多糖的氧化改性及在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

訾婭鑫，雷金鳳，徐志朗，李德富，穆暢道

(四川大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，四川 成都 610065)

多糖是一類重要的生物大分子物質(zhì)，它幾乎存在于所有生命有機(jī)體中。多糖來源廣泛、可環(huán)境降解、可再生、對人體安全無毒，并且具有結(jié)構(gòu)和功能的多樣性[1]。化學(xué)改性是進(jìn)一步提高多糖物化性能的有效方法，可以改善多糖的力學(xué)性能、生物相容性、水溶性、生物降解可控性和可塑性等。多糖的化學(xué)改性一般有氧化、硫化、酯化、醚化和酰胺化等幾種[2-3]。其中，氧化是多糖化學(xué)改性中最為簡單和廣泛的方法之一。

多糖特殊的鏈構(gòu)象可以賦予其良好的生物活性。如，靈芝多糖和香菇多糖具有抗菌、抗氧化、降血糖和抗癌等活性，常被用作功能性食品或保健品的添加劑[4]。多糖較大的分子結(jié)構(gòu)也賦予了多糖增稠、凝膠、黏合和成膜性等特點(diǎn)，使其廣泛應(yīng)用于食品和醫(yī)藥等行業(yè)。例如，淀粉是理想的藥物賦形劑[5]，海藻酸鈉可用于皮膚用膏劑的增稠[6]，κ-卡拉膠通常在食品加工中作為乳化劑、膠凝劑、懸浮穩(wěn)定劑、增稠劑等食品輔助劑使用[7]。

氧化可以改善多糖的多種性能，使其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著更豐富及精確的應(yīng)用。例如，氧化纖維素由于具有優(yōu)良的促凝血性而被用作止血材料，氧化殼聚糖由于具有良好的生物降解性被用于手術(shù)縫合線的原材料[8]。此外，雙醛淀粉由于可與體內(nèi)代謝產(chǎn)物尿素、氨等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成席夫堿，而被制成口服劑用于治療腎衰竭的尿毒癥病人[9]。本文中，筆者將對氧化多糖的不同制備方法及在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的3個相關(guān)用途進(jìn)行綜述。

1 氧化多糖的制備方法

1.1 高碘酸鹽氧化法

高碘酸鹽氧化是一種高度專一的選擇性氧化反應(yīng)，可以特異性地將多糖鏈中葡萄糖殘基上的鄰二羥基氧化裂解為具有高度還原性的二醛基，得到雙醛多糖[10]。圖1為多糖分子鏈末端(非還原端)、(1,4)-連接及(1,3)-連接的葡萄糖殘基的高碘酸鹽氧化過程示意圖[10]。高碘酸鹽氧化多糖的過程中，末端葡萄糖殘基(非還原端)的C2—C3和C3—C4被雙重氧化，C2和C4位形成醛基，C3被氧化為甲酸釋放；以(1,4)-連接的葡萄糖殘基在C2—C3發(fā)生斷裂形成雙醛基；以(1,3)-連接的葡萄糖殘基(非末端)不能被氧化。此外，從單糖分子的構(gòu)象分析，鄰二羥基在環(huán)中的取向為平伏鍵-平伏鍵或平伏鍵-直立鍵時可以被氧化，而以直立鍵-直立鍵存在時，由于中間復(fù)合物無法形成而不能被氧化[10]。

高碘酸鹽氧化法被廣泛用于制備雙醛多糖，如雙醛海藻酸鈉、雙醛殼聚糖、雙醛透明質(zhì)酸、雙醛裂褶菌多糖和雙醛纖維素等[10-11]。通常，在酸性條件下，高碘酸鹽的氧化選擇性更高，反應(yīng)速度更快，所得雙醛多糖產(chǎn)品的醛基含量更高。不過，酸性條件易催化斷裂糖苷鍵(圖2)，造成多糖的降解和氧化產(chǎn)物產(chǎn)率的降低[12-13]。如，采用高碘酸鹽氧化制備雙醛羧甲基纖維素，當(dāng)反應(yīng)體系的pH為2時，雙醛羧甲基纖維素的醛基含量達(dá)到最高，但產(chǎn)率不超過50%；當(dāng)增加反應(yīng)體系pH時，雙醛羧甲基纖維素醛基含量相應(yīng)減少，但產(chǎn)率大幅提高[14]。此外，高碘酸鹽本身不穩(wěn)定，見光易分解，所以氧化過程需在遮光條件下進(jìn)行。

