注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合優(yōu)思明治療子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛的臨床分析

蔣永紅

【摘要】 目的 探討注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明）治療子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛的臨床療效。方法 60例子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛患者， 采用隨機(jī)雙盲分為治療組和對(duì)照組， 各30例。對(duì)照組采用注射用醋酸亮丙瑞林微球[促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）]治療， 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上序貫加用優(yōu)思明治療。比較兩組治療效果、復(fù)發(fā)情況、疼痛情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 對(duì)照組緩解率為73.3%（22/30）， 治療組緩解率為96.7%（29/30）， 治療組緩解率明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組隨訪第1年復(fù)發(fā)3例（10.0%）， 治療組無(wú)復(fù)發(fā)患者；對(duì)照組隨訪第2年復(fù)發(fā)7例（23.3%）， 治療組復(fù)發(fā)2例（6.7%）；兩組累積復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分為（1.2±0.6）分， 低于對(duì)照組的（3.5±1.2）分， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀。兩組體重增加、肝功能異常發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組不規(guī)則陰道出血發(fā)生率3.3%低于對(duì)照組20.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

結(jié)論 GnRH-a聯(lián)合優(yōu)思明用于治療子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛具有明顯療效， 可有效降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)限， 比較安全、可靠， 值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜異位癥；頑固性疼痛；注射用醋酸亮丙瑞林微球；屈螺酮炔雌醇片

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.01.003

【Abstract】 Objective To discuss the clinical efficacy of leuprorelin acetate microspheres for injection combined with drospirenone and ethinylestradiol tablets （yasmin） in the treatment of endometriosis with intractable pain. Methods A total of 60 endometriosis patients with intractable pain were divided by random double-blind method into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with leuprorelin acetate microspheres for injection [gonadotropin releasing hormone agonist （GnRH-a）]， and the treatment group was treated with sequential treatment of yasmin on the basis of the control group. Comparison were made on treatment effect， recurrent status， pain status and occurrence of adverse reactions between two groups. Results The control group had remission rate as 73.3% （22/30）， while the treatment group had remission rate as 96.7% （29/30）. The treatment group had obviously higher remission rate than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The control group had 3 recurrent cases （10.0%） during 1-year follow-up， while the treatment group had no recurrent cases. The control group had 7 recurrent cases （23.3%） during 2-year follow-up， while the treatment group had 2 recurrent cases （6.7%）. Both groups had statistically significant difference in cumulative recurrence rate （P<0.05）. After treatment， the treatment group had lower visual analogue scale （VAS） score as （1.2±0.6） points than （3.5±1.2） points in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Both groups had no perimenopausal symptoms. Both groups had no statistically significant difference in incidence of weight gaining and abnormal liver function （P>0.05）. The treatment group had lower incidence of irregular vaginal bleeding as 3.3% than 20.0% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Combination of GnRH-a and yasmin shows obvious efficacy in treating endometriosis with intractable pain， and can effectively reduce recurrence rate and prolong recurrence time. It is safer and more reliable， and worthy of clinical application.endprint

【Key words】 Endometriosis； Intractable pain； Leuprorelin acetate microspheres for injection； Drospirenone and ethinylestradiol tablets

子宮內(nèi)膜異位癥多見(jiàn)于年輕患者， 尤其是育齡期婦女發(fā)生率較高， 可達(dá)10%～15%， 近年來(lái)發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)[1]。子宮內(nèi)膜異位癥疼痛是一種包括痛經(jīng)、腰背痛、性交痛、排便痛、慢性腹盆肌性痛等的非特異性疼痛綜合征， 疼痛表現(xiàn)為癥狀多樣化。GnRH-a、優(yōu)思明均對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥具有一定的療效， 但是GnRH-a若用于長(zhǎng)期治療則存在局限性， 短期使用可出現(xiàn)低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀， 如潮熱、陰道干澀、性欲下降、失眠及抑郁等， 長(zhǎng)期使用則造成骨質(zhì)丟失、骨密度降低[2]。而兩種藥物聯(lián)合可能有助于控制疾病復(fù)發(fā)， 現(xiàn)對(duì)GnRH-a聯(lián)合優(yōu)思明治療的臨床效果進(jìn)行分析， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年1月～2015年6月本院收治的60 例子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛患者作為研究對(duì)象， 包括子宮腺肌病24例， 深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位癥36例。采用雙盲隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和治療組， 每組30例。對(duì)照組年齡28～50歲， 平均年齡（35.53±5.52）歲；平均視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale， VAS）評(píng)分（8.82±2.14）分。治療組年齡29～47 歲， 平均年齡（37.49±4.54）歲；平均VAS評(píng)分（8.65±1.43）分。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見(jiàn)表1。

