人類免疫缺陷病毒動(dòng)物模型在相關(guān)神經(jīng)病變的研究應(yīng)用

易智華，周聰發(fā)，何雪瑩，梁尚棟

(南昌大學(xué)1. 護(hù)理學(xué)院、2. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室、3. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室，江西 南昌　330006)

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害, 使疾病逐漸發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)[1]。在疾病發(fā)展過程中，HIV病毒蛋白損害HIV陽性個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)，使其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)感染HIV，導(dǎo)致感染者出現(xiàn)HIV 相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征(HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)、外周神經(jīng)病變等并發(fā)癥。HIV動(dòng)物模型在HIV相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制研究中具有重要作用。本文主要綜述HIV-1動(dòng)物模型在相關(guān)神經(jīng)病變病理機(jī)制的研究應(yīng)用。

1　HIV動(dòng)物模型的簡述

1.1HIV-1神經(jīng)病理痛動(dòng)物模型外周神經(jīng)病變最常見的形式是HIV相關(guān)的感覺神經(jīng)病變(HIV-related sensory neuropathy，HSN)，其中由HIV 感染引起的稱為遠(yuǎn)端感覺多發(fā)性神經(jīng)病變(distal sensory polyneuropathy，DSP)；而由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起的感覺神經(jīng)病變稱為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒毒性神經(jīng)病變。HIV相關(guān)的感覺神經(jīng)病變常見病癥是慢性神經(jīng)病理痛。

1.1.1HIV-1病毒蛋白誘發(fā)神經(jīng)病理痛模型HIV-1共編碼9種病毒蛋白，包括3種結(jié)構(gòu)蛋白(Env、Pol、Gag)，2種必需的調(diào)控蛋白(Tat和Rev)和4種輔助蛋白(Vif、Vpr、Vpu、Nef)。Env和Vpr對外周感覺神經(jīng)元(疼痛感覺神經(jīng)元)發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，鞘內(nèi)注射Env引起大鼠明顯的疼痛行為。Vpr增強(qiáng)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia , DRG)神經(jīng)元的興奮性，HIV-1 gp120(Env的表面結(jié)構(gòu)蛋白)和HIV-1 Tat蛋白可通過直接作用于感覺神經(jīng)元產(chǎn)生疼痛信號(hào) 。

將氧化纖維素海綿浸浴病毒蛋白(如gp120等)，輕輕包繞坐骨神經(jīng)三支分叉近端，再縫合肌肉與皮膚，病毒蛋白即可持續(xù)作用于坐骨神經(jīng)而造成手術(shù)側(cè)后爪的機(jī)械痛敏與熱痛敏升高，即可建造HIV-1病毒蛋白誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛模型[2-3]。

1.1.2抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療引發(fā)神經(jīng)病理痛模型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NRTIs)地丹諾辛(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine d4T)等可引起DSP。將ddC、ddI、d4T等藥物靜脈或腹腔注射可引起動(dòng)物神經(jīng)病理痛模型[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，ddC 和d4T 聯(lián)合注射后1 d即發(fā)生機(jī)械痛敏與冷痛敏，可能是通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路完成的，阻斷BDNF可抑制早期機(jī)械痛敏的發(fā)展[4]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)給予ddC后，部分神經(jīng)絲蛋白(NF)的表達(dá)升高，包括NF-M和NF-H，其中NF-H的表達(dá)上調(diào)可能是通過參與神經(jīng)生長與分化的RNA結(jié)合蛋白(HuD)介導(dǎo)的[4]。

1.1.3HIV-1病毒蛋白與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物協(xié)同作用的神經(jīng)病理痛模型HIV病毒產(chǎn)物與NRTIs 聯(lián)合使用可增加DSP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用gp120轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行地丹諾辛治療，則其熱痛敏、無髓鞘軸突的缺失和BDNF的減少，比單純的gp120轉(zhuǎn)基因小鼠或單純使用地丹諾辛的小鼠模型更嚴(yán)重[5-6]。采用司他夫定治療的HIV病人，其DSP的患病率高于其他HIV患者。Gp120與ddC聯(lián)合使用可損傷DRG神經(jīng)元軸突[5]。用浸浴了gp120的氧化纖維素海綿包繞在坐骨神經(jīng)上，并在術(shù)中及術(shù)后腹腔注射ddC，可構(gòu)建此類大鼠模型[6]。

