三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留的影響因素分析

韓忠華+林舜國+許春森+韓暉

[摘要] 目的 探討三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留的影響因素。 方法 回顧性分析福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院乳腺外科2014年1月～2017年1月收治的三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性者129例，其中伴原發(fā)灶癌殘留者75例，新輔助治療方案為蒽環(huán)類+紫杉類，化療后均行乳腺癌改良根治術。采用Logistic回歸多因素分析，探討化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留的危險因素。 結果 單因素分析顯示，新輔前T分期>T3、化療周期>4、新輔前Ki67>14%和脈管瘤栓陽性均是原發(fā)灶癌殘留的危險因素（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，化療周期>4、新輔前Ki67>14%和脈管瘤栓陽性是化療后原發(fā)灶癌殘留的獨立危險因素。 結論 三陰性乳腺癌新輔助化療盡量予以術前足療程完成，術后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留者可參考新輔前Ki67和脈管瘤栓等高危因素，考慮強化局部或者全身治療。

[關鍵詞] 三陰性乳腺癌；新輔助化療；淋巴結陰性；影響因素

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）34-0081-03

Influencing factors analysis of lymph node-negative patients with primary tumor residue after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer

HAN Zhonghua LIN Shunguo XU Chunsen HAN Hui

Department of Breast Surgery， Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou 350000， China

[Abstract] Objective To investigate the influencing factors of lymph node-negative patients with primary tumor residue after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer. Methods A total of lymph node-negative 129 patients after neoadjuvant chemotherapy of triple negative breast cancer admitted in the Department of Breast Surgery of Fujian Medical University Union Hospital from January 2014 to January 2017 were retrospectively analyzed. Among them， there were 75 cases with residual primary tumor. The new adjuvant treatment was anthracyclines+taxanes， and the patients were all treated with modified radical mastectomy of breast cancer. Logistic regression multivariate analysis was used to explore the risk factors of lymph node-negative patients with primary tumor residue after chemotherapy. Results Univariate analysis showed that pre-nodulation T-stage>T3， chemotherapy cycle>4， pre-neoadjuvant chemotherapy Ki67>14% and the positive of tumor thrombosis were the risk factors of residual primary tumor（P<0.05）. Logistic regression analysis showed that the chemotherapy cycle>4， Ki67>14% before neoadjuvant chemotherapy and the positive of tumor thrombus were independent risk factors of residual primary tumor after chemotherapy. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy for triple-negative breast cancer should be finished with preoperative full course of treatment. Patients with lymph node-negative and residual primary tumor may be treated locally or by systemic treatment with reference to risk factors such as Ki67 and tumor thrombosis before neoadjuvant chemotherapy.

[Key words] Triple negative breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Lymph node-negative； Influencing factorsendprint

目前，新輔助化療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，大量研究表明乳腺癌新輔助化療后達到病理學完全緩解（pCR）的患者，預后相對較好，反之未達pCR者預后較差。根據(jù)不同分子分型，不同的治療反應預測不同的臨床預后，總體而言，三陰性乳腺癌新輔助治療后pCR較高，遠期生存較非pCR者高[1-3]。對于完成新輔助化療后原發(fā)灶癌殘留者，缺乏規(guī)范有效的后續(xù)輔助治療，如何評估殘留病灶的復發(fā)轉(zhuǎn)移風險以指導后續(xù)治療，是目前臨床研究的熱點?，F(xiàn)對本院2014年1月～2017年1月共收治的三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性者進行回顧性分析，以評估原發(fā)灶癌殘留的危險因素及對后續(xù)輔助治療選擇的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院乳腺外科于2014年1月～2017年1月實施新輔助化療的三陰性乳腺癌患者。納入標準：有完整的臨床病史資料，空芯針穿刺活檢病理診斷為浸潤性乳腺癌；無遠處臟器轉(zhuǎn)移；接受蒽環(huán)類+紫杉類（TA/TE，EC-T）新輔助化療，新輔助化療結束后均接受改良根治術，術后病理淋巴結陰性，原發(fā)灶有浸潤性癌殘留。排除標準：治療前接受過其他局部或系統(tǒng)性治療；殘留病灶不足以評估療效者；炎性乳腺癌，雙側(cè)乳腺癌，哺乳期及妊娠期乳腺癌。129例三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性患者中原發(fā)灶癌殘留者75例（癌殘留組），均為女性，年齡24～61歲，中位年齡44歲；年齡≤40歲28例，>40歲47例；絕經(jīng)前53例，絕經(jīng)后22例；臨床TNM分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期51例；病理類型：浸潤性導管癌72例，其他3例；組織學分級：1～2級39例，3級36例；新輔前Ki67>14% 43例，新輔前Ki67≤14% 32例。

