異黃酮類植物雌激素防治過敏性疾病研究進展

李戀曲，王曉鈺，賈志榮，魏　盼，吳　鵬，洪　敏

(南京中醫(yī)藥大學藥學院，科技部國家規(guī)范化中藥藥理實驗室，江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京　210023)

過敏性疾病已經成為世界性的健康問題，世界變態(tài)反應組織(WAO)于2008年發(fā)布首份世界過敏性疾病報告，呼吁全球需緊急協(xié)作以控制全球過敏性疾病的惡化趨勢[1]。過敏性疾病發(fā)病機制復雜且反復發(fā)作，已經嚴重影響人們生活質量，甚至危及生命。但是，目前醫(yī)學對過敏性疾病還無“治本”措施，發(fā)現(xiàn)新的預防和治療藥物具有重要意義。

異黃酮類植物雌激素存在于大豆等豆科植物中，對于防治過敏性疾病具有積極作用。研究表明，補充異黃酮類植物雌激素可以降低過敏性鼻炎發(fā)病率，緩解慢性阻塞性肺疾病，改善哮喘患者的肺部功能，使哮喘癥狀得到控制。異黃酮類植物雌激素在過敏性疾病中的作用日益受到重視，本文就異黃酮類植物雌激素對過敏性疾病的預防和治療作用及其機制進行綜述。

1　異黃酮類植物雌激素藥理作用概述

異黃酮類植物雌激素具有多種生物活性，是天然雌激素受體調節(jié)劑，其最大的特點是安全、幾乎無毒副作用。臨床主要用于防治雌激素依賴型疾病、心血管疾病、癌癥、骨質疏松等，也有報道其有美容、延緩衰老、預防老年癡呆等作用。

異黃酮類植物雌激素發(fā)揮藥理作用主要通過非激素樣作用和激素樣作用。非激素樣作用主要體現(xiàn)在其抗氧化活性和抑制酪氨酸蛋白激酶方面。例如染料木黃酮抑制酪氨酸激酶，不僅能減少血小板沉積和聚集，防止血栓形成，還起到抑制癌細胞增殖，促使癌細胞凋亡的作用。激素樣作用具有雙向性，當雌激素不足時可產生類雌激素效應，而雌激素過剩時又起到抗雌激素作用。例如大豆異黃酮發(fā)揮雌激素樣作用，可促進成骨細胞增殖且抑制破骨細胞增殖，從而促進骨生成，增加骨密度[2]；對于男性而言，大豆異黃酮因其雌激素樣作用，發(fā)揮抗雄激素作用，可預防前列腺癌的發(fā)生；大豆異黃酮發(fā)揮抗雌激素作用可保持體內雌激素水平，用于治療乳腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤等[3]。

2　異黃酮類植物雌激素與過敏性疾病

2.1過敏性疾病簡介在我國，隨著社會的發(fā)展，生活環(huán)境發(fā)生了巨大變化，導致過敏性疾病發(fā)病率持續(xù)上升，世界衛(wèi)生組織已經把過敏性疾病列為 “21世紀重點研究和預防的疾病”。

過敏性疾病又稱變態(tài)反應性疾病，主要包括哮喘、特異性皮炎、過敏性鼻炎等。機體接觸致敏物質后，抗原提呈細胞樹突狀細胞(dendritic cell，DC)對抗原進行攝取加工，并促使T細胞分化為Th2細胞，釋放2型細胞因子(IL-4、IL-5、 IL-9、IL-13等)，繼而誘導B淋巴細胞產生IgE及促進嗜酸性粒細胞聚集等，最終導致過敏性疾病發(fā)生?，F(xiàn)代醫(yī)學治療過敏性疾病的常用藥物主要有抗組胺藥、白三烯調節(jié)劑、抗膽堿藥、β受體激動劑、anti-IgE、糖皮質激素等[4-5]。糖皮質激素是目前最常用藥物，對過敏反應有較好的效果，但長期應用糖皮質激素不良反應多且較為嚴重。因此，盡快明確過敏性疾病發(fā)病機制，建立有效的預防和治療手段是迫切需要解決的問題。

研究表明，過敏性疾病是一種多基因遺傳病，并不能用基因改變來解釋過敏性疾病。近代“衛(wèi)生假說”中曾提出過，過敏性疾病是由于Th1、Th2應答過程中失衡導致。通過不懈的努力，國內外學者發(fā)現(xiàn)，異黃酮類雌激素具有調節(jié)Th1/Th2平衡的功效，從而達到緩解過敏癥狀的目的[6-7]。因此，異黃酮類植物雌激素在預防和治療過敏性疾病中的作用也逐漸顯現(xiàn)出來。

