介孔二氧化硅在藥物遞送系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

崔 妍，汪順浩，潘雪婷，申鶴云，劉惠玉

(北京化工大學(xué) 北京市生物加工過程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100029)

近年來，納米技術(shù)的發(fā)展為克服臨床傳統(tǒng)藥物溶解度低、選擇性弱、生物分布性及藥代動(dòng)力學(xué)差等諸多問題帶來了曙光。目前，多種納米材料，如二氧化硅、脂質(zhì)體、碳材料、層狀氫氧化物以及聚合物[1-2]等均被報(bào)道可用于藥物遞送的載體。然而，這些新型藥物載體系統(tǒng)仍有較多局限，例如：二氧化硅溶膠和藥物的直接混合會(huì)導(dǎo)致藥物的非均勻分散，從而使藥物的釋放速率受到樣品批次的影響[3]。脂質(zhì)體載體穩(wěn)定性較差，且易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，致使到達(dá)病灶區(qū)的藥物較少[4]。此外，也有研究表明，一些交聯(lián)的殼聚糖微球生物相容性較差[5]。因此，理想的納米藥物載體系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)滿足生物安全性好、結(jié)構(gòu)與緩控釋性能穩(wěn)定等基本條件。

2001年，Vallet-Regí等[1]首次提出了使用介孔材料MCM-41(Mobil composition of matter-41)作為新型藥物遞送系統(tǒng)，從而掀起了介孔二氧化硅作為藥物遞送載體的研究熱潮[6]。已有研究表明，介孔二氧化硅具有多種優(yōu)異的理化性質(zhì)，如良好的體內(nèi)外生物相容性、熱穩(wěn)定性等，使其十分適用于藥物載體[7-8]。而其結(jié)構(gòu)上的優(yōu)勢(shì)，如可調(diào)的孔徑、高孔容及高比表面積，則可以保證多種藥物分子的有效負(fù)載和封裝[9-10]。另外，被多種基團(tuán)表面修飾后介孔二氧化硅可以對(duì)多種外源及內(nèi)源性刺激(如光、pH和溫度等)具有響應(yīng)性，進(jìn)而使藥物能夠可控釋放[11-13]。

本文中，筆者首先介紹了目前廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)的主要介孔二氧化硅體系；其次，針對(duì)介孔二氧化硅的結(jié)構(gòu)特性，探討了藥物遞送效率的重要影響因素(孔徑、孔容和比表面積等)，并總結(jié)了近年來基于介孔二氧化硅的主要刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)；最后，闡述了該系統(tǒng)在生物相容性方面的研究進(jìn)展，期望為今后開發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)提供依據(jù)。

1 介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)

1.1 MCM結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅

MCM是mobil composition of matter的簡(jiǎn)稱。MCM系列的介孔二氧化硅主要是美孚石油公司以硅酸乙酯為硅源，通過膠束軟模板法合成。在MCM系列中，針對(duì)MCM-41的研究最為普遍。MCM-41具有由規(guī)整的圓柱形介孔排列而成的一維孔道結(jié)構(gòu)，孔徑可以在2.0～6.5 nm之間調(diào)節(jié)[14](圖1)。正是由于具有這種有序可控的孔道結(jié)構(gòu)，MCM-41可以使藥物均勻地裝載，并實(shí)現(xiàn)藥物的有效遞送。

Qu等[15]利用MCM-41系統(tǒng)作為水溶性藥物卡托普利的載體，發(fā)現(xiàn)其可以使藥物緩慢可控地釋放。Mathew等[16]利用N-[3-(三甲氧基硅基)丙基]苯胺和苯基三甲氧基硅烷修飾的MCM-41來用作難溶性藥物的載體。Rakhshaei等[17]將摻入氧化鋅的MCM-41作為藥物載體，并與羧甲基纖維素水凝膠組合制備形成了柔性納米復(fù)合水凝膠膜，再用四環(huán)素研究了納米復(fù)合水凝膠膜的藥物遞送性能，結(jié)果顯示四環(huán)素可以持續(xù)可控地釋放。

MCM-48是MCM體系中另一類重要的介孔二氧化硅材料。與MCM-41的單向孔道不同，MCM-48具有兩套相互獨(dú)立的三維立方螺旋孔道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因而具有比MCM-41更高的吸附動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且傳質(zhì)更快[18]。Izquierdo-Barba等[19]對(duì)負(fù)載布洛芬的MCM-48進(jìn)行了體外釋藥研究，結(jié)果表明，MCM-48也可以作為良好的藥物遞送載體。

