乳腺浸潤性微乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及對預(yù)后的影響

馮愛強(qiáng)+汪杰+張彥武+牛耀東+呂以東+王璐

[摘要] 目的 探討乳腺浸潤性微乳頭狀癌（ Invasive micropapillary carcinoma of， IMPC）患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及對預(yù)后的影響。方法 方便選取2007年1月—2013年10月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的40例乳腺IMPC患者，收集其一般臨床資料、臨床病理及免疫組化學(xué)特征和預(yù)后情況，并分析乳腺IMPC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及對預(yù)后的影響。結(jié)果 該研究中有26例（65%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：組織學(xué)分級、腫瘤大小、Ki-67表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P<0.05），但確診時(shí)年齡、PR、ER、Her-2以及乳腺IMPC所占比例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均不相關(guān)（P>0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：乳腺IMPC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小（β：1.484，標(biāo)準(zhǔn)誤：0.797，P=0.063）及Ki-67（β：1.497，標(biāo)準(zhǔn)誤：1.358，P=0.278）均無相關(guān)性，只有組織學(xué)分級（β：2.392，標(biāo)準(zhǔn)誤：1.105，P=0.030）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。預(yù)后情況：乳腺IMPC患者的5年總生存率為88.4%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與總生存率無相關(guān)性。結(jié)論 乳腺IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差的一種乳腺浸潤性癌，腫瘤的組織學(xué)分級是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床治療時(shí)應(yīng)充分重視這些因素，制定合理的治療計(jì)劃，提高患者的生存率。

[關(guān)鍵詞] 乳腺浸潤性微乳頭狀癌；病理特征；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；預(yù)后

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）10（b）-0007-05

[Abstract] Objective This paper tries to explore the high risk factors of lymph node metastasis in invasive micropapillary carcinoma （IMPC） of the breast and its influence on prognosis. Methods From January 2007 to October 2013， 40 cases of IMPC were diagnosed and treated in this hospital and their general clinical data， clinical pathological and immunohistochemical features and prognosis were convenient collected. The high risk factors of lymph node metastasis in IMPC and its influence on prognosis were analyzed. Results 26 patients （65%） had lymph node metastasis in this research. The results of univariate logistic regression analysis showed that histological grading， tumor size and the expression of Ki-67 were correlated with lymph node metastasis（P<0.05）. However， age， PR， ER， HER-2 and proportion of IMPC had no effect on lymph node metastasis （P>0.05）. The results of multivariate logistic regression analysis showed that tumor size （β=1.484， standard error=0.797， P=0.063） and the expression of Ki-67 （β=1.497， standard error=1.358， P=0.278） had no correlation with lymph node metastasis， which was associated with histological grading （β=2.392， standard error=1.105， P=0.030）. Prognosis： overall survival rate of the patients was 88.4% at 5 years， and there was no correlation between lymph node metastasis rate and overall survival rate. Conclusion This kind of breast IMPC always has higher histologic grade， stronger invasion and poor prognosis. Histologic grading of the tumor is an independent risk factor for lymph node metastasis. In clinical treatment， these factors should be paid full attention to， and the reasonable treatment plan should be made to improve the survival rate.

[Key words] Invasive micropapillary carcinoma （IMPC） of the breast； Pathologic features； Lymph node metastasis； Prognosisendprint

乳腺浸潤性微乳頭狀癌 （IMPC） 是一類少見的乳腺惡性腫瘤。1980 年，外國研究者[1]首先報(bào)道了桑葚樣形態(tài)學(xué)變化的浸潤性乳頭狀癌的結(jié)構(gòu) ，1993 年，Siriaunkgul等[2]通過對乳腺IMPC 病例的研究給出了 IMPC 的定義，定義為在類似脈管的間質(zhì)縫隙中成簇排列的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的浸潤性癌，其形態(tài)類似于微乳頭狀導(dǎo)管內(nèi)癌。國內(nèi)學(xué)者丁嵐[3]2001年首次報(bào)道該病例。WHO（2003 版）乳腺腫瘤組織學(xué)分類，將其定義為透明間質(zhì)內(nèi)瘤細(xì)胞的組成類似于擴(kuò)張的血管腔并成簇狀分布，且被正式劃分為一種新的乳腺腫瘤類型。2012版WHO腫瘤分類，也將其定義為浸潤性乳腺癌的獨(dú)立亞型。因其在乳腺癌中發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師往往容易忽視，目前并沒有針對其建立特殊的治療方案，對IMPC的基本治療也與浸潤性性導(dǎo)管癌（IDC）類似。該研究方便選取2007年1月—2013年10月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的40例乳腺IMPC患者，觀察截止時(shí)間至2016年10月。對40例患者的臨床資料進(jìn)行歸納總結(jié)，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，這對于指導(dǎo)臨床治療以及進(jìn)一步深入研究有著重要的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在該院確診并接受治療的900例女性乳腺癌患者中，方便選取40例乳腺IMPC患者納入該研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：納入患者均為可手術(shù)患者患者入院前均未行手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療； 所有患者的術(shù)后病理切片均由該院病理科統(tǒng)一處理并明確病理診斷為乳腺IMPC，并根據(jù)2012年WHO乳腺腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分類；患者均有完整的臨床資料和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：剔除非IMPC患者病理診斷為IMPC但伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 經(jīng)外院病理診斷為乳腺IMPC的患者。