圖1 高碘酸鹽氧化多糖分子中不同類型葡萄糖殘基Fig.1 General principles of periodate oxidation of polysaccharides illustrated by residues of glucose

圖2 酸催化斷裂雙醛羧甲基纖維素β-(1,4)糖苷鍵的機(jī)制Fig.2 Mechanism of acid-catalyzed hydrolysis of DCMC by cleavage of β-(1,4)-glycosidic bond

1.2 次氯酸鈉氧化法

次氯酸鈉常用于淀粉、纖維素、卡拉膠和果膠等多糖的氧化，其中，單獨(dú)使用次氯酸鈉氧化淀粉的研究最為廣泛和透徹[15-16]，而其他多糖多采用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)/NaBr/NaClO體系達(dá)到對伯羥基特異性氧化的目的[17]。工業(yè)生產(chǎn)中，通常采用次氯酸鈉對淀粉進(jìn)行氧化，以得到顏色增白，糊化溫度和黏度降低，穩(wěn)定性、成膜性和透明度均優(yōu)良的氧化淀粉。次氯酸鈉氧化淀粉的機(jī)理十分復(fù)雜，不但與反應(yīng)條件有關(guān)，還與淀粉的品種和存在形式密切相關(guān)。次氯酸鈉氧化淀粉的各種反應(yīng)位點(diǎn)如圖3所示[15]。在氧化反應(yīng)過程中，當(dāng)氧化淀粉羧基含量較少時(低于0.1%)，氧化主要發(fā)生在C1碳原子上，有少部分發(fā)生在C6碳原子上，C2和C3碳原子上不發(fā)生氧化。隨著氧化淀粉中羧基含量的增加(0.6%～2.5%)，C1、C2、C3和C6碳原子都發(fā)生氧化，而且主要在C1、C2和C3碳原子上[18]。次氯酸鈉氧化淀粉的影響因素主要包括反應(yīng)體系pH、溫度、時間、次氯酸鈉濃度、淀粉分子結(jié)構(gòu)和淀粉來源等[19]。表1列舉了部分不同來源淀粉的次氯酸鈉氧化優(yōu)化工藝條件[15]。次氯酸鈉在不同酸堿條件下氧化淀粉的速率不同，在酸性、堿性條件下反應(yīng)較慢，在中性或微酸、微堿環(huán)境下反應(yīng)較快。在酸性條件下，淀粉被質(zhì)子化或水解，次氯酸鈉以HOCl或Cl2形式存在；在堿性條件下，淀粉和堿形成鹽，次氯酸鈉主要以ClO-的形式存在；在中性、微酸或微堿性介質(zhì)中，次氯酸鈉主要呈非解離狀態(tài)，淀粉呈中性。非解離的次氯酸鹽容易與呈中性的淀粉產(chǎn)生淀粉次氯酸酯和水，酯分解產(chǎn)生氧化產(chǎn)物和氯化氫[18,20]。氧化淀粉的制備過程中，其氧化度會隨次氯酸鈉溶液中有效氯含量的增加而提高，隨直鏈淀粉含量增加而降低[15]。不過，在堿性條件下可以得到羧基含量更高的氧化淀粉[21]。

圖3 次氯酸鈉氧化淀粉的各反應(yīng)位點(diǎn)Fig.3 Reaction sites for oxidation of starch with sodium hypochlorite

表1 次氯酸鈉氧化不同來源淀粉的優(yōu)化工藝條件

注：a—基于淀粉質(zhì)量的次氯酸鈉中活性氯的添加量，質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