圖1 MCM-41形成的機(jī)制示意[14]Fig.1 Mechanistic pathways for the formation of MCM-41[14]

1.2 SBA結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅

SBA是santa barbara amorphous的簡(jiǎn)稱。SBA系列的介孔二氧化硅是利用嵌段型表面活性劑通過軟模板法來合成，具有高度有序的六邊形結(jié)構(gòu)，孔徑在5～30 nm范圍內(nèi)可調(diào)[20]。其中，研究較為廣泛的是SBA-15。由于其孔壁較厚，相對(duì)于MCM系列材料來說，SBA-15的水熱穩(wěn)定性更好，且SBA-15的孔徑通常大于MCM-41的孔徑，這對(duì)藥物分子體積的限制作用會(huì)更小。

Wang等[21]分別用SBA-15以及氨丙基修飾的SBA-15作為黃芩苷的藥物載體，其中藥物的負(fù)載量分別為36.3%和39.1%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，藥物的釋放量則分別為72.2%和98.4%。類似地，Eren等[22]用氨丙基修飾的SBA-15以及硼摻雜的SBA-15作為難溶性藥物塞來昔布的載體，結(jié)果表明：前者可以使藥物緩慢可控地釋放，而后者則表現(xiàn)為突釋。這均揭示了藥物釋放行為高度依賴于SBA-15不同的表面性質(zhì)。近期，Cussa等[23]利用SBA-15作為鎮(zhèn)痛藥酮咯酸氨丁三醇的藥物載體，顯著改善了該藥的控制釋放行為，并增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛效果。

1.3 HMS結(jié)構(gòu)的介孔二氧化硅

HMS是hollow mesoporous spheres的簡(jiǎn)稱，是一種中空介孔材料。HMS可以通過軟模板法或硬模板法來合成，其具有可調(diào)的孔徑和中空空隙。與傳統(tǒng)的介孔材料相比，其在藥物遞送和擴(kuò)散方面表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢(shì)。

Zhu等[24]報(bào)道了利用HMS作為布洛芬的藥物載體。將HMS的藥物吸附量與MCM-41進(jìn)行比較，結(jié)果表明，HMS具有比MCM-41更大的藥物吸附量。進(jìn)一步使用阿司匹林作為模型藥物研究結(jié)果也表明，由于HMS具有較高的比表面積和中空結(jié)構(gòu)，在HMS中阿司匹林的吸附量高于常規(guī)的MCM-48和MCM-41。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)HMS、MCM-48和MCM-41作為阿司匹林的藥物遞送系統(tǒng)，在體外釋放過程中同樣具有持續(xù)釋放的特性，并遵循Fickian擴(kuò)散機(jī)制。

A1—以C16TAB合成的MCM-41粉末(未壓制)；A2—以C16TAB合成的MCM-41片狀固體(經(jīng)壓制)；B1—以C12TAB合成的MCM-41粉末(未壓制)；B2—以C12TAB合成的MCM-41片狀固體(經(jīng)壓制)圖2 不同孔徑的MCM-41布洛芬釋放曲線[1]Fig.2 Percentage of Ibuprofen released from MCM-41[1]

Li等[25]利用金納米顆粒和十六烷基三甲基溴化銨作為雙模板合成了一系列殼厚度可調(diào)的HMS，并將其作為多柔比星的藥物載體研究了體外釋藥行為。結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整殼層的厚度，可以靈活方便地控制HMS中藥物的釋放。Fu等[26]和Yang等[27]則在HMS表面修飾多種基團(tuán)使其成為多功能智能響應(yīng)性藥物載體。

如上所述，由于可控的孔徑、高的比表面積以及表面易修飾的特性，多種介孔二氧硅體系均可以作為良好的藥物遞送系統(tǒng)。

2 介孔二氧化硅載體中藥物遞送效率的影響因素

2.1 孔徑

一般情況下，藥物的吸附是將高度濃縮的藥物溶液浸泡在介孔二氧化硅基質(zhì)中來實(shí)現(xiàn)的,而該方法主要依賴于基質(zhì)的吸附性能?；|(zhì)的孔徑?jīng)Q定了可吸附到孔道中藥物分子的大小?？讖降臏p小必然會(huì)導(dǎo)致藥物吸附量及釋放速率的降低，這與空間位阻效應(yīng)相關(guān)聯(lián)[28]。