1.2HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征動(dòng)物模型HIV轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型其中包括HIV-1病毒蛋白gp120轉(zhuǎn)基因鼠模型、tat轉(zhuǎn)基因鼠(將tat基因包括LTR基因轉(zhuǎn)入小鼠)、LTR轉(zhuǎn)基因鼠(主要用于LTR研究的模型)、nef轉(zhuǎn)基因鼠(將HIV-1Bru的nef基因接在鼠T細(xì)胞受體VB8.3的B鏈增強(qiáng)子/啟動(dòng)子控制之下，得到3個(gè)不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物鼠系)、全病毒基因轉(zhuǎn)基因鼠等[5]。

1.2.1HIV-1全病毒基因轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型將HIV-1病毒基因組直接轉(zhuǎn)入大鼠類動(dòng)物的疾病模型，使全病毒基因在很多組織器官中表達(dá)。此模型動(dòng)物不具有傳染性，且不需要高水平生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這種模型可用于闡明HIV病毒基因產(chǎn)物累積所引起的相關(guān)疾病進(jìn)展的潛在機(jī)制[5]。HIV-1轉(zhuǎn)基因(HIV-1Tg)模型是從一個(gè)完整的前病毒質(zhì)粒(pNLS-3)非傳染性克隆體發(fā)展而來。HIV-1轉(zhuǎn)基因動(dòng)物均為半合子，將轉(zhuǎn)基因并入其2個(gè)等位基因中的1個(gè)復(fù)本中。因此，當(dāng)與野生型生育的F344大鼠交配后，其子代是HIV-1Tg大鼠或野生型(Tg-wild type)。

HIV-1轉(zhuǎn)基因大鼠模型已廣泛應(yīng)用于HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能及行為研究中。此外，還有由非傳染性的HIV-1前病毒建立的全病毒轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

1.2.2HIV病毒蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型將HIV-1病毒蛋白轉(zhuǎn)入小鼠，建立gp120、tat與nef轉(zhuǎn)基因鼠模型[5,7]。其方法主要是構(gòu)建受膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)啟動(dòng)子調(diào)控的gp120、tat轉(zhuǎn)基因載體，制備gp120、tat轉(zhuǎn)基因鼠。Gp120轉(zhuǎn)基因鼠也可以神經(jīng)原纖維素(neurofila-mentlight, NFL)為啟動(dòng)子，由神經(jīng)細(xì)胞特異性分泌gp160，gp160在鼠體內(nèi)分解出gp120而制備。也可將HIV-1 B亞型的nef基因接在鼠T細(xì)胞受體VB8.3的B鏈增強(qiáng)子/啟動(dòng)子控制之下，得到3個(gè)不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物鼠系。

1.3HIV免疫缺陷病毒感染靈長類動(dòng)物模型有40多種非洲獼猴和猿是類人猿免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)的自然宿主，長期的病毒宿主共進(jìn)化使SIV宿主一般都不會(huì)因感染而發(fā)展為AIDS病。相反，非逆轉(zhuǎn)錄病毒自然宿主的亞洲獼猴感染某些SIV病毒株可能發(fā)展為AIDS疾病 。

1.3.1猴免疫缺陷病毒(SIV)/獼猴模型獼猴模型又稱猴艾滋病病毒模型，即SIV感染獼猴模型。與非洲猴的感染不同，亞洲獼猴可感染某些與人類HIV-1極相似的SIV病毒株，或利用嵌合的SHIV病毒，由此成為研究HIV/AIDS最常用的非自然發(fā)生的SIV動(dòng)物感染模型。常用的模型主要有恒河猴、豬尾猴和食蟹猴SIV感染模型[7]。

