糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用研究進(jìn)展

王琪珊，王婷玉

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 200011)

1 RA的發(fā)病機(jī)制及藥物治療現(xiàn)狀

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以滑膜組織過(guò)度增生為特征的慢性、炎癥性自身免疫疾病，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞，從而使患者喪失勞動(dòng)力，甚至累及其他器官而危及生命。RA病因未知,發(fā)病率高、病死率高，影響著全球約1%的人口，主要以炎癥、疼痛、僵硬和進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為主要特點(diǎn)，RA造成的長(zhǎng)期行動(dòng)不便或殘疾已經(jīng)躍居所有疾病的第6位，治療RA任重道遠(yuǎn)[1-2]。根據(jù)2010版類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南，常見(jiàn)的RA治療藥物有非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)、改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)、生物制劑、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)、植物藥制劑等。大量臨床研究表明，GC具有廣泛和強(qiáng)大的抗炎作用，非常適用于治療RA這種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，小劑量GC即可明顯抑制滑膜炎癥，且X線結(jié)果顯示其能夠延緩關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展。盡管近年來(lái)研發(fā)了許多新型的生物制劑，如TNF-α拮抗劑、抗IL-6受體的單抗、抗CD20的單抗等，但是到目前為止沒(méi)有任何藥物可以替代GC。

2 GC在RA中的合理應(yīng)用

大約有三分之二RA患者在一生治療過(guò)程中會(huì)使用到GC,且系統(tǒng)性回顧也支持在RA低、中劑量GC的使用，在減少癥狀和減緩結(jié)構(gòu)性損傷方面的有效性。但長(zhǎng)期使用GC會(huì)導(dǎo)致許多不良反應(yīng)的發(fā)生，如骨質(zhì)疏松、糖尿病、腎上腺軸抑制、傷口愈合減緩等[3]。其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)由藥物特異性因素(如劑量和療程)和病人特異性因素(如年齡、性別、基因、共患病、生活方式等)決定，在RA中GC的使用仍舊備受爭(zhēng)議。因此，GC的合理使用極其重要。

2.1GC治療RA的推薦意見(jiàn)根據(jù)2002年EULAR指南，將GC分為低劑量(≤7.5 mg)、中劑量(7.5 mg～30 mg)、高劑量(30 mg～100 mg)、極高劑量(>100 mg)和沖擊治療(>250 mg)。低劑量GC常用于維持治療，中劑量GC常用于慢性RA的治療，高劑量GC常用于亞急性RA的治療，極高劑量和沖擊治療常用于急性或危及生命的RA治療。研究證明，單一或多種DMARDs聯(lián)合治療有著相同的效果，提示在DMARDs單一治療方案或聯(lián)合治療方案中添加GC，治療效果提高的原因是由于GC的作用，GC不僅有抗炎作用，還有改善病情的潛能。因此，2013年EULAR有關(guān)治療RA的意見(jiàn)推薦，小劑量GC(≤7.5 mg)聯(lián)合DMARDs為起始治療方案，加用小劑量GC起一種“橋梁”作用，療程不宜超過(guò)6個(gè)月，并應(yīng)盡快減量[4,5]。應(yīng)使用GC直至DMARDs開(kāi)始發(fā)揮最大效應(yīng)，但因GC的不良反應(yīng)在中長(zhǎng)期應(yīng)用中較明顯，所以在病情允許情況下應(yīng)逐漸減量[6]。但在RA急性期發(fā)作或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，則是應(yīng)用大劑量GC沖擊治療的指針。中、大劑量GC應(yīng)用不僅快速控制疾病活動(dòng)，同時(shí)又對(duì)骨吸收起抑制作用，但不能長(zhǎng)期使用，應(yīng)待癥狀緩解后減少GC劑量。與此同時(shí)，臨床上通常在應(yīng)用大劑量GC的基礎(chǔ)上同時(shí)開(kāi)始RA治療的二線方案，因?yàn)镚C沖擊治療所誘導(dǎo)的緩解期通常只持續(xù)6周[7]。

因此，對(duì)于GC在RA中的使用，低、中劑量常用于早期RA的治療，且建議RA患者使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC，以減少全身不良反應(yīng)[8]。高劑量服用時(shí)，應(yīng)盡量遵循劑量遞減原則，最好是與DMARDs聯(lián)合使用，可快速改善臨床癥狀和功能狀況，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)[9]。

