水木和寧方對帕金森病非運動障礙干預(yù)作用的研究

霍 青,柳 琳,李 強,張云松,江 潔

(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

帕金森病(PD)是一種多發(fā)于中老年人，具有起病隱匿、慢性病程、進展性加重、致殘率高等臨床特點的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著對該病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中非運動癥狀給患者帶來較為嚴(yán)重的影響，可加重運動障礙，縮短壽命，降低生活質(zhì)量[1]。因此，積極識別并改善帕金森病患者的非運動癥狀應(yīng)貫穿疾病治療的全過程。2014年1月—2016年12月，筆者觀察了水木和寧方聯(lián)合美多芭治療對帕金森病患者非運動癥狀的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1病例來源及入選標(biāo)準(zhǔn) 選擇上述時期在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診及病房治療帕金森病患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2006年由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙及帕金森病學(xué)組制定的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華全國中醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)會1992年制定的《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》中的部分診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合帕金森病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)顫證診斷標(biāo)準(zhǔn)；Hoehn & Yahr量表(H-Y)分級量表分級<4級；簽署臨床試驗知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： H-Y分級量表分級≥4級者；伴有重大疾病如嚴(yán)重肝腎功能障礙者；過敏體質(zhì)者；同時參加其他臨床試驗者；拒絕簽署知情同意書者。脫落標(biāo)準(zhǔn)： 依從性差不能保證完成臨床觀察者；觀察期間出現(xiàn)不可預(yù)料的事件，或者病情突然進展加重者；不愿繼續(xù)臨床觀察者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：符合納入標(biāo)準(zhǔn)但不符合本臨床觀察方案者；未按照臨床觀察要求服藥者；自行改變用藥計劃者。

1.2分組方法 采用隨機對照臨床試驗方法，將納入試驗的患者隨機分為治療組和對照組。本研究設(shè)計觀察患者60例，假設(shè)20%的脫落率，預(yù)設(shè)了72個隨機數(shù)字。使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)文件，隨機數(shù)根據(jù)設(shè)定的隨機種子產(chǎn)生，然后對隨機數(shù)進行編秩，按照秩次升序排列，規(guī)定前36個秩次歸入第一組，余下秩次納入第二組，確定第一組隨機數(shù)字為治療組，第二組隨機數(shù)字為對照組。將72個隨機數(shù)字分別裝入72個沒有任何標(biāo)記的密閉、不透光的信封中備用。納入觀察的患者隨機抽取任一信封，獲得隨機號，確定進入治療組或?qū)φ战M。

1.3治療方法

1.3.1對照組 給予美多芭 (上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198，每片含左旋多芭200 mg與芐絲肼50 mg)口服。入組前已經(jīng)服用美多芭并且療效穩(wěn)定者維持原有服藥劑量，每天3次；入組前已服用美多芭，但是用藥不合理者根據(jù)患者實際情況調(diào)整美多芭的服用劑量至有效劑量，每天3次；入組前未服用美多芭者，初始劑量每次1/2片，每天3次，以后每周的日服藥量增加1/2片，直至達到適合該患者的治療量為止。

1.3.2治療組 在對照組用藥基礎(chǔ)上服用水木和寧方(配方顆粒小包裝，江陰天江藥業(yè)有限公司)，由生地黃10 g、熟地黃10 g、酒山茱萸6 g、黃精10 g、麥冬10 g、石斛10 g、龜板10 g、玄參10 g、知母10 g、菊花6 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g、狗脊10 g、肉蓯蓉10 g、懷牛膝10 g等31味中藥組成。開水沖400mL，每天口服2次，每次100 mL，每2 d 1劑。

1.4觀察指標(biāo) 2組患者分別于入組前及治療3個月后填寫帕金森綜合評分量表(UPDRS，包括精神行為和情緒、日常生活能力及運動檢查3部分)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表(PSQI，包括睡眠質(zhì)量、睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個因子)、便秘癥狀積分量表，對比觀察2組中HAMD評分>20分者和便秘癥狀評分量表評分>5分者治療前后相應(yīng)評分的變化；治療過程中監(jiān)測2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能和腎功能等安全性指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共63例，其中治療組32例，對照組31例。研究過程中治療組和對照組各有1例自動脫落，治療組因患者沒有按規(guī)定方法服藥而剔除1例，最終治療組、對照組各30例納入觀察。治療組中男12例，女18例；年齡34～85(59.63±12.84)歲；病程0.67～10(3.52±1.94)年；合并高血壓病14例，糖尿病11例，冠心病3例；HAMD評分>20分20例， PSQI評分≥7分30例，便秘癥狀評分量表評分>5分19例。對照組中男15例，女15例；年齡46～88(64.27±10.14)歲；病程1～12(4.57±2.47)年；合并高血壓病18例，糖尿病15例，冠心病7例；HAMD評分>20分22例，PSQI評分≥7分30例，便秘癥狀評分量表評分>5分15例。2組患者性別、年齡分布、病程、合并疾病情況、各項評分情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，組間具有可比性。