1.3.2人猴免疫缺陷嵌合病毒(simian/human immunodeficiency virus，SHIV)/獼猴模型(含有HIV-1和SIV基因的SHIV)利用CCR5作為共受體，SIV致病毒株感染CD4+T細(xì)胞池，并表達(dá)Env包膜蛋白以中和抗體，造成AIDS病癥狀。用HIV-1的rev、tat、vpu和env基因代替SIV mac239的rev、tat和env基因，可產(chǎn)生SHIVs嵌合體。這種病毒在獼猴體內(nèi)很少復(fù)制，但通過長期研究已經(jīng)使它們獲得有效復(fù)制并產(chǎn)生致病能力[7]。

2　HIV動(dòng)物模型在神經(jīng)病變中的應(yīng)用研究

2.1HIV病毒蛋白誘發(fā)神經(jīng)損傷基因芯片檢測分析表明，大鼠使用gp120后，促炎因子和抗炎因子的基因表達(dá)都將發(fā)生變化。gp120處理后，神經(jīng)元MCP1/CCR2信號(hào)通路發(fā)生改變，可上調(diào)TNF-α的表達(dá)。HIV gp120在人類成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)刺激CXCR4和激活促凋亡途徑，gp120也通過與CCR5受體相互作用而誘導(dǎo)凋亡[5]。病毒蛋白gp120結(jié)合趨化因子受體CXCR4，也是通過與CCR5受體相互作用而誘導(dǎo)的凋亡[5]。p38 MAPK信號(hào)通路的激活可介導(dǎo)gp120在神經(jīng)元導(dǎo)致的神經(jīng)毒性效應(yīng)。gp120刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)可引起神經(jīng)元損傷和凋亡。過度刺激NMDAR可造成大量Ca2+內(nèi)流，從而在神經(jīng)凋亡和壞死的過程中，產(chǎn)生自由基(如NO)和活性氧成分[8]。gp120處理培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞引起參與抗氧化反應(yīng)的基因表達(dá)，證明gp120在誘導(dǎo)氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用[9]。

病毒蛋白tat則通過過度刺激NMDA受體，并與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受體基因家族相互作用，誘導(dǎo)凋亡[8]。轉(zhuǎn)基因表達(dá)tat和外源性tat[5]均會(huì)損傷學(xué)習(xí)和記憶功能[10-11]。

其它病毒蛋白如Vpr和Vpu，也有神經(jīng)毒性效應(yīng)，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子[5]，并影響CNS功能和行為，包括標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)任務(wù)中的記憶能力[12]。

2.2HIV-1動(dòng)物模型的神經(jīng)炎癥反應(yīng)HIV病毒蛋白產(chǎn)生的毒性效果可造成神經(jīng)炎癥和神經(jīng)機(jī)能障礙。HIV-1病毒蛋白如gp120和tat可進(jìn)入腦部，并對神經(jīng)產(chǎn)生毒性，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)生成細(xì)胞因子而產(chǎn)生炎癥[13]，表現(xiàn)為適應(yīng)性的急性炎癥反應(yīng)或獨(dú)立發(fā)生的慢性炎癥，慢性炎癥可導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[14]。gp120在大鼠和人類還可誘導(dǎo)激活炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CCL5[5]。研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1Tg大鼠炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA和蛋白水平明顯高于對照組，而對神經(jīng)具有保護(hù)作用的BDNF卻減少[5,8]，促炎性因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β上調(diào)，部分是因?yàn)镠IV-1感染者的神經(jīng)退行性變所致[14]。促炎性細(xì)胞因子和其它免疫細(xì)胞產(chǎn)物(如含氮氧化物和花生四烯酸)的增加，均可造成神經(jīng)元損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變并發(fā)展成HAND[5,8]。P2X1、P2X7、P2Y1受體參與HIV在巨噬細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，其中P2X1受體在HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞中具有重要作用。