Vallet-Regí等[1]使用不同鏈長(zhǎng)的表面活性劑十二烷基三甲基溴化銨(C12TAB)和十六烷基三甲基溴化銨(C16TAB)制備得到不同孔徑的MCM-41，并將其作為布洛芬的藥物載體，結(jié)果顯示：使用C16TAB獲得的具有較大孔徑的MCM-41藥物遞送系統(tǒng)，體外釋藥24 h后，約有68%的藥物被釋放出來。相比之下，用C12TAB獲得的MCM-41在同一時(shí)間段內(nèi)僅釋放了55%的藥物。同時(shí)，研究結(jié)果表明，用以吸附藥物的MCM-41初始狀態(tài)不同對(duì)藥物的釋放行為也有一定的影響(圖2)。進(jìn)一步的研究也證實(shí)了介孔二氧化硅的孔徑是影響藥物釋放速率的關(guān)鍵因素之一[29]。當(dāng)MCM-41藥物遞送系統(tǒng)的孔徑在2.5～3.6 nm時(shí)，藥物釋放速率會(huì)隨孔徑的增大而顯著增加。類似地，Jia等[30]通過控制反應(yīng)時(shí)間合成了3種不同孔徑的介孔二氧化硅，并將其作為紫杉醇的載體研究了藥物的體外釋放行為，發(fā)現(xiàn)了藥物的釋放速率依賴于孔徑的大小。

2.2 比表面積

大量研究已經(jīng)表明，比表面積是影響親水性及含官能團(tuán)藥物分子吸附量的重要因素。具有更多硅羥基的介孔二氧化硅能夠提供更多的活性位點(diǎn)，從而增加了藥物吸附量[31]。Azais等[32]合成了Brunauer-Emmett-Teller(BET)比表面積分別為987和775 m2/g的MCM-41。兩者在相同的條件下吸附布洛芬的量分別為670和600 mg/g，這表明了藥物吸附量會(huì)隨著比表面積的增加而增加。

2.3 孔容

藥物與介孔的相互作用是表面吸附作用，然而藥物與藥物之間的靜電相互作用可能會(huì)導(dǎo)致孔道的堵塞。因此，孔容亦是影響藥物吸附量的重要因素。簡(jiǎn)而言之，孔容越大，藥物的吸附量越高。已有研究表明，孔容分別為1.18和0.82 cm3/g的MCM-41對(duì)卡托普利的吸附量可以達(dá)到33.99%和23.60%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))[33]。因此，孔容是影響藥物吸附量的另一個(gè)重要因素。

2.4 孔結(jié)構(gòu)類型

介孔二氧化硅的孔結(jié)構(gòu)類型對(duì)藥物的吸附和釋放也有一定的影響。已有研究表明，相互連通的孔道類型能夠提供更為通暢的通氣過程。具有三維立方連通孔道的SBA-1與具有相似孔徑和比表面積而無連通孔道的SBA-3相比，SBA-1具有更快的藥物釋放速率[34]。另外，研究還表明，相對(duì)于其他類型的孔結(jié)構(gòu)，籠狀一維結(jié)構(gòu)的孔道能夠提供更高的藥物吸附量以及更緩慢的藥物釋放速率[34]。Kjellman等[35]分別利用有無微孔的SBA-15作為疏水性藥物達(dá)沙替尼的載體，并研究了它們的體外釋放行為，結(jié)果顯示：具有微孔的SBA-15體外釋藥行為更為理想，在初始狀態(tài)，藥物釋放速率較高，之后則保持在一定的水平范圍。這可能是由于微孔的存在能夠使難溶性藥物以單個(gè)分子的形式被限制在孔道中，進(jìn)而使藥物可以穩(wěn)定地釋放。然而，當(dāng)無微孔存在時(shí)，藥物更容易結(jié)晶成穩(wěn)固的且不易溶的水合物形式，從而導(dǎo)致藥物的釋放速率隨著時(shí)間的推移而降低。

