〔42〕。對無抑郁癥狀的AD患者給予西酞普蘭治療后，淡漠評分和易激惹評分均下降，提示西酞普蘭可能對治療AD淡漠癥狀有效〔43〕。

綜上，淡漠癥狀是AD最為常見的神經(jīng)精神癥狀之一，從基因遺傳因素分析，與AD發(fā)病相關(guān)的基因可能也與淡漠相關(guān)，而部分用于治療AD的藥物也顯示出了改善淡漠的作用。目前已經(jīng)利用影像學技術(shù)鑒定出與AD淡漠可能相關(guān)的一些腦區(qū)，對解剖學部位有了一定了解，發(fā)現(xiàn)淡漠與抑郁的解剖分布部位十分相似〔44〕，采用抗抑郁藥治療AD淡漠也顯示了一定的療效。而正如前文所述，淡漠和癡呆在基因多態(tài)性、藥物療效方面均存在獨立之處，盡管具體機制仍不清楚，但基因遺傳因素和藥物治療研究情況均提示中樞神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿、多巴胺、5-HT等)紊亂可能與AD淡漠發(fā)生相關(guān)。由于缺乏理想的動物模型，目前對于AD淡漠的研究以臨床研究為主，且大部分將淡漠癥狀作為次要結(jié)局指標進行評價，采用的評價標準和分析方法也不完全相同，因此在實驗設計方面仍有待改進和完善。盡管相關(guān)的藥物研究顯示了對AD淡漠有一定的療效，但仍需注意藥物不良反應的監(jiān)測和控制，或者采用非藥物治療的方法，以滿足患者的治療需求。

4 參考文獻

1薛海波,張明園.阿爾茨海默病行為和精神癥狀的治療 〔J〕.世界臨床藥物,2010；31(7):404-9.

2Guimaraes HC,Levy R,Teixeira AL,etal.Neurobiology of apathy in Alzheimer′s disease 〔J〕.Arq Neuropsiquiatr,2008;66(2B):436-43.

3Lanctot KL,Aguera-Ortiz L,Brodaty H,etal.Apathy associated with neurocognitive disorders:recent progress and future directions〔J〕.Alzheimer Dementia,2017;13(1):84-100.

4Waldemar G,Gauthier S,Jones R,etal.Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer′s disease 〔J〕.Int J Geriatric Psych,2011；26(2):150-7.

5Aalten P,Verhey FR,Boziki M,etal.Neuropsychiatric syndromes in dementia.Results from the European Alzheimer Disease Consortium:Part Ⅰ 〔J〕.Dementia Geriatr Cogn Disord,2007；24(6):457-63.

6Masters MC,Morris JC,Roe CM.“Noncognitive” symptoms of early Alzheimer disease:a longitudinal analysis 〔J〕.Neurology,2015;84(6):617-22.

7Gonfrier S,Andrieu S,Renaud D,etal.Course of neuropsychiatric symptoms during a 4-year follow up in the REAL-FR cohort〔J〕.J Nutrit Health Aging,2012;16(2):134-7.

8Robert PH,Berr C,Volteau M,etal.Apathy in patients with mild cognitive impairment and the risk of developing dementia of Alzheimer′s disease:a one-year follow-up study 〔J〕.Clin Neurol Neurosurg,2006;108(8):733-6.

9賈建平,王 芬,袁 泉,等.老年性癡呆早期的基因變異研究進展 〔J〕.生物化學與生物物理進展,2012;39(8):698-702.

10Borroni B,Grassi M,Agosti C,etal.Genetic correlates of behavioral endophenotypes in Alzheimer disease:role of COMT,5-HTTLPR and APOE polymorphisms 〔J〕.Neurobiol Aging,2006;27(11):1595-603.

11van der Flier WM,Staekenborg S,Pijnenburg YA,etal.Apolipoprotein E genotype influences presence and severity of delusions and aggressive behavior in Alzheimer disease 〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord,2007;23(1):42-6.

12Chen CS,Ouyang P,Yeh YC,etal.Apolipoprotein E polymorphism and behavioral and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimer disease 〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2012;26(2):135-9.

13Monastero R,Mariani E,Camarda C,etal.Association between apolipoprotein E epsilon4 allele and apathy in probable Alzheimer′s disease 〔J〕.Acta Psychiatr Scandin,2006;113(1):59-63.

14D′Onofrio G,Panza F,Seripa D,etal.The APOE polymorphism in Alzheimer′s disease patients with neuropsychiatric symptoms and syndromes 〔J〕.Int J Geriatr Psych,2011;26(10):1062-70.

15Ringman JM,Liang LJ,Zhou Y,etal.Early behavioural changes in familial Alzheimer′s disease in the dominantly inherited Alzheimer network 〔J〕.Brain,2015;138(Pt 4):1036-45.

16Flirski M,Sieruta M,Golanska E,etal.PRND 3′UTR polymorphism may be associated with behavioral disturbances in Alzheimer disease 〔J〕.Prion,2012;6(1):73-80.

17Reeves S,Brown R,Howard R,etal.Increased striatal dopamine (D2/D3) receptor availability and delusions in Alzheimer disease 〔J〕.Neurology,2009;72(6):528-34.

18錢星凱,夏楊柳,竇同意,等.兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶與疾病的關(guān)系 〔J〕.藥學學報,2016;51(4):543-51.

19Borroni B,Agosti C,Archetti S,etal.Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism is associated with risk of psychosis in Alzheimer disease 〔J〕.Neurosci Lett,2004;370(2-3):127-9.