1.2 研究方法

1.2.1 新輔助化療方案 本研究采用的化療方案包括TA/TE，EC-T（環(huán)磷酰胺、表柔比星、多西他賽或者紫杉醇），21 d為1個周期，共4～8個周期。新輔助化療期間每2個周期復查乳腺彩超評估療效。

1.2.2 免疫組化檢測 乳腺癌臨床及病理分期參照第7版美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）制定的標準，乳腺癌病理分型依據(jù)WHO 2003年制定的乳腺癌組織學分類法；免疫組化染色評定依據(jù)2010年美國臨床腫瘤學會（ASC0）/美國病理學家協(xié)會（CAP）評分系統(tǒng)，新輔前及手術后獲取腫瘤組織標本，常規(guī)甲醛固定及石蠟包埋，制作5 μm切片用于HE染色及免疫組化染色。ER和（或）PR≥1%陽性定義為HR陽性，ER及PR

1.2.3 原發(fā)灶癌殘留判定標準[3] 化療后病理療效評估采用MP分級系統(tǒng)，除達到MP5級（病理學完全緩解）外，其他原發(fā)灶有浸潤性癌者均認定為癌殘留。其中脈管瘤栓判斷標準為HE染色片中小靜脈與淋巴管內(nèi)可見腫瘤細胞栓子、纖維蛋白素凝塊以及上皮細胞層，沒有明確區(qū)分血管瘤栓與淋巴管瘤栓。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)和等級資料用頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料采用均數(shù)±標準差表示并采用t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析

單因素分析顯示，新輔前T分期>T3、化療周期>4、新輔前脈管瘤栓陽性、新輔前Ki67>14%均是三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留的影響因素（P<0.05）。原發(fā)灶癌殘留的中位化療周期數(shù)為6個周期（4～8個周期）。兩組患者的月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、組織學分級及病理類型等差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 多因素分析

將單因素分析所有因素納入Logistic多因素分析，結果顯示，化療周期>4、新輔前脈管瘤栓陽性及新輔前Ki67>14%是三陰性乳腺癌新輔助化療后原發(fā)灶癌殘留的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

3討論

目前，隨著對不同分子分型乳腺癌生物學特點的深入研究及綜合治療的不斷進步，新輔助化療在乳腺癌治療中的作用愈發(fā)凸顯，如何及時評估化療療效和處理未獲得病理學完全緩解的殘留病灶，目前沒有明確共識。尤其是針對化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留者，是否需要強化以及如何強化術后的局部或全身治療，缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究選取三陰性乳腺癌新輔助化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留患者群體，旨在探討對于這類患者強化后續(xù)輔助治療的必要性及可行性。Shioka T等[4]薈萃分析近20年來12項大宗新輔助治療的隨機研究，表明分子分型是病理學完全緩解率（pCR）的獨立相關因素，HER2陽性及三陰性乳腺癌最易獲得高pCR；達到pCR的三陰性乳腺癌患者的預后和非三陰性乳腺癌患者達到pCR的預后差異無統(tǒng)計學意義，但是未達到pCR的三陰性乳腺癌患者的預后明顯較差。