2.5 表面官能化

通常情況下，藥物分子通過弱的非共價(jià)相互作用(如氫鍵、物理吸附和靜電相互作用)與介孔二氧化硅相結(jié)合。因此，采用適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)對(duì)其進(jìn)行修飾可以改善藥物的吸附和釋放性能。Mortazavi等[36]用3-氨丙基三乙氧基硅烷改性后的MCM-41作為布洛芬的藥物載體，結(jié)果表明：由于改性后的MCM-41與藥物形成了較強(qiáng)的共價(jià)鍵，使得藥物釋放速度減緩，從而實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。Bouchoucha等[37]用磷酸酯硅烷對(duì)介孔二氧化硅進(jìn)行表面修飾，發(fā)現(xiàn)其可以更好地控制帶正電荷藥物的吸附和釋放。

2.6 殼層厚度

對(duì)于中空介孔二氧化硅而言，殼層的厚度也會(huì)影響藥物的釋放行為。正如圖3所示，在相同時(shí)間內(nèi)，隨著殼層厚度的減小，藥物的釋放百分量明顯增加，而空心尺寸的變化則對(duì)藥物釋放量的影響較小。這主要是由于HMS的殼層越薄，其對(duì)藥物擴(kuò)散的限制能力越弱，藥物的釋放百分量顯著增加。但空心尺寸的變化并不會(huì)影響藥物的擴(kuò)散能力，不同空心尺寸的HMS藥物釋放百分量基本相同。因此，藥物的釋放行為主要受殼層厚度的影響[25]。

綜上所述，在介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)中，載體對(duì)藥物的吸附和釋放性能是衡量藥物遞送效率的重要指標(biāo)。藥物的遞送效率主要與介孔二氧化硅的孔徑、孔容、比表面積、孔結(jié)構(gòu)類型及表面官能化有關(guān)?？讖胶涂兹葜饕ㄟ^空間位阻來影響藥物的吸附與釋放。而比表面積和表面官能化則主要通過增加活性作用位點(diǎn)以及藥物與介孔二氧化硅的相互作用力來增加藥物的吸附量?？椎赖慕Y(jié)構(gòu)類型在一定程度上也會(huì)影響藥物的吸附和釋放。此外，對(duì)于中空介孔二氧化硅而言，其殼層的厚度會(huì)影響藥物的擴(kuò)散能力進(jìn)而影響藥物的釋放性能。

C—核；S—?dú)D3 不同外殼厚度(左)和空心大小(右)的HMS藥物釋放曲線[25]Fig.3 Percentage of drug released from HMS with different shell thicknesses (left) and various sizes of hollow cores (right)[25]

3 刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)

3.1 pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)

迄今為止，研究者已經(jīng)開發(fā)出了多種pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)。生物體內(nèi)pH的變化主要來源于以下兩點(diǎn)：與正常組織相比，腫瘤部位的pH為5.8～7.6[38]；人體整個(gè)胃腸道的pH范圍較為廣泛，胃內(nèi)的pH為1.0～3.0，小腸內(nèi)的pH 為6.5～7.0，而結(jié)腸的pH為7.0～8.0[39]。因此，基于酸性pH響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng)可以靶向地控制藥物釋放到腫瘤部位。

Fisher等[40]利用Al-MCM-41和熒光素作為模型首次研究了pH變化對(duì)藥物分子釋放的影響。近年來，Li等[41]利用兩種不同功能化的環(huán)糊精，通過疏水相互作用與MCM-41連接，將抗菌藥物莫西沙星封裝在孔道中。當(dāng)pH降低時(shí)，功能化的環(huán)糊精發(fā)生質(zhì)子化解離而使藥物釋放出來。Cheng等[42]將D-α-琥珀酸生育酚聚乙二醇酯與聚多巴胺官能化的介孔二氧化硅作為pH響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)，用于可控地遞送多柔比星來治療非小細(xì)胞肺癌。Rim等[43]則利用可吸收的磷化鈣(CaP)包被的介孔二氧化硅作為pH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。當(dāng)pH較低時(shí)，CaP溶解使封裝的藥物更容易地釋放出來。Li等[44]設(shè)計(jì)合成了一種以金納米粒子為核心、碳-介孔二氧化硅為外殼的中空納米膠囊，進(jìn)一步將多柔比星裝載在納米膠囊中形成了復(fù)合的藥物遞送系統(tǒng)。由于pH的變化，藥物分子和納米膠囊間的范德華力發(fā)生改變而使藥物釋放出來。Kienzle等[45]介紹了一種新型的樹突狀介孔二氧化硅，并使其作為腫瘤壞死因子α(TNF-α)的pH響應(yīng)性遞送系統(tǒng)。

3.2 氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)

