乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲特征與分子生物標(biāo)志物的相關(guān)性

葉晶晶+余茂武+黃曉民

[摘要] 目的 探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的超聲特征和分子生物標(biāo)志物表達(dá)之間的關(guān)系。 方法 回顧性方便收集2014年2月—2017年2月該院收治的134例經(jīng)手術(shù)病理確診為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者的術(shù)前超聲影像學(xué)資料，包括腫塊最大直徑、邊緣毛刺、縱橫比、微鈣化、血流分級、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并采用免疫組化方法檢測ER、PR、HER-2、Ki-67及E-cad的表達(dá)情況，研究分析兩者的相關(guān)性。結(jié)果 ER、PR、HER-2、Ki-67和E-cad的表達(dá)陽性率分別為71.2%、59.0%、66.9%、69.1%和83.4%。腫塊最大直徑>2 cm組Ki-67表達(dá)陽性率明顯高于腫塊最大直徑≤2 cm組（P<0.05）；邊緣毛刺征者ER、PR表達(dá)陽性率明顯高于無邊緣毛刺征者（P<0.05）；有微鈣化者HER-2表達(dá)陽性率明顯高于無微鈣化者（P<0.05）；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者E-Cad表達(dá)陽性率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 （P<0.05）。 結(jié)論 乳腺IDC的部分惡性超聲表現(xiàn)與病理生物學(xué)分子表達(dá)之間有一定的相關(guān)性，可嘗試從超聲角度評估乳腺癌分子表達(dá)情況，對乳腺癌的個體化診治及預(yù)后評估具有重要參考價值。

[關(guān)鍵詞] 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；超聲表現(xiàn)；雌激素受體；孕激素受體

[中圖分類號] R737 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）10（b）-0020-04

[Abstract] Objective This paper tries to explore the correlation of ultrasonographic features and biomarkers in invasive breast ductal carcinoma. Methods Preoperative ultrasound imaging data of 134 cases of surgical pathology confirmed breast invasive ductal carcinoma patients treated in this hospital from February 2014 to February 2017 were retrospectively collected， including the maximum diameter of the tumor， edge burr， aspect ratio， microcalcification， blood flow grade， axillary lymph node metastasis. The correlation between ER， PR， HER-2， Ki-67 and E-cad was detected by immunohistochemistry. Results The positive rate of ER， PR， HER-2， Ki67 and E-cad were 71.2%， 59.0%， 66.9%， 69.1%， 83.4% respectively. The positive rate of Ki-67 in tumor size>2 cm was statistically significantly higher than that of tumor size≤2 cm group （P<0.05）. The positive rates of ER， PR in spicule sign group were statistically significantly higher than that group without spicule sign （P<0.05）. The positive rate of HER-2 in microcalcification group was statistically significantly higher than that group without microcalcification （P<0.05）. The positive rate of E-Cad in metastasis to lymph node group was statistically significantly higher than that group without metastasis to lymph node （P<0.05）. Conclusion There is a certain correlation between the partial malignant ultrasonography of breast and the expression of pathologic biology. It is possible to try to evaluate the expression of breast cancer from the perspective of ultrasound， which is of great reference value for individual diagnosis and treatment of breast cancer.

[Key words] Breast invasive ductal carcinoma； Ultrasonographic features； Estrogen receptor； Progesterone receptor

浸潤性導(dǎo)管癌（ invasive breast cancers，IDC）是指導(dǎo)管壁基底膜被導(dǎo)管內(nèi)癌細(xì)胞突破向間質(zhì)浸潤，是乳腺癌中最常見的一種類型。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的生物學(xué)行為和病理組織學(xué)改變受雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER-2）、細(xì)胞核增值抗原（Ki-67）及上皮鈣黏蛋白（E-cad）等表達(dá)水平的影響，導(dǎo)致超聲影像學(xué)上具有特定表現(xiàn)，總結(jié)分析乳腺癌影像學(xué)特征能夠部分反映上述標(biāo)志物的表達(dá)水平[1]。該研究方便選取于2014年2月—2017年2月收治的134例患者，將IDC的超聲聲像圖特征與免疫組化指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行研究分析，探討兩者的內(nèi)在聯(lián)系，希望為在非介入基礎(chǔ)上預(yù)測上述指標(biāo)表達(dá)水平，希望能為乳腺癌的診斷、個性化治療、預(yù)后評估提供更好的參考，現(xiàn)報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性方便收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)病理確診為IDC患者134例，具備完整的術(shù)前超聲及術(shù)后病理資料，均為女性，年齡26～77歲，平均46歲。排除非腫塊型、乳頭Paget′s病、合并其他類型乳腺惡性腫瘤及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除術(shù)前接受放療、化療或穿刺活檢者。