TEMPO/NaBr/NaClO體系是應(yīng)用最多的選擇性氧化多糖伯羥基的體系[22-24]。在TEMPO-介導(dǎo)的氧化反應(yīng)中，TEMPO經(jīng)過單電子氧化后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硝酰基陽離子，成為具有強(qiáng)氧化性的氧化劑，可以快速地將多糖的C6伯羥基氧化成醛基而其他羥基不受影響，同時，NaClO和NaBr反應(yīng)生成的NaBrO會進(jìn)一步將醛基氧化成羧基[25]。圖4為TEMPO/NaBr/NaClO體系選擇性氧化κ-卡拉膠C6伯羥基的機(jī)制[23]。Chang等[26]研究了10種天然多糖在TEMPO/NaBr/NaClO體系中的氧化條件(溫度和pH)和產(chǎn)品性能(產(chǎn)率、選擇性、氧化度和水溶性等)之間的對應(yīng)關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在0 ℃和pH 10.8的條件下，TEMPO/NaBr/NaClO對多糖的伯羥基氧化選擇性最高，小麥淀粉和普魯蘭多糖高達(dá)100%，纖維素的選擇性最低為84%，而且產(chǎn)率均很高，平均達(dá)到95%左右。

圖4 TEMPO/NaBr/NaClO對κ-卡拉膠C6 伯羥基的選擇性氧化機(jī)制Fig.4 General mechanism of oxidation of κ-carrageenan with TEMPO/NaBr/NaClO

1.3 過氧化氫氧化法

次氯酸鈉雖然價格低廉、氧化效果好，但其易分解放出氯氣，影響操作者健康。與次氯酸鈉相比，過氧化氫的分解產(chǎn)物為O2和H2O，其氧化多糖的過程中不產(chǎn)生任何有毒有害的副產(chǎn)物，綠色環(huán)保，受到研究者的青睞。在無氯氧化中，過氧化氫是被研究最為廣泛的氧化劑。

單獨(dú)采用過氧化氫氧化多糖所需的時間較長，得到的產(chǎn)品氧化度較低，而引入金屬催化劑可以大大提升氧化反應(yīng)速率[27]。金屬離子中催化效率以Cu2+最為突出，0.5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的CuSO4就足以讓玉米淀粉氧化反應(yīng)的時間從72 h減少到1 h[28]。金屬離子催化的過氧化氫氧化多糖的機(jī)理較為復(fù)雜，推測是通過自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)完成，反應(yīng)機(jī)制如圖5所示[15]。在金屬離子的催化作用下，過氧化氫迅速分解產(chǎn)生羥基自由基(·OH)，這些高反應(yīng)活性的自由基容易與多糖鏈中葡萄糖環(huán)上C—H中的H結(jié)合形成新的自由基(R·CHOH)，其進(jìn)一步經(jīng)歷酸或堿的催化重排后使糖苷鍵裂解和羰基形成[29]。過氧化氫氧化法中，主要是多糖的伯羥基被氧化生成醛基，還有少量被繼續(xù)氧化生成羧基[15]。改進(jìn)制備工藝也會得到羧基含量遠(yuǎn)高于醛基含量的產(chǎn)品。本課題組曾采用干濕結(jié)合的兩步氧化法制備得到羧基含量(8.16%)遠(yuǎn)高于醛基含量(0.36%)的氧化直鏈淀粉[30]。不過，過氧化氫氧化體系的金屬離子催化劑用量需要被嚴(yán)格控制，過低不足以提高反應(yīng)效率，過高會使多糖染色并且伴隨其他副反應(yīng)的發(fā)生[15]。

圖5 過氧化氫氧化淀粉的過程Fig.5 Hydrogen peroxide oxidation of starch

2 氧化多糖在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

目前，氧化多糖已被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、造紙、紡織和冶金等行業(yè)。此外，氧化多糖分子上的醛基可以與蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生席夫堿交聯(lián)反應(yīng)，使其可以用作蛋白基生物材料的交聯(lián)劑。氧化多糖分子上的羧基和醛基還可以賦予氧化多糖廣譜抗菌性能。而且，氧化多糖作為包合物主體，可將疏水性藥物通過包合作用引入水環(huán)境中，實現(xiàn)藥物的增溶和緩釋。本文中，筆者將主要對氧化多糖在蛋白基生物材料交聯(lián)劑、包合物制備和新型抗菌劑等生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行介紹。