2.3HIV動(dòng)物模型與神經(jīng)病理痛HIV-1感染可引起某些神經(jīng)病變，造成AIDS相關(guān)感覺功能紊亂，其主要表現(xiàn)為慢性神經(jīng)病理痛[3,6,15-16]。慢性神經(jīng)病理痛是HIV-1感染病人最常見的神經(jīng)病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。病變發(fā)生時(shí)，DRG的中樞和周圍傳入神經(jīng)纖維均受損，神經(jīng)末梢的傷害性刺激信號(hào)可傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，HIV-1病毒蛋白可引發(fā)痛行為，用gp120處理的大鼠出現(xiàn)熱痛敏和機(jī)械痛敏行為。gp120引起的相關(guān)神經(jīng)病變以DSP為主，病理特征包括DRG神經(jīng)元損傷及包圍在神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞損傷，其癥狀主要有周圍神經(jīng)病理痛，如觸誘發(fā)痛、痛覺過敏等[2,15,17]。

上世紀(jì)90年代開始，臨床應(yīng)用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)HIV取得突破性進(jìn)展。HAART可有效抑制HIV復(fù)制，重建患者免疫功能，明顯降低HIV相關(guān)疾病的病死率。但HAART不能徹底清除體內(nèi)的病毒，患者需要終身用藥，由此給患者帶來藥物不良反應(yīng)、病毒耐藥性等問題[3]。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的藥物不良反應(yīng)中神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率非常高[3,18]。流行病學(xué)研究表明，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物引起的神經(jīng)病理痛患者占HIV并發(fā)感覺神經(jīng)病理性變化患者總數(shù)的比例已從20%增加到50%[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)參與gp120誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛。HSV載體介導(dǎo)的GAD67可通過ROS和Wnt5a途徑，減輕gp120誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛，并抑制線粒體分裂蛋白，從而減輕gp120引起的機(jī)械痛敏和線粒體的過氧化[19]。我們實(shí)驗(yàn)室的研究觀察到嘌呤信號(hào)受體參與介導(dǎo)HIV 蛋白及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起的神經(jīng)病理痛[2,15]，應(yīng)用gp120蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)病理痛動(dòng)物模型，動(dòng)物DRG中P2X3、P2X7、P2Y12受體表達(dá)升高，這些嘌呤受體可介導(dǎo)炎性因子釋放增加，使用相應(yīng)的特異性拮抗劑和某些中藥單體，可降低炎性因子表達(dá)和減輕模型鼠痛行為[2,15,17]。

2.4HIV動(dòng)物模型與藥物成癮性的研究進(jìn)展HAART治療的患者持續(xù)存在相關(guān)神經(jīng)損傷，尤其是在海馬和顳皮層等與記憶、空間認(rèn)知、動(dòng)機(jī)和運(yùn)動(dòng)有關(guān)的腦區(qū)。因此，HIV誘導(dǎo)的CNS炎癥可能是使用成癮性藥物隱含的關(guān)鍵機(jī)制。藥物濫用在HIV的感染擴(kuò)散中具有重要作用。有慢性反復(fù)藥物濫用與無藥物濫用的慢性HIV感染病人比較，其神經(jīng)退行性病變與神經(jīng)認(rèn)知癥狀更嚴(yán)重。藥物濫用與HIV感染之間相互作用的發(fā)生是因?yàn)樗幬锱cHIV病毒蛋白的靶標(biāo)均為神經(jīng)系統(tǒng)，如多巴胺能通路。HIV-1感染可能改變個(gè)體對精神藥物的響應(yīng)率并增加藥物濫用的易感性[20]。

反復(fù)暴露在甲基苯丙胺(METH脫氧麻黃堿)下將導(dǎo)致行為改變，如大鼠運(yùn)動(dòng)活力增加(抬肢)和出現(xiàn)刻板運(yùn)動(dòng)(重復(fù)頭部運(yùn)動(dòng))。這些變化是由行為敏化造成，提示神經(jīng)元適應(yīng)與藥物成癮和依賴有關(guān)[5]。給予相同劑量的METH時(shí)，HIV-1Tg大鼠行為敏化比F344大鼠更明顯[21]。