20井緒秀,張 燃,高可潤,等.中國漢族人群5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究 〔J〕.上海交通大學學報(醫(yī)學版),2016;36(4):537-41.

21宋莎菲,李煒東.5-羥色胺轉(zhuǎn)運體啟動子區(qū)域基因多態(tài)性位點與雙相障礙的關(guān)聯(lián)研究 〔J〕.臨床精神醫(yī)學雜志,2016;26(3):179-81.

22曹衍淼,王美萍,曹 叢,等.抑郁的多基因遺傳基礎 〔J〕.心理科學進展,2016;24(4):525-35.

23Proitsi P,Lupton MK,Reeves SJ,etal.Association of serotonin and dopamine gene pathways with behavioral subphenotypes in dementia 〔J〕.Neurobiol Aging,2012;33(4):791-803.

24Lopez OL,Mackell JA,Sun Y,etal.Effectiveness and safety of donepezil in Hispanic patients with Alzheimer′s disease:A 12-week open-label study 〔J〕.J National Med Assoc,2008;100(11):1350-8.

25Gauthier S,Feldman H,Hecker J,etal.Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer′s disease 〔J〕.Int Psychogeriatr,2002;14(4):389-404.

26Herrmann N,Rabheru K,Wang J,etal.Galantamine treatment of problematic behavior in Alzheimer disease:post-hoc analysis of pooled data from three large trials 〔J〕.Am J Geriatr Psych,2005;13(6):527-34.

27Brodaty H,Woodward M,Boundy K,etal.A naturalistic study of galantamine for Alzheimer′s disease 〔J〕.CNS Drugs,2006;20(11):935-43.

28Cummings JL,Koumaras B,Chen M,etal.Effects of rivastigmine treatment on the neuropsychiatric and behavioral disturbances of nursing home residents with moderate to severe probable Alzheimer′s disease:a 26-week,multicenter,open-label study 〔J〕.Am J Geriatr Pharmacother,2005;3(3):137-48.

29Gauthier S,Juby A,Dalziel W,etal.Effects of rivastigmine on common symptomatology of Alzheimer′s disease(EXPLORE)〔J〕.Curr Med Res Opin,2010;26(5):1149-60.

30Nakamura Y,Kitamura S,Homma A,etal.Efficacy and safety of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer′s disease:results of a pooled analysis of two randomized,double-blind,placebo-controlled trials in Japan 〔J〕.Expert Opin Pharmacother,2014;15(7):913-25.

31Zhang N,Wei C,Du H,etal.The effect of memantine on cognitive function and behavioral and psychological symptoms in mild-to-moderate Alzheimer′s disease patients 〔J〕.Dementia Geriatr Cogn Disord,2015;40(1-2):85-93.

32Scripnikov A,Khomenko A,Napryeyenko O,etal.Effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on neuropsychiatric symptoms of dementia:findings from a randomised controlled trial 〔J〕.Wiener Medizinische Wochenschrift,2007;157(13-14):295-300.

33Bachinskaya N,Hoerr R,Ihl R.Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia:the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761.Findings from a randomized controlled trial 〔J〕.Neuropsych Dis Treatment,2011;7:209-15.

34Padala PR,Petty F,Bhatia SC.Methylphenidate may treat apathy independent of depression 〔J〕.Ann Pharmacother,2005;39(11):1947-9.

35Padala PR,Burke WJ,Shostrom VK,etal.Methylphenidate for apathy and functional status in dementia of the Alzheimer type 〔J〕.Am J Geriatr Psych,2010;18(4):371-4.

36Rosenberg PB,Lanctot KL,Drye LT,etal.Safety and efficacy of methylphenidate for apathy in Alzheimer′s disease:a randomized,placebo-controlled trial 〔J〕.J Clin Psych,2013;74(8):810-6.

37Lanctot KL,Chau SA,Herrmann N,etal.Effect of methylphenidate on attention in apathetic ad patients in a randomized,placebo-controlled trial 〔J〕.Int Psychogeriatr,2014;26(2):239-46.

38苑隆國,李電東.新型中樞興奮藥莫達非尼 〔J〕.中國新藥雜志,2006;15(2):149-51.

39Padala PR,Burke WJ,Bhatia SC.Modafinil therapy for apathy in an elderly patient 〔J〕.Ann Pharmacother,2007;41(2):346-9.

40Camargos EF,Quintas JL.Apathy syndrome treated successfully with modafinil 〔J〕.BMJ Case Reports,2011;15:2011.

41Frakey LL,Salloway S,Buelow M,etal.A randomized,double-blind,placebo-controlled trial of modafinil for the treatment of apathy in individuals with mild-to-moderate Alzheimer′s disease 〔J〕.J Clin Psych,2012;73(6):796-801.

42杜 瑜,李煥德.抗抑郁新藥西酞普蘭的藥代動力學 〔J〕.中國臨床藥理學雜志,2005;21(4):307-10.

43Siddique H,Hynan LS,Weiner MF.Effect of a serotonin reuptake inhibitor on irritability,apathy,and psychotic symptoms in patients with Alzheimer′s disease 〔J〕.J Clin Psych,2009;70(6):915-8.

44Boublay N,Schott AM,Krolak-Salmon P.Neuroimaging correlates of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer′s disease:a review of 20 years of research 〔J〕.Eur J Neurol,2016;23(10):1500-9.