1.2 儀器與方法

采用PHILIPSIU22和GE LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～12 MHz，取仰臥位，充分暴露雙側(cè)乳腺及腋窩，根據(jù)美國放射學(xué)會BI-RADS乳腺超聲評估標(biāo)準(zhǔn)記錄腫塊位置、大小、形態(tài)、邊界、回聲、縱橫比、鈣化情況、Adler半定量法血供分級、腋窩淋巴結(jié)等。

1.3 免疫組化檢測

所有標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定后石蠟包埋，連續(xù)切片，行HE和免疫組化染色，對ER、PR、HER-2、Ki-67、E-cad表達(dá)水平進(jìn)行檢測，ER、PR及Ki-67陽性染色定位于細(xì)胞核，HER-2及E-cad陽性染色定位于細(xì)胞膜，細(xì)胞核或細(xì)胞膜染為淡黃色至棕褐色為陽性細(xì)胞。ER、PR：陽性細(xì)胞<10%判為陰性（-）；10%≤陽性細(xì)胞≤25%判為弱陽性（+）；26%≤陽性細(xì)胞≤50%判為陽性（++）；陽性細(xì)胞>50%判為強(qiáng)陽性（+++）。HER-2：（-）和（+）為結(jié)果陰性，HER-2（+++）為結(jié)果陽性，（++）表示不確定，須再行熒光原位雜交法檢測有擴(kuò)增為結(jié)果陽性。Ki-67：>20%陽性為高表達(dá)。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，用[n（%）]表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

134例IDC患者雙側(cè)發(fā)病3例，多灶性5例，共139個腫塊。ER、PR、HER-2、Ki-67和E-cad的表達(dá)陽性率分別為71.2%、59.0%、66.9%、69.1%和83.4%。腫塊最大直徑>2 cm組Ki-67表達(dá)陽性率明顯高于腫塊最大直徑≤2 cm組；邊緣毛刺征者ER、PR表達(dá)陽性率明顯高于無邊緣毛刺征者；血流分級2～3級者HER-2、Ki-67表達(dá)陽性率高于血流分級0～1級者；微鈣化者HER-2表達(dá)陽性率明顯高于無微鈣化者；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者E-Cad表達(dá)陽性率高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，以上均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。ER、PR、HER-2、Ki-67及E-Cad的陽性表達(dá)率在縱橫比>1與<1兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

3 討論

乳腺癌的發(fā)生及發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，腫瘤的生物學(xué)行為受各種原癌基因和抑癌基因影響，進(jìn)而發(fā)生病理學(xué)改變，從而具有特定的超聲影像學(xué)特征[2]。分子生物標(biāo)志物的表達(dá)與乳腺癌的TNM分期、組織學(xué)分級及術(shù)后生存率關(guān)系密切。

在該研究中，腫塊有邊緣毛刺者占81.3%，ER和PR的表達(dá)陽性率分別為71.2%、59.0%，結(jié)果顯示邊緣毛刺征與ER、PR表達(dá)呈正相關(guān)（P>0.05）。ER、PR存在于正常乳腺上皮細(xì)胞中，雌、孕激素通過作用于它們來調(diào)控乳腺的生長發(fā)育和細(xì)胞的增殖。受體的水平與激素反應(yīng)程度正相關(guān)。ElebiF等[3]認(rèn)為ER和PR表達(dá)陽性的IDC患者，乳腺細(xì)胞功能依舊存在，對內(nèi)分泌治療敏感，預(yù)后較陰性者好，這兩個指標(biāo)陰性與乳腺細(xì)胞合成激素受體能力降低、癌細(xì)胞生長迅速有關(guān)，預(yù)示存在進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險“邊緣毛刺征”的形成是因腫瘤邊緣癌細(xì)胞向周圍結(jié)締組織擴(kuò)散所致，可由內(nèi)向外分依次為癌床帶、炎性細(xì)胞浸潤帶和結(jié)締組織增生帶，構(gòu)成一個根粗尖細(xì)的齒狀致密影。李朝喜等[4]認(rèn)為有邊緣毛刺征的乳腺IDC主要出現(xiàn)在腫瘤侵襲性更低的組織學(xué)級別，預(yù)后較好。結(jié)締組織增生帶可限制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步擴(kuò)散，起到早期保護(hù)的作用，這可以解釋該研究中ER、PR表達(dá)陽性的乳腺癌為何較陰性者更易向周圍浸潤。