1.2 研究指標(biāo)

一般臨床資料：年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)狀態(tài)。臨床病理及免疫組化指標(biāo)：組織學(xué)分級、雌激素受體（estrogen recepto，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67。免疫組化判斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞核內(nèi)棕黃色染色超過 1% 判定為 ER、PR 陽性[4]，HER-2陰性指IHC 0或（+），（++）者行FISH檢測陰性，（+++）者為陽性[5]；KI-67陽性細(xì)胞多數(shù)為核染色，呈棕黃色；以>14%作為 Ki-67高表達(dá)的界值[6]。隨訪：隨訪時(shí)間為手術(shù)之日起至末次隨訪時(shí)間或疾病局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、死亡；隨訪方式主要為門診復(fù)查或電話隨訪；觀察時(shí)間截止為 2016年 10 月，隨訪時(shí)間為19～117個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為62個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用 SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。單因素和多因素分析采用Logistic回歸分析，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素Logistic回歸分析

所有患者中共26例（65%）出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分析結(jié)果顯示：組織學(xué)分級、腫瘤大小、Ki-67表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P<0.05），確診時(shí)年齡、PR、ER、Her-2以及乳腺IMPC所占比例與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均不相關(guān)（P>0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

多因素 Logistic回歸分析結(jié)果顯示：乳腺IMPC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤大?。é拢?.484，標(biāo)準(zhǔn)誤：0.797，P=0.063）及Ki-67（β：1.497，標(biāo)準(zhǔn)誤：1.358，P=0.278）均無相關(guān)性，只有組織學(xué)分級（β：2.392，標(biāo)準(zhǔn)誤：1.105，P=0.030）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 隨訪結(jié)果及預(yù)后

所有患者均獲得隨訪，隨訪率100%，隨訪時(shí)間為為 19～117個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為62個(gè)月，10例患者復(fù)發(fā)，6例患者死亡，5年總生存率為88.4%，患者的總生存率見圖1。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與總生存率無相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與總生存率的關(guān)系見圖2。

3 討論

近年來因?yàn)槿橄買MPC診斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一以及其特殊的生物學(xué)表現(xiàn)，逐漸受到廣泛學(xué)者的關(guān)注。乳腺IMPC最顯著的生物學(xué)特點(diǎn)就是具有高侵襲轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，大部分患者初次就診時(shí)一般都伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管癌栓侵犯[7]。乳腺IMPC多好發(fā)于中老年女性，患者多因乳房不明原因腫塊就診，發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、體格檢查等與非特殊性浸潤性癌相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乳腺IMPC在所有乳腺癌的發(fā)生中約占2.6%～6.0%[8-12]的比例。該研究中收集了900例乳腺癌患者臨床資料，其中乳腺IMPC患者約為4.4%與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)基本一致，其中單純型乳腺IMPC 3例，混合型乳腺IMPC 37例，單純型乳腺IMPC的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于混合型乳腺IMPC。因?yàn)閱渭冃腿橄買MPC的發(fā)生率極低，且該研究隨訪時(shí)間較短，故沒有對單純型與混合型乳腺IMPC進(jìn)行比較研究。目前對于混合型乳腺IMPC中占比多少應(yīng)該診斷為IMPC國內(nèi)外學(xué)者尚沒有統(tǒng)一的意見。國外學(xué)者Ide等[13]認(rèn)為不管乳腺IMPC在癌巢中占多少比例，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和預(yù)后均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)學(xué)者付麗等[14]的研究同樣也表明：只要伴有IMPC成分的乳腺癌患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部脈管癌栓侵犯率顯著患者高于不伴IMPC成分乳腺癌患者，即使伴IMPC的成分在25%以下甚至10%，其惡性程度也明顯高于不伴有IMPC成分的患者，且所占比例的多少與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無顯著相關(guān)性[15]。目前此標(biāo)準(zhǔn)被國內(nèi)外學(xué)者廣泛引用參考[16-18]。因此基于這些研究可以認(rèn)為只要乳腺癌的癌巢中伴有IMPC成分就可以診斷為乳腺IMPC，在明確診斷的同時(shí)需要注意癌巢中IMPC所占的比例。endprint

絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乳腺IMPC具有較高的的淋巴管和局域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，該研究中乳腺IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為65%，與前期文獻(xiàn)報(bào)道基本相似。因此對于乳腺IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者的年齡、PR、ER、Her-2的表達(dá)以及乳腺IMPC所占比例的多少與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性，而組織學(xué)分級、腫瘤大小、以及Ki-67的高表達(dá)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。多因素Logistic 回歸分析顯示，腫瘤的大小與Ki-67的表達(dá)與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移無關(guān)，組織學(xué)分級是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 乳腺IMPC的嗜淋巴性與其組織學(xué)分級較高有關(guān)。郭曉靜等[19]報(bào)道乳腺IMPC組織病理學(xué)分級、淋巴管密度及間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤，可能是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性因素，同時(shí)VEGF-c和VEGFR-3高表達(dá)是促使乳腺IMPC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。所以對于乳腺IMPC的后續(xù)研究以及相關(guān)治療方案的制定中，都應(yīng)該重視這些因素，在綜合考慮這些因素后制定合理的方案。

目前，關(guān)于IMPC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制并不完全明確。Acs等[20]的研究推測腫瘤出現(xiàn)細(xì)胞的極性倒轉(zhuǎn)這種特征，可能與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。IMPC的腫瘤細(xì)胞排列成桑葚樣，細(xì)胞團(tuán)不含纖維束及假腺管，外周腫瘤細(xì)胞的極向朝向癌巢間隙，這種特殊的結(jié)構(gòu)特征，稱之為結(jié)構(gòu)倒轉(zhuǎn)。這種極性倒轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)特征，使腺腔分泌的黏蛋白容易分布到細(xì)胞團(tuán)外面。當(dāng)這種腫瘤細(xì)胞極性發(fā)生改變或伴發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化時(shí)，腫瘤更容易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。這些相關(guān)研究均可提示IMPC特殊的形態(tài)學(xué)特征和其較高的生物學(xué)侵襲性存在著密切關(guān)系，但是目前關(guān)于IMPC極性倒轉(zhuǎn)的發(fā)生機(jī)制尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

由于乳腺IMPC具有較高的侵襲性、淋巴管及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，一般提示其較差預(yù)后，Chen等人[22]對 2001—2008 年共 624 例乳腺 IMPC 患者進(jìn)行預(yù)后標(biāo)記物研究后得出數(shù)據(jù)：其5年疾病特異生存率（DSS）及總生存率（OS）分別為 91.9%及83.8%。該研究中對于40例乳腺IMPC患者的隨訪中，有6例患者死亡，5年生存率為88.4%，比前期文獻(xiàn)稍高，這可能與不同文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本數(shù)量以及近年來多西他賽的應(yīng)用和內(nèi)分泌治療的普及有關(guān)，乳腺IMPC在系統(tǒng)化的全身全程治療下可以顯著提高患者的總生存率。目前臨床上對于IMPC的處理與IDC基本一致。手術(shù)方式的選擇多以標(biāo)準(zhǔn)的改良根治術(shù)為主，術(shù)后應(yīng)準(zhǔn)確評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。Yu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)系統(tǒng)治療后易再次于腋窩及鎖骨上區(qū)域復(fù)發(fā)，其原因可能與癌巢的腫瘤細(xì)胞具有易脫落性和運(yùn)動活性以及富含脈管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有關(guān)[24]，基于此伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后仍伴有較高的胸壁及鎖骨上區(qū)域的局部復(fù)發(fā)。因此對于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，我們放療的指征可以稍放寬，術(shù)后可以考慮進(jìn)行鎖骨上及腋窩區(qū)域的放療。但基于目前隨訪病例較少，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移<4枚以及腫塊<5 cm患者是否需要加用放療還需要綜合考慮。

該研究通過Log-rank進(jìn)行不同淋巴結(jié)狀態(tài)的生存率的組間差異比較，結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與總生存率并無相關(guān)性，探究其原因可能跟該研究隨訪訪病例較少、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。相信隨著病例的不斷積累，研究的不斷深入，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與總生存率的關(guān)系將進(jìn)一步明確。

綜上所述，乳腺IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后較差的一種乳腺浸潤性癌，腫瘤的組織學(xué)分級是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床治療時(shí)應(yīng)充分重視這些因素，制定合理的治療計(jì)劃，提高患者的生存率。

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（收稿日期：2017-07-17）endprint