METH、嗎啡、酒精和尼古丁等成癮性藥物已證實(shí)可產(chǎn)生行為改變，HIV-1Tg大鼠表現(xiàn)出更復(fù)雜的藥物誘導(dǎo)的行為可塑性。對藥物濫用和成癮的神經(jīng)學(xué)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，慢性成癮性藥物的使用與神經(jīng)遞質(zhì)依賴通路的神經(jīng)元可塑性和異常有關(guān)，如中腦緣的多巴胺獎(jiǎng)賞通路和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì) (endogenous opiate substance, EOS)。膠質(zhì)細(xì)胞功能異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)病變[22]。HIV-1病毒產(chǎn)物打破存在于中樞免疫細(xì)胞(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)、外周免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)和神經(jīng)元通路之間的精確平衡，促使發(fā)生藥物誘導(dǎo)的行為和神經(jīng)可塑性改變。與成癮行為相關(guān)的神經(jīng)炎癥也可導(dǎo)致神經(jīng)傳遞依賴通路改變。神經(jīng)炎癥可造成神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)失調(diào)，且炎性細(xì)胞因子能改變?chǔ)贪⑵荏w(Mu opioid receptors, MOR)的表達(dá)，后者是EOS的一個(gè)重要成份。EOS顯示出與其他獎(jiǎng)賞系統(tǒng)[內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (endogenous cannabinoid system, ECS)]具有相互作用。研究報(bào)道，嗎啡與細(xì)胞和化學(xué)因子及其受體相互作用，使用嗎啡可促進(jìn)HIV-1感染發(fā)展為AIDS 。

2.5HIV動(dòng)物模型與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知損傷CNS是HIV-1早期的靶點(diǎn)。HIV-1Tg大鼠模型在研究HIV-1引起CNS病變方面已獲得較多成果，包括對學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知損傷的研究。感染發(fā)生之后，病毒即通過被感染的單核巨噬細(xì)胞滲入到腦部，病毒很快導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，后者從免疫系統(tǒng)募集更多的單核細(xì)胞，血管周圍固有的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也相繼被感染，加重神經(jīng)炎癥。HIV-1病毒蛋白，如gp120和tat會(huì)通過破壞血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的結(jié)構(gòu)而促使腦部炎癥的發(fā)生，對轉(zhuǎn)基因小鼠的研究證實(shí)，可溶性的gp120和tat改變了BBB的完整性。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知能力的減退部分是因?yàn)樯窠?jīng)炎癥。改良的HIV-1轉(zhuǎn)基因小鼠模型在腦部結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出與HIV-1腦部損傷有關(guān)的神經(jīng)功能改變(如大腦皮層、海馬的損傷)[5]和與年齡相關(guān)的種屬特征行為改變和認(rèn)知表現(xiàn)。外源性gp120也可破壞鼠科動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶的能力。

HIV-1Tg大鼠具有良好的基本運(yùn)動(dòng)能力，但缺乏完成復(fù)雜任務(wù)包括運(yùn)動(dòng)規(guī)劃的能力[23]，在更復(fù)雜的測試中，表現(xiàn)較對照組差，成為神經(jīng)HIV的神經(jīng)認(rèn)知缺陷特征。習(xí)慣化的減弱與一些神經(jīng)退行性病變有關(guān)，習(xí)慣化紊亂反映了認(rèn)知功能障礙(例如注意和注意過程)，由此形成與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知癥狀。HIV-1Tg大鼠習(xí)慣化較對照組減弱，有不同程度的執(zhí)行功能障礙。HIV-1Tg大鼠在T形迷宮中的本能交替較對照組明顯減少，提示工作記憶有所破壞。海馬神經(jīng)元過度興奮引發(fā)興奮性神經(jīng)毒性可導(dǎo)致神經(jīng)損傷[24]，HIV-1Tg大鼠的這種損傷與HIV-1蛋白在海馬的表達(dá)有關(guān)，也與神經(jīng)HIV的基因表達(dá)一致。海馬是HIV誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在腦區(qū)的靶標(biāo)，表明HIV-1Tg大鼠類似于前述的行為學(xué)改變、工作記憶損傷也可能與腦部炎癥加重有關(guān)。