在該研究中，腫塊伴微鈣化者占51.8%，HER-2的表達(dá)陽性率為66.9%，結(jié)果顯示腫塊伴微鈣化者其HER-2過表達(dá)率明顯高于無微鈣化者（P<0.05）。HER-2是一種具有酪氨酸激酶活性的原癌基因，有研究證實，20%～30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER-2基因的擴(kuò)增，是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長短的獨(dú)立預(yù)后因子，是乳腺癌靶向治療藥物的作用位點(diǎn)。HER-2過表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖， 抑制凋亡，增加侵襲力，誘導(dǎo)腫瘤血管新生，預(yù)示著腫瘤惡性程度高， 復(fù)發(fā)率高。癌細(xì)胞代謝旺盛，容易在腺泡和導(dǎo)管內(nèi)形成鈣鹽沉積，壞死的細(xì)胞碎片也可形成鈣化。Vibert JF等[5]發(fā)現(xiàn)幾乎50%～55%的乳腺癌伴有微小鈣化灶。姚潔潔等[6]認(rèn)為，癌灶中微鈣化的形成與HER-2過表達(dá)關(guān)系密切，病灶腫瘤基因快速增殖，細(xì)胞壞死使含鐵血黃素堆積導(dǎo)致鈣鹽沉積。

在該研究中，腫塊大小≥2 cm者占54.0%，血流分級2～3級者占58.3%，Ki-67的表達(dá)陽性率為69.1%，結(jié)果顯示腫塊大小及Adler血供分級與Ki-67陽性表達(dá)率呈正相關(guān)（P<0.05）。Ki-67是一種增殖細(xì)胞標(biāo)記，應(yīng)用較為廣泛。Wayne S和Okumura Y等[7-8]在肝癌、白血病和宮頸癌等病種的相關(guān)研究證實，在惡性腫瘤細(xì)胞中Ki-67的表達(dá)水平越高，治療效果及疾病預(yù)后就越不樂觀。乳腺癌可分泌腫瘤血管內(nèi)皮生成因子，可促使腫瘤內(nèi)部形成豐富的微血管網(wǎng)絡(luò)[9]。外國學(xué)者指出乳腺癌血管排列紊亂，壁薄，形成盲袋狀末端及動-靜脈畸形[10]。鄒志英等[11]對腫塊最大直徑小于2 cm的IDC分類研究，結(jié)果顯示，腫塊最大直徑大于1 cm 組Ki-67陽性表達(dá)率明顯高于小于1 cm組，這與該組研究結(jié)果類似。由此推測Ki-67陽性表達(dá)率越高，腫瘤細(xì)胞增殖越快，血供越豐富。

在該研究中，腫塊伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占36.0%，E-cad的表達(dá)陽性率為83.4%，結(jié)果顯示E-cad表達(dá)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者（P<0.05）。E-cadherin是一個重要的腫瘤轉(zhuǎn)錄抑制基因，Blick T等[11]認(rèn)為當(dāng)腫瘤惡性程度增加，失去上皮性的標(biāo)記E-cadherin，可導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖且細(xì)胞間粘附力下降，易脫離原發(fā)灶而發(fā)生轉(zhuǎn)移。莫倩珍等[12]報道在中國乳腺癌人群中發(fā)現(xiàn)E-cadherin蛋白的低表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)明顯相關(guān)，這與該研究結(jié)果一致。endprint

綜上所述，目前尚不能在乳腺癌術(shù)前、非手術(shù)治療過程中測定分子生物標(biāo)志物的表達(dá)水平。乳腺IDC超聲典型征象在一定程度上反映其表達(dá)水平，可作為無創(chuàng)性手段，可在乳腺IDC診治及評估預(yù)后等方面提供可靠數(shù)據(jù)。

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（收稿日期：2017-07-14）endprint