2.2異黃酮類植物雌激素與過敏性哮喘過敏性哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，主要有肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞參與，其典型癥狀包括氣道內炎癥細胞浸潤、炎性細胞因子釋放、氣道高反應性、氣道重塑等。臨床研究表明，異黃酮對呼吸道過敏性疾病有一定的改善作用。Miyake等[8]研究異黃酮攝入與變異性鼻炎患病率之間的關系，為了更客觀地評價變異性鼻炎患病率，研究者對調查對象的年齡、是否吸煙、是否飼養(yǎng)寵物、屋塵螨變應原水平、哮喘家族史等進行評分，用評分來排除其他因素對鼻炎患病率的影響。最終統(tǒng)計結果顯示，經常食用異黃酮類食物能夠減少患過敏性鼻炎患病率。但是也有報道提示，成人及大于12歲兒童患有藥物治療也無法控制的哮喘時，補充大豆異黃酮與給予安慰劑相比，沒有明顯改善哮喘患者肺部功能作用[9]。

異黃酮類植物雌激素發(fā)揮抗哮喘作用的機制主要涉及調節(jié)Th1/Th2平衡。支氣管哮喘是Th2反應增強而Th1減弱，導致Th1/Th2失衡的免疫系統(tǒng)疾病，因此，調節(jié)Th1/Th2平衡對于緩解哮喘癥狀是至關重要的。Gao等[7]在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮可通過抑制GATA3、STAT6，并增加T-bet產生，調節(jié)Th1/Th2平衡，進而減少Th2型細胞因子，增加Th1型細胞因子，減弱卵清蛋白(ovalbumin, OVA)誘導的氣道炎癥。同樣，Bao等[6]在過敏性哮喘小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，給予大豆異黃酮后也可抑制小鼠氣道高反應性、氣道重塑以及氣道炎癥，抑制肺部膠原蛋白沉積，減少嗜酸性粒細胞浸潤，維持Th1/Th2平衡。

NF-κB通過刺激因子的活化進而誘導多種基因的表達，產生多種細胞因子參與炎癥反應。過敏性哮喘患者伴有NF-κB異常激活情況，釋放大量的炎性介質加重疾病，反之，抑制NF-κB則可減輕Th2細胞的募集和氣道重構。黃芩素可通過抑制NF-κB信號通路及激活雌激素受體，減少TNF-α、IL-1β等炎癥因子產生[10]。

異黃酮類植物雌激素對其它過敏效應細胞的調節(jié)也是其發(fā)揮抗哮喘的作用的主要途徑之一。Kalhan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮可減少人外周血嗜酸性粒細胞白三烯C4(leukotriene C4, LTC4)合成，抑制p38介導的5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LO)活化，進而改善哮喘癥狀。染料木黃酮還可抑制肥大細胞活化，減少IL-6、IL-1β的產生[12]。

異黃酮類植物雌激素在動物哮喘模型研究較多，其通過多方面調控，起到抑制氣道炎癥、減輕氣道高反應性、改善過敏癥狀等作用。

2.3異黃酮類植物雌激素與過敏性皮炎過敏性皮炎是由于接觸過敏性抗原引起的皮膚炎癥反應。異黃酮類植物雌激素能明顯改善皮炎癥狀，減輕炎癥反應，但其作用機制目前報道較少。胸腺基質淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin ,TSLP)是一種新型的細胞因子，與IL-7類似，TSLP在過敏反應中起關鍵作用[13]。TSLP siRNA可降低小鼠Th2型接觸性皮炎的免疫和炎癥反應[14]，因此，降低TSLP對于緩解皮炎癥狀具有重要意義。給予芒柄花素、毛蕊異黃酮均可降低小鼠耳組織TSLP，抑制耳腫脹度，緩解過敏癥狀[15-16]。7,3,4-異黃酮是大豆苷的主要代謝產物，其通過減少小鼠病變皮膚中PAR-2、IL-4產生，及增加皮膚中絲聚合蛋白表達，起到減少小鼠撓抓次數(shù)、皮膚水分流失、肥大細胞浸潤的作用[17]。大豆異黃酮可通過下調CCL24蛋白及基因表達，減輕耳組織水腫及炎性細胞浸潤[18]；給予大豆異黃酮可減少小鼠血清IgE及炎性細胞因子，緩解小鼠皮炎癥狀[19]。 這些研究初步表明，異黃酮類植物雌激素對于皮炎具有一定程度上的緩解作用，但其具體作用機制，還有待進一步深入研究。