2.22組治療前后抑郁評分比較 2組治療前HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，治療組HAMD評分明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后睡眠障礙情況比較 2組治療前PSQI總分及各因子評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療3個月后，治療組PSQI總分及各因子評分均明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后各項評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后PSQI總分及各因子評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后便秘情況比較 2組治療前便秘癥狀評分量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，治療組便秘癥狀評分量表評分明顯低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后便秘癥狀評分量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后便秘癥狀量表評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組治療前后UPDRS評分比較 2組治療前UPDRS總分和各單項評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。治療3個月后，治療組UPDRS總分及各單項評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且精神行為和情緒、日常生活能力評分均明顯低于對照組(P均<0.05)；對照組UPDRS總分及精神行為和情緒評分均無明顯變化(P均>0.05)，日常生活能力和運動檢查評分均明顯低于治療前(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后UPDRS總分及各單項評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.62組安全性比較 治療過程中2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖檢查均未出現(xiàn)具有臨床意義的異常改變，也沒有發(fā)現(xiàn)與服用水木和寧方直接相關(guān)的明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

帕金森病患者的非運動癥狀如睡眠障礙、抑郁、便秘等在運動癥狀出現(xiàn)之前即可以發(fā)生，隨著病程的進展和抗帕金森病西藥的使用會逐漸加重，甚至非運動癥狀之間也會相互影響，是加重患者病情和影響患者生活質(zhì)量的重要原因。其中睡眠障礙的發(fā)生與中腦黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)失衡，藍斑、黑質(zhì)等部位的多巴胺神經(jīng)元變性有關(guān)[2]?；颊咭归g“關(guān)期”出現(xiàn)的翻身困難、肌張力增高、不寧腿綜合征等導(dǎo)致患者眠淺易醒[3-6]，患者伴發(fā)的自主神經(jīng)功能障礙如抑郁等非運動癥狀也會影響睡眠[7-8]。有研究認(rèn)為多巴胺能藥物對睡眠有雙重作用，小劑量可改善睡眠，大劑量則導(dǎo)致失眠或誘導(dǎo)睡眠障礙[9-10]，比如增加多巴胺受體激動劑用量容易誘發(fā)睡眠障礙[11]。而長期失眠對患者的身心健康會產(chǎn)生不利影響，可加重抑郁情緒、認(rèn)知功能障礙和運動癥狀[12]。

帕金森病患者抑郁癥狀的出現(xiàn)可能與額葉前中回大腦皮質(zhì)的功能障礙[13]、額葉及邊緣系統(tǒng)的多巴胺通路受到影響導(dǎo)致多巴胺耗竭[14]、腦藍斑細胞的缺失[15]有關(guān)，西醫(yī)多給予抗抑郁藥治療，雖可改善抑郁癥狀，但各類抗抑郁藥物都有不同程度的不良反應(yīng)，而且價格較高，同時臨床選擇抗抑郁藥物時還需考慮到可能和抗帕金森病藥物存在潛在的相互作用[16]。帕金森病患者伴發(fā)便秘的原因可能與患者排便次數(shù)減少、排便時間延長以及腸道自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，而抗膽堿能藥物(如安坦)和多巴胺受體激動劑的應(yīng)用也可導(dǎo)致腸道蠕動減慢，加重便秘[17]。

中醫(yī)認(rèn)為帕金森病的主要病機是肝腎陰虛、脈絡(luò)瘀阻，病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實，本虛為肝腎不足、陰津精血虧虛，標(biāo)實為風(fēng)、火、痰、瘀等。標(biāo)本之間相互交織、相互影響，使證候變得更加復(fù)雜。帕金森病本虛是其主要矛盾，肝腎陰虛、精血不足貫穿了疾病發(fā)展的全過程，由此導(dǎo)致氣虛、氣郁、血瘀、虛風(fēng)、內(nèi)熱等病理變化。在疾病不斷進展的過程中，本虛與標(biāo)實的各個證候要素也在不斷發(fā)生著轉(zhuǎn)變，但總不會離開肝腎陰虛、脈絡(luò)瘀阻這條主線。因此，根據(jù)帕金森病證候發(fā)展變化的規(guī)律，治療時應(yīng)標(biāo)本兼顧，以滋補肝腎治本為主，同時給予活血通絡(luò)、調(diào)暢氣機、解郁除煩等藥物。水木和寧方的組方就是在這一系統(tǒng)辨證思維的指導(dǎo)下，考慮到帕金森病患者證候的復(fù)雜性和非運動癥狀表現(xiàn)的多樣性而設(shè)，全方共配伍31味中藥，以滋補肝腎、活血通絡(luò)、調(diào)暢氣機立法, 達到和潤水木、舒筋和脈、養(yǎng)心安神、熄風(fēng)止顫的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，治療組HAMD評分、PSQI評分、便秘癥狀評分量表評分均明顯低于對照組， UPDRS總分及精神行為和情緒、日常生活能力評分均明顯低于對照組，而對照組HAMD評分、PSQI評分、便秘癥狀評分量表評分、UPDRS總分和UPDRS中精神行為和情緒評分均無明顯變化。提示水木和寧方可以明顯改善帕金森病患者睡眠障礙、抑郁及便秘等非運動癥狀，同時可以對美多芭治療運動癥狀起到一定的協(xié)同作用。臨床中充分考慮到帕金森病證候復(fù)雜、病程綿延的特點，水木和寧方采用了大處方小劑量分服的服藥方法，既保證了臨床療效，又提高了患者長時間服用中藥的依從性。

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