既往研究[5]顯示Ki67高表達與新輔助化療反應密切相關，對pCR有預測價值，新輔助化療后殘余腫瘤Ki67是唯一獨立影響OS、RFS的因素。Jones RL等[6]在回顧性研究中分析Ki67在新輔助化療前后的變化，認為基于新輔助化療后殘余腫瘤Ki67水平的預后模型明顯優(yōu)于基于新輔助化療前Ki67水平或新輔助化療前后Ki67水平變化所建立的預后預測模型。Yamazaki N等[7]研究顯示不論何種亞型，腫瘤組織中Ki67的高表達組（超過30%）對新輔助化療有較好的反應，化療效果明顯優(yōu)于Ki67低表達組（P<0.05）。Sueta A等[8]研究表明即使在化療不敏感的亞型中，Ki67高表達者可能從化療中獲益。但也有研究得出不一樣的結論，Gamal M Elnemr等[9]研究發(fā)現(xiàn)Ki67在三陰性乳腺癌高表達，但Ki67不能預測此亞型化療療效。本研究結果顯示新輔前Ki67高表達是原發(fā)灶癌殘留的獨立危險因素。對于新輔前Ki67高表達或者化療后絕對值下降較低者，應積極考慮術后輔助治療。目前，關于ki67閾值沒有統(tǒng)一標準，本研究仍然采用14%作為分界點，綜合目前各臨床治療指南及專家共識，Ki67界定閾值尚需進一步探索[10，11]。

目前一般推薦乳腺癌在行根治性手術前完成全部新輔助化療療程，術后無論是否有殘留病灶不再行輔助化療。研究發(fā)現(xiàn)，在患者耐受性較好的前提下，4個周期以上的新輔助化療的完全緩解率可達10%～15%，而高于6個周期以上的新輔助化療其療效及生存率改善并不明顯[12，13]。本研究多因素分析顯示化療周期是原發(fā)灶癌殘留的獨立危險因素。對于臨床實踐中未完成原定化療計劃的患者而言，原發(fā)灶癌殘留提示可能不僅僅需要繼續(xù)完成既定方案化療，強化后續(xù)輔助治療也是應該考慮的治療策略。

無論是輔助還是新輔助治療，術后淋巴結分期是行放射治療的重要參考指標。盡管淋巴結的臨床分期作用遠大于其有限的臨床預測預后價值，但對于部分有著較好預后的淋巴結陰性患者而言，脈管瘤栓也是臨床不良預后指標，只是其預測價值不明確[14，15]。有研究報道，僅有淋巴管瘤栓侵犯而沒有血管瘤栓入侵原發(fā)腫瘤可能并不增加淋巴結陽性乳腺癌患者復發(fā)轉(zhuǎn)移風險。對于淋巴結陰性的患者而言，合并瘤栓是否增加轉(zhuǎn)移復發(fā)風險，需要更進一步研究來證實。目前，由于脈管瘤栓的病理診斷標準不一，其在病理分期系統(tǒng)中臨床應用價值不明確，隨著對其分子生物學背景的不斷深入認識，將來其可能也會加入乳腺癌分期系統(tǒng)，更好地指導臨床精準治療。對于新輔助化療后行全乳切除術后病理分期為ypT1-2N0-1患者，是否能從術后輔助放療中獲益，目前無定論，尤其對于伴有脈管瘤栓者，未見相關文獻報道。是否可以加強這類患者的局部放射治療，寄希望于在降低局部復發(fā)風險的同時提高遠期生存，本課題擬進一步追蹤隨訪，開展進一步研究。

新輔助化療是三陰性乳腺癌綜合治療的重要組成部分，對于獲得病理學完全緩解患者而言，可降低復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，提高生存狀態(tài)。如何在制定治療策略前綜合評估高危因素及預測治療效果，尤其是對于化療后淋巴結陰性原發(fā)灶癌殘留患者中伴有新輔前脈管瘤栓陽性、Ki67高表達者，是否可以積極考慮強化術后放射治療及全身化療，需要進一步臨床驗證。

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（收稿日期：2017-08-30）endprint