在信號(hào)偵查任務(wù)中，HIV-1Tg轉(zhuǎn)基因大鼠在注意力、靈活性和抑制力等方面有受損表現(xiàn)，表現(xiàn)為有擊打、躲避、正確拒絕的次數(shù)減少，而錯(cuò)誤警報(bào)的次數(shù)與對照組無差異；辨別閱讀中標(biāo)準(zhǔn)的獲得和反應(yīng)率有所下降；在反向?qū)W習(xí)中它們很難學(xué)習(xí)一個(gè)新的刺激反應(yīng)事件。這些發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知降低的HIV陽性個(gè)體一致，提示在CNS中持續(xù)存在的HIV-1病毒蛋白導(dǎo)致各種認(rèn)知損傷。在HAART治療階段，HIV-1陽性個(gè)體仍然經(jīng)歷著神經(jīng)認(rèn)知損傷，包括與皮層下和前額葉-紋狀體腦部損傷有關(guān)的注意力、記憶力、精神運(yùn)動(dòng)功能和行為靈活性的缺乏。Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIV-1Tg大鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)為獲得起始位置能力缺陷。曠場實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIV-1Tg大鼠會(huì)花費(fèi)更多的時(shí)間去了解周圍環(huán)境。T形迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HIV-1Tg大鼠自主交替行為明顯減少。表明HIV-1Tg大鼠自主運(yùn)動(dòng)活力降低、習(xí)慣化減弱和探索行為有所改變。動(dòng)物行為動(dòng)機(jī)差異表明持續(xù)存在的HIV-1蛋白改變了神經(jīng)環(huán)路和行為表現(xiàn)。HIV-1Tg大鼠探索行為的改變可以反映出類似于人類HIV患者的認(rèn)知缺陷，該缺陷構(gòu)成HIV相關(guān)輕度神經(jīng)認(rèn)知病變的日常功能減低[5]。

綜上所述，HIV-1相關(guān)神經(jīng)病變動(dòng)物模型種類較多，其中研究較成熟的有HIV-1Tg大鼠模型及HIV-1周圍神經(jīng)病變動(dòng)物模型等。這些動(dòng)物模型對于研究HIV-1引起的認(rèn)知行為改變、藥物依賴及神經(jīng)病理痛等相關(guān)神經(jīng)病變提供了重要作用。盡管如此，對于全面深入研究HIV-1相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制仍有不足，需要進(jìn)一步開展HIV動(dòng)物模型及其應(yīng)用研究，幫助更好地了解HIV相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

[1]Masur H, Brooks J T, Benson C A, et al. Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Updated Guidelines from the Centers for Disease Control and Prevention, National Institutes of Health, and HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America [J].ClinInfectDis, 2014,58(9):1308-11.

[2]Yi Z, Rao S, Ouyang S, et al. A317491 relieved HIV gp120-associated neuropathic pain involved in P2X3 receptor in dorsal root ganglia [J].BrainResBull, 2017,130:81-9.

[3]Zheng W, Huang W, Liu S, et al. IL-10 mediated by herpes simplex virus vector reduces neuropathic pain induced by HIV gp120 combined with ddC in rats [J].MolPain, 2014,10:49-61.

[4]Sanna M D, Ghelardini C, Galeotti N. Blockade of the spinal BDNF-activated JNK pathway prevents the development of antiretroviral-induced neuropathic pain [J].Neuropharmacology, 2016,105: 543-52.

[5]Vigorito M,Connaghan K P,Chang S L.The HIV-1 transgenic rat model of neuroHIV [J].BrainBehavImmun,2015,48:336-49.

[6]Hao S. The molecular and pharmacological mechanisms of HIV-related neuropathic pain [J].CurrNeuropharmacol, 2013,11(5):499-512.

[7]Burdo T H, Miller A D. Animal models of HIV peripheral neuropathy [J].FutureVirol, 2014,9(5):465-74.

[8]Lisi L, Tramutola A, Navarra P, et al. Antiretroviral agents increase NO production in gp120/IFNγ-stimulated cultures of rat microglia via an arginase-dependent mechanism [J].JNeuroimmunol, 2014,266(1-2):24-32.