1. 2 方法 對(duì)照組在患者月經(jīng)來(lái)潮第1天采用GnRH-a（天津武田藥品有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20150109）進(jìn)行皮下注射， 劑量3.75 mg， 每28天同法注射1次， 連續(xù)注射6次后進(jìn)行觀察。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上序貫加用優(yōu)思明治療， GnRH-a連用6次， 方法同對(duì)照組， 停藥后待月經(jīng)來(lái)潮；第5天服用優(yōu)思明， 1片/d， 連續(xù)服藥21 d后停藥1 周， 以此進(jìn)行類推， 連續(xù)服用6個(gè)周期。兩組采用GnRH-a治療6個(gè)周期期間均給予植物制劑莉芙敏片（remifemin tablets）及碳酸鈣D3片， 期間不存在因藥物不良反應(yīng)不能耐受而選擇退出的患者。治療期間監(jiān)測(cè)盆腔彩超， 并進(jìn)行婦科、肝腎功能檢查。采用隨訪、復(fù)查等方式進(jìn)行隨診。

1. 3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用VAS對(duì)兩組患者的疼痛情況進(jìn)行評(píng)估， 10分制， 使用一條長(zhǎng)約10 cm標(biāo)尺， 標(biāo)有10個(gè)刻度， 兩端分別為“0”分端和“10”分端， 0分表示無(wú)痛， 10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛；其中緩解表示疼痛評(píng)分比藥物治療前減輕2分或>2分。復(fù)發(fā)情況包括疼痛一度緩解后再引起疼痛、婦檢提示盆腔陽(yáng)性體征、彩超檢查時(shí)盆腔存在包塊。不良反應(yīng)情況包括不規(guī)則陰道出血、體重增加、肝功能異常、圍絕經(jīng)期癥狀等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療效果、復(fù)發(fā)情況及疼痛情況比較 對(duì)照組緩解率為73.3%（22/30）， 治療組緩解率為96.7%（29/30）， 治療組緩解率明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.41， P<0.05）。停藥后隨訪2年， 對(duì)照組第1年復(fù)發(fā)3例（10.0%）， 治療組第

1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)患者；對(duì)照組第2年復(fù)發(fā)7例（23.3%）， 治療組第2年復(fù)發(fā)2例（6.7%）；兩組累積復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組VAS評(píng)分為（1.2±0.6）分， 低于對(duì)照組的（3.5±1.2）分， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.39， P<0.05）。見(jiàn)表2。