2.1 用作蛋白基生物材料交聯(lián)劑

雙醛多糖的醛基可以與蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)起到交聯(lián)作用，從而提升蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和熱穩(wěn)定性[31]，而且，雙醛多糖具有良好的生物降解性和生物相容性[32]，因此，雙醛多糖可以用作蛋白基生物材料的交聯(lián)劑。

雙醛葡甘聚糖和雙醛硫酸軟骨素曾作為交聯(lián)劑用于制備有望用作創(chuàng)傷敷料的膠原和明膠基醫(yī)用水凝膠[33-34]。雙醛普魯蘭多糖交聯(lián)改性的膠原材料對細(xì)胞的三維培養(yǎng)和組織構(gòu)建有很強(qiáng)的適用性[35]。筆者所在課題組也曾使用雙醛淀粉(DAS)[36]和雙醛羧甲基纖維素鈉(DCMC)[37]交聯(lián)改性膠原，制備海綿狀的醫(yī)用冷凍凝膠，所得樣品及反應(yīng)機(jī)制如圖6所示[36]。膠原與雙醛多糖之間可以發(fā)生席夫堿反應(yīng)，而且交聯(lián)后膠原分子仍保持其三股螺旋結(jié)構(gòu)，所以冷凍凝膠延續(xù)了膠原蛋白低免疫原性和高生物活性的特點(diǎn)。此外，本課題組曾使用DCMC交聯(lián)改性明膠制備凝膠纖維，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該凝膠纖維的力學(xué)性能、酶降解穩(wěn)定性和血液相容性均有所提升，而且具有三維多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和低細(xì)胞毒性，可用于生物醫(yī)學(xué)材料[32]。戊二醛常用于蛋白基生物材料的交聯(lián)改性，但小分子醛類物質(zhì)在體內(nèi)容易擴(kuò)散并抑制細(xì)胞生長、引發(fā)炎癥及鈣化等不良反應(yīng)[37]。雙醛多糖具有良好的交聯(lián)活性和生物相容性，其大分子的本質(zhì)使其在體內(nèi)不易擴(kuò)散，可以取代戊二醛等傳統(tǒng)小分子醛類用于交聯(lián)改性蛋白基生物材料，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景。

圖6 雙醛淀粉交聯(lián)膠原制備的冷凍凝膠照片及雙醛多糖與膠原交聯(lián)機(jī)制Fig.6 Photograph of the DAS/collagen cryogel and schematic illustration for the reaction of collagen with dialdehyde polysaccharide

2.2 在包合物制備中的應(yīng)用

多種多糖分子在溶液中會形成特殊的空腔結(jié)構(gòu)，可包合客體小分子。氧化多糖可將醫(yī)藥領(lǐng)域中具有殺菌、消炎和抗病毒等功能的疏水性及易揮發(fā)性的活性藥物進(jìn)行包合，實現(xiàn)緩釋、控釋和靶向給藥的目的[38]，而且，化學(xué)氧化使多糖的水溶性得到大幅提升，從而可以將包合物應(yīng)用于水環(huán)境。

氧化多糖中使用空腔結(jié)構(gòu)實現(xiàn)包合的代表性物質(zhì)為氧化直鏈淀粉，其可以在水中形成疏水性的螺旋腔，空腔內(nèi)部可以通過疏水作用和范德華力將客體分子進(jìn)行包合。本課題組曾使用氧化直鏈淀粉包合具有抗菌活性的疏水性的芳樟醇，將其成功引入到水環(huán)境中，既提升了芳樟醇在水溶液中的穩(wěn)定性，又起到了緩釋作用，可更長久和有效地發(fā)揮芳樟醇的抗菌作用[30,39]。而且，筆者所在課題組進(jìn)一步將氧化直鏈淀粉/芳樟醇包合物與膠原復(fù)合，成功制備了一種抗菌型醫(yī)用敷料，結(jié)果表明：氧化直鏈淀粉包合可以有效地將芳樟醇引入到膠原介質(zhì)中。該復(fù)合醫(yī)用敷料具有廣譜抗菌性、良好的血液相容性和細(xì)胞相容性，能促進(jìn)傷口愈合，防止出現(xiàn)炎癥和疤痕[40]。