利用氧化還原反應(yīng)介導(dǎo)藥物釋放是刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)中的又一實(shí)例。二硫鍵易于與各種還原劑發(fā)生反應(yīng)，因而具有敏感的氧化還原特性，可以作為氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的作用位點(diǎn)。

Xiao等[46]將富含色氨酸的支鏈肽通過二硫鍵與介孔二氧化硅連接而使藥物封裝在孔道中。一旦其被吞入癌細(xì)胞中，胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽會(huì)使二硫鍵斷裂，支鏈肽脫離，促使藥物從孔道中釋放出來。Wu等[47]成功合成了一種中空介孔有機(jī)硅，并通過二硫鍵在其上連接聚β-氨基酯作為siRNA以及多柔比星的氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。Palanikumar等[48]通過一鍋法合成了聚合物連接的介孔二氧化硅，合成過程中添加含有硫醇的配體分子，使負(fù)載在孔道中的藥物分子可以通過胞內(nèi)的還原性微環(huán)境靶向釋放。類似地，Zhang等[49]通過一鍋法合成了含有二硫鍵的介孔二氧化硅作為多柔比星的氧化還原響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。

3.3 溫度響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)

在刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)中，除pH和氧化還原響應(yīng)外，另一種常見的刺激響應(yīng)方式是溫度響應(yīng)。其中，將連接有聚N-異丙基丙烯酰胺(pNIPAM)的介孔二氧化硅作為溫度響應(yīng)性復(fù)合藥物遞送系統(tǒng)的研究最為普遍。pNIPAM是一種理想的溫度敏感性聚合物，其可以在低臨界溶解溫度(LCST)(約32 ℃)下完成親水性到疏水性的轉(zhuǎn)變[50]。

介孔二氧化硅與pNIPAM復(fù)合材料主要通過以下原理來實(shí)現(xiàn)溫度響應(yīng)。首先將pNIPAM聚合物沉積在介孔二氧化硅的孔內(nèi)或表面。在LCST以下時(shí)，由于pNIPAM分子鏈溶脹阻塞孔道，且pNIPAM和藥物分子間可以形成氫鍵，能夠防止藥物從孔道中釋放。在LCST之上時(shí)，聚合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷圆⑹湛s，導(dǎo)致孔道的開放和氫鍵的斷裂，進(jìn)而使藥物分子釋放出來[51]。Ugazio等[52]利用介孔二氧化硅與pNIPAM復(fù)合材料作為槲皮素的溫度響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，并將其應(yīng)用在皮膚病治療方面。Bathfield等[53]則直接將pNIPAM和硅源混合，一步合成了溫度響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)，該方法簡(jiǎn)單又快捷。

Ruiz-Hernandez等[54]和Schlossbauer等[55]探索了一種新型的基于DNA熱響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，其中DNA/磁性納米顆粒和生物素標(biāo)記的DNA能夠覆蓋介孔二氧化硅的孔道。在特定的DNA解鏈溫度下，DNA雙鏈打開使孔道開放，從而釋放裝載在孔中的模型藥物(圖4)。

tm—DNA解鏈溫度；bp—堿基對(duì)圖4 DNA/磁性納米顆粒-介孔二氧化硅作為 熱響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的示意圖[54]Fig.4 Schematic illustration of the magnetic mesoporous silica coated with DNAfor thermo-responsive controlled drug release[54]

3.4 光響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)

光也是刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的一種刺激因素。Ferris等[56]報(bào)道了在MCM-41中裝載偶氮苯衍生物，從而開發(fā)了光響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。偶氮苯及其衍生物在紫外-可見光下可以發(fā)生可逆性轉(zhuǎn)變。在可見光下，偶氮苯衍生物為反式結(jié)構(gòu)，可以與β-環(huán)糊精結(jié)合而阻止MCM-41孔道中藥物的釋放。在300～380 nm光照射下，它的結(jié)構(gòu)從反式轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖剑鴱摩?環(huán)糊精上解離下來，MCM-41孔道中藥物得以釋放。因此，偶氮苯及其衍生物能夠?qū)λ幬镝尫啪哂泄忭憫?yīng)性。