2. 2 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組均未出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀。兩組體重增加、肝功能異常發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組不規(guī)則陰道出血發(fā)生率3.3%低于對(duì)照組20.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛是一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的過(guò)程， 包括：經(jīng)血逆流， 子宮周?chē)尺B及收縮肌纖維牽引， 局部的炎癥， 盆腔血管充血， 神經(jīng)受壓， 深層病變浸潤(rùn)到肌纖維組織刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢以及痛閾降低等[3-5]。病灶的數(shù)目與疼痛程度往往無(wú)特別相關(guān)， 部分臨床表現(xiàn)很?chē)?yán)重的患者其病變可能是輕度， 而有些病變廣泛甚至盆腔解剖結(jié)構(gòu)嚴(yán)重異常者， 其臨床表現(xiàn)卻很少。相比于復(fù)雜的形成機(jī)制， 疼痛的處理卻比較局限， 目前的主要方法包括藥物和手術(shù)， 但治療效果卻難以滿意。疼痛治療是子宮內(nèi)膜異位癥治療的關(guān)鍵。雖然腹腔鏡是治療子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的有效方法， 通過(guò)手術(shù)可以切除病灶， 分離粘連， 改善子宮內(nèi)膜異位癥盆腔的微環(huán)境。但單純手術(shù)治療易復(fù)發(fā)， 造成復(fù)發(fā)的原因包括：病灶部位多， 若病灶微小或位置特殊， 使其肉眼不可見(jiàn)時(shí)往往不能完全徹底清除， 也可能由于受到體內(nèi)激素的影響引起復(fù)發(fā)， 復(fù)發(fā)的表現(xiàn)之一就是再度出現(xiàn)疼痛。因此子宮內(nèi)膜異位癥以最大化藥物治療為目標(biāo)， 盡可能避免反復(fù)的外科手術(shù)， 藥物治療應(yīng)視為子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期治療的核心[6-9]。GnRH-a類制劑是控制子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的有力工具， 其可顯著減少炎癥反應(yīng)、降低新生血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 同時(shí)有直接抗增殖作用， 且GnRH-a與垂體受體具有較強(qiáng)的親和力， 可直接與受體相互結(jié)合， 致分泌的性激素進(jìn)一步降低。注射用醋酸亮丙瑞林微球是高活性促黃體激素釋放激素（LH-RH）衍生物， 由于對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)LH-RH受體的親和力都比LH-RH強(qiáng)， 能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能。此外， 注射用醋酸亮丙瑞林微球又是一種緩釋劑， 其能恒定向血液中釋放醋酸亮丙瑞林， 故有效地降低卵巢和睪丸的反應(yīng)， 產(chǎn)生高度有利的垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。但長(zhǎng)期治療可出現(xiàn)低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)的流失。GnRH-a限制治療時(shí)間一般≤6個(gè)月。而復(fù)方口服避孕藥（COC）作為子宮內(nèi)膜異位癥一線治療藥物， 不良反應(yīng)小， 費(fèi)用較低， 可以適合長(zhǎng)期的使用， 控制規(guī)律性痛經(jīng)效果明顯。COC的周期性使用， 從而降低疼痛的程度和頻度， 但是COC 單藥給藥對(duì)疼痛只能起到一定程度的緩解， 而對(duì)其他類型的子宮內(nèi)膜異位癥疼痛或者復(fù)發(fā)病例療效較差。若將二者有機(jī)結(jié)合起來(lái)， 在疼痛長(zhǎng)期管理中可能會(huì)發(fā)揮最大療效。莉芙敏片是德國(guó)夏菩天然藥物制藥公司研發(fā)生產(chǎn)的天然植物藥， 為藥用植物黑升麻提取的標(biāo)準(zhǔn)提取物制成的制劑。自研發(fā)開(kāi)始進(jìn)行的大量權(quán)威的臨床前及臨床醫(yī)學(xué)研究證實(shí)莉芙敏片的有效性和良好的耐受性， 可以有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征， 特別是緩解潮熱、出汗、睡眠障礙、情緒障礙等方面得到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)學(xué)研究廣泛認(rèn)同[10-12]。endprint

GnRH-a（add-back）+優(yōu)思明序貫方案為子宮內(nèi)膜異位癥疼痛長(zhǎng)期治療提供了一個(gè)可行的管理模式[9， 10]。本研究結(jié)果顯示， 對(duì)照組緩解率為73.3%（22/30）， 治療組緩解率為96.7%（29/30）， 治療組緩解率明顯高于對(duì)照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組隨訪第1年復(fù)發(fā)3例（10.0%）， 治療組無(wú)復(fù)發(fā)患者；對(duì)照組隨訪2年復(fù)發(fā)7例（23.3%）， 治療組復(fù)發(fā)2例（6.7%）；兩組累積復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組VAS評(píng)分為（1.2±0.6）分， 低于對(duì)照組的（3.5±1.2）分， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀。兩組體重增加、肝功能異常發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組不規(guī)則陰道出血發(fā)生率3.3%低于對(duì)照組20.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此說(shuō)明子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛患者應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合優(yōu)思明治療可更快地控制癥狀， 減少不良反應(yīng)， 取得更好的臨床療效， 尤其是達(dá)到了降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)限的目的。

綜上所述， 針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛患者， GnRH-a聯(lián)合優(yōu)思明應(yīng)用具有協(xié)同、互補(bǔ)的作用， 顯示出了優(yōu)越性， 更有助于控制復(fù)發(fā)， 延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)限， 在臨床中具有一定指導(dǎo)意義， 為臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥頑固性疼痛患者提供了理想藥物， 值得臨床推廣應(yīng)用。

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[收稿日期：2017-09-28]endprint