另外，許多氧化多糖可以與Ca2+等形成具有三維結(jié)構(gòu)的水凝膠，在溶膠-凝膠的轉(zhuǎn)變過程中可將小分子活性物質(zhì)引入網(wǎng)狀的凝膠中實現(xiàn)包合。此外，氧化多糖具有大量的反應(yīng)活性基團(tuán)(—COOH、—NH2和—OH等)，可以通過進(jìn)一步化學(xué)改性得到種類繁多的兩親分子衍生物[41]，其在特殊的溶液中能夠自組裝形成納米結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定膠束來實現(xiàn)對小分子活性物質(zhì)的包合。其中，膠束疏水性的核可以為疏水性的藥物提供安全存儲區(qū)，而親水性的殼可以在水環(huán)境中很好地保護(hù)核[42]。

2.3 用作新型抗菌劑

近年來，氧化多糖作為一種新型綠色抗菌劑受到越來越多的關(guān)注。氧化再生纖維素(oxidized regenerated cellulose，ORC)是通過將纖維素C6位的伯羥基特異性氧化為羧基而制得，它是氧化多糖中最具代表性的醫(yī)用抗菌止血劑[43-44]。Dineen等[43]發(fā)現(xiàn)ORC對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和乙酸鈣不動桿菌有良好的抑制效果。不過，ORC的抗菌活性主要是通過其羧基引起的pH效應(yīng)實現(xiàn)的，其抗菌活性很容易通過調(diào)節(jié)環(huán)境pH而失去[43,45]。除羧基化多糖外，醛化多糖也具有良好的抗菌活性。雙醛裂褶菌多糖對枯草芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、霍亂弧菌、傷寒沙門氏菌、奇異變形桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和痢疾桿菌等革蘭氏陽性和陰性菌都具有很好的抑制效果，且濃度越高抗菌活性越強(qiáng)[46]。此外，雙醛淀粉對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌均有良好的抑制作用[9]。筆者所在課題組曾系統(tǒng)研究了氧化κ-卡拉膠的抗菌性能，發(fā)現(xiàn)氧化κ-卡拉膠可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞外膜，抑制革蘭氏陽性和陰性菌的生長，具有廣譜抗菌性[47]。醛化多糖的抗菌活性主要與其醛基有關(guān)。醛基是一個活性基團(tuán)，它與細(xì)菌的細(xì)胞外表面具有多種相互作用，特別是與未質(zhì)子化的氨基發(fā)生席夫堿反應(yīng)，從而抑制細(xì)菌的物質(zhì)運(yùn)輸和酶系統(tǒng)，造成細(xì)菌的凋亡[47]。氧化多糖對人體無毒無害，可環(huán)境降解、可再生，是一種理想的新型綠色抗菌劑。

3 結(jié)論與展望

氧化是多糖化學(xué)改性中最為簡單和廣泛的方法之一，它將多糖的大量羥基轉(zhuǎn)變?yōu)槿┗汪然瑥亩纳贫嗵堑姆稚⑿?、黏合性、透明度和成膜性等。目前，氧化多糖已被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、造紙、紡織和冶金等行業(yè)。此外，氧化多糖分子上的醛基可以與蛋白質(zhì)的氨基發(fā)生席夫堿交聯(lián)反應(yīng)，使其可以用作蛋白基生物材料的交聯(lián)劑。氧化多糖分子上的羧基和醛基還可以賦予氧化多糖廣譜抗菌性能，而且，氧化多糖作為包合物主體可將疏水性藥物通過包合作用引入水環(huán)境中，實現(xiàn)藥物的增溶和緩釋。因此，氧化多糖在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。不過，現(xiàn)有的多糖氧化方法尚存一些無法避免的缺陷；次氯酸鈉氧化效率較高，但是氧化過程釋放的含氯物質(zhì)會影響操作者健康；過氧化氫是一種綠色清潔的氧化劑，但氧化過程使用的金屬催化劑也會造成環(huán)境污染；高碘酸鹽氧化得到的雙醛多糖活性較高，但價格較高，目前只用于實驗室。因此，需要進(jìn)一步研究開發(fā)新型成本低廉、高效的綠色多糖氧化技術(shù)。

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