[9]Reddy P V, Agudelo M, Atluri V S, et al. Inhibition of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 exacerbates HIV-1 gp120-induced oxidative and inflammatory response: role in HIV associated neurocognitive disorder [J].NeurochemRes, 2012,37(8):1697-706.

[10] Liu H, Liu J, Xu E, et al. Human immunodeficiency virus protein Tat induces oligodendrocyte injury by enhancing outward K+current conducted by KV1.3 [J].NeurobiolDis, 2017,97(Pt A):1-10.

[11] Youn G S, Cho H, Kim D, et al. Crosstalk between HDAC6 and Nox2-based NADPH oxidase mediates HIV-1 Tat-induced pro-inflammatory responses in astrocytes [J].RedoxBiol, 2017,12:978-86.

[12] Torres L, Noel R J, Jr. Astrocytic expression of HIV-1 viral protein R in the hippocampus causes chromatolysis, synaptic loss and memory impairment [J].JNeuroinflammation, 2014,11:1-11.

[13] Banks W A. The blood-brain barrier in neuroimmunology: tales of separation and assimilation [J].BrainBehavImmun,2015,44:1-8.

[14] Viviani B, Boraso M, Marchetti N, et al. Perspectives on neuroinflammation and excitotoxicity: a neurotoxic conspiracy [J]?Neurotoxicology, 2014,43:10-20.

[15] Wu B, Ma Y, Yi Z, et al. Resveratrol-decreased hyperalgesia mediated by the P2X7 receptor in gp120-treated rats [J].MolPain, 2017,13:1744806917707667.doi:10.1177/1744806917707 667.

[16] Nasirinezhad F, Jergova S, Pearson J P, et al. Attenuation of persistent pain-related behavior by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitors in a rat model of HIV sensory neuropathy[J].Neuropharmacology, 2015,95(2015):100-9.

[17] Shi L, Wu B, Yi Z, et al. P2Y12 shRNA treatment relieved HIV gp120-induced neuropathic pain in rats [J].NeurochemInt, 2018,112:259-66.

[18] Iida T, Yi H, Liu S, et al. Spinal CPEB-mtROS-CBP signaling pathway contributes to perineural HIV gp120 with ddC-related neuropathic pain in rats [J].ExpNeurol, 2016,281:17-27.

[19] Kanda H, Liu S, Iida T, et al. Inhibition of mitochondrial fission protein reduced mechanical allodynia and suppressed spinal mitochondrial superoxide induced by perineural human immunodeficiency virus gp120 in rats [J].AnesthAnalg, 2016,122(1):264-72.

[20] Chang S L, Connaghan K P, Wei Y, et al. Neuro HIV and use of addictive substances [J].IntRevNeurobiol, 2014,118: 403-40.

[21] Liu B, Liu X, Tang S J. Interactions of opioids and HIV infection in the pathogenesis of chronic pain[J].FrontMicrobiol,2016,7:1-13.

[22] 薛蕓，梁尚棟. 鈣信號(hào)在糖尿病周圍神經(jīng)病變中感覺神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常的研究進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2017,33(3):308-11.

[22] Xue Y，Liang S D. Progress of calcium signaling in sensory neurons and neuroglial cell in diabetic peripheral neuropathic dysfunction[J].ChinPharmacolBull, 2017,33(3):308-11.

[23] Repunte-Canonigo V, Lefebvre C, George O, et al. Gene expression changes consistent with neuroAIDS and impaired working memory in HIV-1 transgenic rats [J].MolNeurodegener, 2014,9:26.

[24] 李珊,胡喆,周燕,等.趨化因子MCP-1對大鼠海馬區(qū)NMDA受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電流的影響[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2016,32(7):950-5.

[24] Li S，Hu Z，Zhou Y, et al. Effects of chemokine MCP-1 on NMDA-mediated exciatory postsynaptic current in hippocampal slice of rats [J].ChinPharmacolBull, 2016,32(7):950-5.