2.4異黃酮類植物雌激素與食物過敏反應近年食物過敏發(fā)病率不斷攀升，流行病學調查顯示，食物過敏可能影響近5%的成年人和8%的兒童[20]，已經影響到人類健康。食物過敏以嘔吐、腹瀉、支氣管痙攣等為主要癥狀，甚至導致過敏性休克或死亡。目前，除嚴格避免與過敏原接觸作為預防手段外，對食物過敏缺乏有效的治療方法。近期研究發(fā)現(xiàn)，雖然大豆和花生蛋白具有廣泛的氨基酸序列同源性，但大豆過敏反應的發(fā)生率和嚴重程度遠低于花生，Masilamani等[21]對此展開研究，發(fā)現(xiàn)膳食大豆可能通過抑制肥大細胞脫顆粒及降低小鼠血清花生特異性抗體，從而明顯降低花生致敏后的過敏癥狀；并且染料木黃酮、黃豆苷元和黃豆黃素均可抑制霍亂毒素誘導的DC成熟及DC介導的CD4+T細胞功能，起到抑制花生等食物引起的過敏反應。Zhang等[22]也發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵豆制品可以明顯減少組胺、花生特異性IgE產生，緩解過敏癥狀。以上研究成果提示，膳食補充異黃酮可能成為一種新的策略防止食物致敏導致的過敏性疾病。

3　異黃酮類植物雌激素與其他免疫系統(tǒng)疾病

異黃酮類植物雌激素不僅對過敏性疾病有緩解作用，其在其他免疫系統(tǒng)疾病中也發(fā)揮積極作用。例如Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮通過對Th1細胞調節(jié)作用，從而改善甲狀腺患者癥狀；給予大豆異黃酮可增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠體重及存活率[24]。此外，異黃酮類植物雌激素對免疫細胞的調控也有大量報道，這可能與其發(fā)揮抗免疫系統(tǒng)疾病作用有關。Yum等[25]研究表明，大豆異黃酮可能通過其雌激素樣作用，抑制由LPS誘導的DC成熟相關的細胞表面標志物表達，包括CD40、CD80、CD86及II類主要組織相容性復合體。

4　展望

人體免疫系統(tǒng)是個復雜交織的網絡系統(tǒng)，過敏性疾病發(fā)病機制至今還有許多有待闡明的問題。此外，過敏性疾病具有發(fā)病率高、易復發(fā)、難以根治的特點，已經嚴重影響人類的正常生活，因此，抗過敏藥物一直是國內外研究熱點。

異黃酮類植物雌激素的抗過敏作用引起較多研究者的關注，本文對近年來異黃酮類植物雌激素在過敏性疾病中的作用進行了綜述，我們更清晰了解到其在不同模型中發(fā)揮的作用及機制，為研究和開發(fā)抗過敏藥物提供新思路。通過文獻匯總，我們發(fā)現(xiàn)異黃酮類植物雌激素可通過維持Th1/Th2平衡、調控免疫細胞、增加宿主對食物致敏原耐受等作用防治過敏性疾病，且藥理作用廣泛、毒副作用少、安全性高，是一類具有良好開發(fā)應用前景的藥物。

目前，關于異黃酮類植物雌激素的研究主要是以體外及動物模型為主，因此還需確定其臨床療效，進一步闡明其在人體環(huán)境中的作用，以便于我們更好、更合理地使用異黃酮類植物雌激素。

參考文獻：

[1]Pawankar R, Canonica G W, Holgate S T, Lockey R F. Allergic diseases and asthma: a major global health concern[J].CurrOpinAllergyClinImmunol, 2012,12(1): 39-41.

[2]Ahn H, Park Y K. Soy isoflavone supplementation improves longitudinal bone growth and bone quality in growing female rats [J].Nutrition, 2017,37: 68-73.

[3]Zhang F F, Haslam D E, Terry M B, et al. Dietary isoflavone intake and all-cause mortality in breast cancer survivors: the breast cancer family registry [J].Cancer, 2017,123(11):2070-9.

[4]Pawankar R, Baena-Cagnani C E, Jean B, et al. State of World Allergy Report 2008: allergy and chronic respiratory diseases[J].WorldAllergyOrganJ, 2008,1(S1):1-3.

[5]王曉鈺, 于曦, 王燕, 等. MicroRNAs:過敏性疾病的潛在新靶點[J]. 中國藥理學通報, 2016,32(5): 616-9.

[5]Wang X Y, Yu X, Wang Y, et al. MicroRNAs: potential new targets of allergic disease [J].ChinPharmacolBull, 2016,32(5): 616-9.

[6]Bao Z S, Hong L, Guan Y, et al. Inhibition of airway inflammation, hyperresponsiveness and remodeling by soy isoflavone in a murine model of allergic asthma.[J].IntImmunopharmacol, 2011,11(8):899-906.