此外，Guardado-Alvarez等[57]介紹了基于光不穩(wěn)定性香豆素分子的近紅外光(near infrared,NIR)響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。他們將香豆素分子結(jié)合到改性后的介孔二氧化硅表面，并進(jìn)一步將β-環(huán)糊精分子與香豆素分子非共價(jià)連接，阻止藥物釋放。在800 nm的光照下，香豆素與介孔二氧化硅間的共價(jià)鍵斷裂，從而使藥物分子與β-環(huán)糊精分子快速釋放。Yang等[58]以金納米籠為核心，介孔二氧化硅和pNIPAM為外殼合成了NIR響應(yīng)的復(fù)合藥物遞送系統(tǒng)。在NIR照射下，金納米籠可以有效地將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能，使pNIPAM分子鏈?zhǔn)湛s，進(jìn)而促進(jìn)介孔二氧化硅孔道中的藥物釋放(圖5)。類似地，Li等[44]合成了內(nèi)核為金納米粒子、外殼為碳-二氧化硅的復(fù)合納米膠囊，用以裝載多柔比星，結(jié)果表明該復(fù)合體系能夠?qū)崿F(xiàn)藥物對(duì)NIR響應(yīng)性的靶向釋放。Liu等[59]則制備了外層連接單壁碳納米管的介孔二氧化硅作為多柔比星的NIR響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。

3.5 超聲響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)

超聲波具有非侵入性、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，且可以通過調(diào)諧頻率、占空比和超聲時(shí)間來調(diào)節(jié)組織穿透深度，因此，可作為藥物可控釋放的外部刺激因素。

TEOS—原硅酸四乙酯；MBA—N，N′-亞甲基雙丙烯酰胺；ATRP—原子轉(zhuǎn)移自由基聚合；NIPAM—N-異丙基丙烯酰胺圖5 金納米籠-介孔二氧化硅- pNIPAM核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)作為NIR響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的示意[58]Fig.5 Schematic illustration of the gold nanocages@mesoporous silica core-shell structure coated with a smart polymer (Au-nanocage@mSiO2@pNIPAM) for NIR-response controlled drug release[58]

在Kim等[60]的研究工作中，他們利用聚二甲基硅氧烷-介孔二氧化硅復(fù)合材料來裝載布洛芬，使其可以在超聲刺激下釋放。Paris等[9]開發(fā)了一種新型的溫度-超聲雙重響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。他們將一種溫度響應(yīng)性和超聲響應(yīng)性的共聚物接枝在介孔二氧化硅表面上。在4 ℃時(shí)，溫度響應(yīng)性聚合物為親水性，藥物分子可以擴(kuò)散到開放的孔道中。在37 ℃時(shí)，其則轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷宰柚顾幬锓肿舆M(jìn)出孔道。然而，在超聲波的作用下，超聲響應(yīng)性疏水聚合物四氫吡喃甲基丙烯酸酯可以被水解為親水性的甲基丙烯酸，極性的變化會(huì)引起孔道的開放進(jìn)而使藥物分子釋放出來。Lv等[61]合成了介孔二氧化硅與微泡復(fù)合材料來作為超聲響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng)。他們利用表面修飾葉酸的介孔二氧化硅裝載丹參酮IIA，并將其封裝在氣體填充的微泡中，在超聲波的刺激下，微泡破裂而使藥物釋放出來。

如上所述，為了使藥物能夠可控釋放，人們開發(fā)出了多種刺激響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)。在這個(gè)系統(tǒng)中，載有藥物分子的介孔二氧化硅可以被各種“門衛(wèi)”(gatekeepers)(如納米粒子、大分子化合物和聚合物等)所覆蓋，藥物分子不能從孔道中釋放。只有在一定的外界環(huán)境(如pH、還原劑、光、熱和超聲等)刺激下，“門衛(wèi)”才能被移除，從而使藥物釋放出來。

4 介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)的生物相容性

眾所周知，作為藥物載體的材料會(huì)不可避免地暫時(shí)或永久性地滯留在體內(nèi)，在一定程度上必然會(huì)影響機(jī)體的功能。因此，一種材料能否作為藥物的載體，生物相容性是首要考慮的因素[28]。

Lu等[62]研究了Hela細(xì)胞(人宮頸癌細(xì)胞)對(duì)不同粒徑介孔二氧化硅的攝取能力，結(jié)果表明：細(xì)胞攝取量從高到低依次對(duì)應(yīng)的粒徑為50、30、110、280和170 nm，其中50 nm的介孔二氧化硅細(xì)胞攝取量約是30 nm的2.5倍。He等[63]發(fā)現(xiàn)殘留的表面活性劑會(huì)導(dǎo)致一定的細(xì)胞毒性，表面活性劑的濃度(1 mg/mL)較低時(shí)，介孔二氧化硅對(duì)MDA-MB-468細(xì)胞(人乳腺癌細(xì)胞)和COS-7細(xì)胞(猴腎細(xì)胞)的毒性均較低，而表面活性劑的濃度(10 mg/mL)較高時(shí)，細(xì)胞毒性則迅速增加。

Huang等[64]利用介孔二氧化硅靜脈給藥1 d和18 d后，測(cè)定了不同形狀的介孔二氧化硅對(duì)血液生化指標(biāo)的影響，結(jié)果表明：所測(cè)定的生化指標(biāo)值，如紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)、血小板(PLT)和白細(xì)胞(WBC)等均在正常范圍內(nèi)，不同形狀的介孔二氧化硅均未顯示出明顯的毒性，這表明了介孔二氧化硅具有優(yōu)異的生物相容性。He等[65]分別研究了不同粒徑(80、120、200和360 nm)的球形介孔二氧化硅通過靜脈給藥后的體內(nèi)生物分布，研究發(fā)現(xiàn)：靜脈注射后，不同粒徑大小的介孔二氧化硅主要分布在肝臟和脾臟中，少數(shù)分布在腎臟和心臟中，且較小粒徑的顆粒具有更長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間。Fu等[66]則系統(tǒng)地研究了不同給藥途徑下介孔二氧化硅的生物相容性，他們發(fā)現(xiàn)：相比于皮下注射和肌內(nèi)注射，口服和靜脈給藥后，其具有更好的生物相容性。這說明給藥方式在一定程度上會(huì)影響介孔二氧化硅的體內(nèi)攝取，進(jìn)一步影響其生物相容性。

總而言之，在一定劑量范圍內(nèi)，介孔二氧化硅的體內(nèi)外研究中均顯示其具有良好的生物相容性，尤其是對(duì)其進(jìn)行修飾后可以進(jìn)一步地降低毒性。然而，更為深入的毒性機(jī)制仍需要更加細(xì)致的研究。

5 總結(jié)和展望

介孔二氧化硅具有穩(wěn)定的介孔結(jié)構(gòu)、大的比表面積和良好的生物相容性，這使其可以作為優(yōu)良的藥物遞送載體。針對(duì)基于介孔二氧化硅的藥物遞送系統(tǒng)，文中更進(jìn)一步探討了影響藥物遞送效率的參數(shù)，如孔徑、孔容、比表面積以及表面官能化等。此外，通過對(duì)介孔二氧化硅進(jìn)一步功能化修飾，可以使其對(duì)某些外部刺激(如pH、氧化還原環(huán)境、溫度、光以及超聲等)具有一定的響應(yīng)性，進(jìn)而能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)負(fù)載藥物的靶向釋放。

然而，介孔二氧化硅藥物遞送系統(tǒng)也存在一些亟待解決的問題。首先，盡管傳統(tǒng)的聚乙二醇化在一定程度上能夠減小介孔二氧化硅的非特異性攝取，但其在肝臟和脾臟等非靶向器官中的廣泛累積仍然不可避免。因此，探索新的靶向配體用以修飾介孔二氧化硅，以增強(qiáng)其在靶向細(xì)胞及器官的累積是十分必要的。其次，為了達(dá)到治療目的，通常需要持續(xù)多次給藥以達(dá)到有效的藥物濃度，故介孔二氧化硅的降解性能尤為重要。雖然介孔二氧化硅能夠代謝為可清除的硅酸鹽，但在多數(shù)情況下，它被生物降解的速度非常慢，因此，它的降解性能仍需要進(jìn)一步提高。最后，縱然介孔二氧化硅在一些體內(nèi)外研究中已經(jīng)被證實(shí)其具有良好的生物相容性，但由于人體生理環(huán)境復(fù)雜，它的生物安全性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能確定，將介孔二氧化硅應(yīng)用于臨床仍具有巨大的挑戰(zhàn)。此外，除了急性毒性之外，介孔二氧化硅引起的慢性毒性(如遺傳毒性)也不容忽視，但目前針對(duì)介孔二氧化硅對(duì)胚胎發(fā)育影響的研究仍舊較少。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，以上問題均能夠被依次解決，從而使介孔二氧化硅應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)的前景更加廣闊。

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