[7]Gao F, Wei D, Bian T, et al. Genistein attenuated allergic airway inflammation by modulating the transcription factors T-bet, GATA-3 and STAT-6 in a murine model of asthma[J].Pharmacology, 2012,89(3-4):229-36.

[8]Miyake Y, Sasaki S, Ohya Y, et al. Soy, isoflavones, and prevalence of allergic rhinitis in Japanese women: the Osaka maternal and child health study[J].JAllergyClinImmunol, 2005,115(6):1176-83.

[9]Smith L J, Kalhan R, Wise R A, et al. Effect of a soy isoflavone supplement on lung function and clinical outcomes in patients with poorly controlled asthma: a randomized clinical trial[J].Jama, 2015,313(20):2033-43.

[10] Fan G W, Zhang Y, Jiang X, et al. Anti-inflammatory activity of baicalein in LPS-stimulated RAW264.7 macrophages via estrogen receptor and NF-κB-dependent pathways[J].Inflammation, 2013,36(6):1584-91.

[11] Kalhan R, Smith L J, Nlend M C, et al. A mechanism of benefit of soy genistein in asthma: inhibition of eosinophil p38-dependent leukotriene synthesis[J].ClinExpAllergy, 2008,38(1):103-12.

[12] Kim D H, Jung W S, Kim M E, et al. Genistein inhibits proinflammatory cytokines in human mast cell activation through the inhibition of the ERK pathway[J].IntJMolMed, 2014,34(6):1669-74.

[13] 劉海亮, 包凱帆, 江小燕, 等. 過敏性疾病關鍵啟動因子在人角質形成細胞中表達的適宜刺激方法探索[J]. 中國藥理學通報, 2015,31(4): 576-81.

[13] Liu H L, Bao K F, Jiang X Y, et al. Observation of adequate stimulus methods for key initiative factor expression in human keratinocytes of anaphylactic disease [J].ChinPharmacolBull, 2015,31(4)：576-81.

[14] Larson R P, Zimmerli S C, Comeau M R, et al. Dibutyl phthalate-induced thymic stromal lymphopoietin is required for Th2 contact hypersensitivity responses [J].JImmunol, 2010,184(6):2974-84.

[15] 沈丹丹, 劉海亮, 洪敏, 等. 從血清成分分析探尋玉屏風散的抗過敏效應物質[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2014,20(12): 145-9.

[15] Shen D D, Liu H L, Hong M, et al. From the serum composition analysis allergy effect material of Yu-ping-feng-san[J].ChinJExpTraditMedFormulae, 2014,20(12):145-9.

[16] Shen D, Xie X, Zhu Z, et al. Screening active components from Yu-ping-feng-san for regulating initiative key factors in allergic sensitization [J].PLoSOne, 2014,9(9):e107279.

[17] Kim B B, Kim J R, Kim J H, et al. 7,3′,4′-Trihydroxyisoflavone ameliorates the development of dermatophagoides farinae-induced atopic dermatitis in NC/Nga mice[J].EvidBasedComplementAlternatMed, 2013,2013:636597.

[18] Nagano T, Wu W, Tsumura K, et al. The inhibitory effect of soybean and soybean isoflavone diets on 2,4-dinitrofluorobenzene-induced contact hypersensitivity in mice[J].BiosciBiotechnolBiochem, 2016,80(5):1-7.

[19] Kim H, Kim J R, Kang H, et al. 7,8,4′-Trihydroxyisoflavone attenuates DNCB-induced atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice[J].PLoSOne, 2014,9(8):e104938.

[20] Sicherer S H, Sampson H A. Food allergy: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment [J].JAllergyClinImmunol, 2014,133(2):291-307.

[21] Masilamani M, Wei J, Bhatt S, et al. Soybean isoflavones regulate dendritic cell function and suppress allergic sensitization to peanut[J].JAllergyClinImmunol, 2011,128(6):1242-50.

[22] Zhang T, Pan W, Takebe M, et al. Therapeutic effects of a fermented soy product on peanut hypersensitivity is associated with modulation of T-helper type 1 and T-helper type 2 responses [J].ClinExpAllergy, 2010,38(11):1808-18.

[23] Zhang K, Wang Y, Ma W, et al. Genistein improves thyroid function in Hashimoto’s thyroiditis patients through regulating Th1 cytokines[J].Immunobiology, 2017,222(2): 183-7.

[24] Fu R H, Tsai C W, Tsai R T, et al. Irisflorentin modifies properties of mouse bone marrow-derived dendritic cells and reduces the allergic contact hypersensitivity responses[J].CellTransplant, 2015,24(3):573-88.

[25] Yum M K, Jung M Y, Cho D, et al. Suppression of dendritic cells' maturation and functions by daidzein, a phytoestrogen[J].ToxicolApplPharmacol, 2011,257(2):174-81.