2.2GC的優(yōu)化應(yīng)用及新劑型基于現(xiàn)階段研究，為了更加合理使用GC，在保持甚至加強(qiáng)抗炎效果的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)，傳統(tǒng)GC的優(yōu)化應(yīng)用和新劑型的發(fā)展由此誕生[10]。潑尼松緩釋片因傳統(tǒng)GC被膠囊包裹而有4 h釋放延遲，因此在睡前服用能降低夜晚致炎因子濃度的升高，以緩解患者清晨的臨床癥狀。GC脂質(zhì)體因能明顯提高藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，且伴有較少不良反應(yīng)，有著良好的發(fā)展前景。脂質(zhì)體能增加GC在體內(nèi)作用時(shí)間，并在炎癥部位直接聚集，產(chǎn)生了極高的局部濃度，減少了對(duì)其他非靶器官或非靶組織的傷害，從而減少不良反應(yīng)。

3 GC抗RA的作用機(jī)制

GC廣泛地應(yīng)用于RA中，用于治療時(shí)能產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗炎效果和免疫調(diào)節(jié)作用，同時(shí)減少循環(huán)系統(tǒng)中單核-巨噬細(xì)胞的數(shù)量，致炎因子和前列腺素的合成，F(xiàn)c受體的表達(dá)等[11-12]。與此同時(shí)，GC能防止炎癥細(xì)胞的滲出，減少破骨細(xì)胞的生成，減少關(guān)節(jié)軟骨的破壞。在抗炎過(guò)程中，GC對(duì)免疫細(xì)胞、體液因子、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞的作用是其產(chǎn)生強(qiáng)大治療作用的主要因素。盡管臨床上使用GC已有60年，對(duì)于內(nèi)外源性GC潛在機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索，對(duì)于內(nèi)外源性GC在RA中的作用機(jī)制及它們?cè)谘装Y中所扮演的角色，仍然知之甚少。

3.1內(nèi)源性GC對(duì)RA發(fā)生發(fā)展的影響

3.1.1內(nèi)源性GC GC分為內(nèi)源性GC和外源性GC。內(nèi)源性GC指在生理狀態(tài)下，由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，包括可的松、氫化可的松等。外源性GC指常用于治療RA的GC，如地塞米松、甲潑尼龍等。

治療劑量的外源性GC常表現(xiàn)為免疫抑制作用，而內(nèi)源性GC卻又有細(xì)微的差別，受濃度、細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境等影響，常表現(xiàn)為允許作用、抑制作用或者刺激作用，從而調(diào)節(jié)炎癥或免疫反應(yīng)。在下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋調(diào)節(jié)中，11β羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)在細(xì)胞中的表達(dá)能改變循環(huán)中GC的含量。11β-HSD分為1型和2型，其中11β-HSD1能促進(jìn)可的松轉(zhuǎn)化為活性可的松，11β-HSD2則促進(jìn)活性可的松轉(zhuǎn)化為可的松。在人體內(nèi)臟中，11β-HSD1每天產(chǎn)生總量30%～40%氫化可的松，而11β-HSD2則在腎臟中滅活相同比例的氫化可的松[13]。有些學(xué)者認(rèn)為，11β-HSD1是一種低親和力的11β脫氫酶，但在載鼠11β-HSD1 cDNA的兩棲動(dòng)物細(xì)胞中顯示，11β-HSD1在大多數(shù)細(xì)胞中以11β還原酶為主導(dǎo)，增強(qiáng)GC的作用。而11β-HSD2則通過(guò)分布廣泛的配體，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體的激活。

氫化可的松由細(xì)胞內(nèi)的11β-HSD1催化產(chǎn)生，理論上，11β-HSD1抑制劑可反轉(zhuǎn)氫化可的松的抗炎作用。但研究發(fā)現(xiàn)，因11β-HSD1在炎癥早期被誘導(dǎo)，口服11β-HSD1抑制劑可降低GC的合成，所以，11β-HSD1抑制劑雖可用于治療代謝性疾病，但同時(shí)可能促發(fā)炎癥反應(yīng)。且在慢性炎癥中，11β-HSD活性的自我平衡可能被改變，導(dǎo)致在巨噬細(xì)胞中GC活性下降，更有甚者，導(dǎo)致局部對(duì)GC的抵抗，而GC恰恰是11β-HSD的底物。對(duì)于11β-HSD1抑制劑的臨床應(yīng)用，仍需要進(jìn)一步的研究。

3.1.2內(nèi)源性GC抗RA機(jī)制 在RA患者中，11β-HSD1的數(shù)量上調(diào)且活性增加，提示內(nèi)源性GC可能與RA的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。在體內(nèi)，11β-HSD1的表達(dá)由TNF-α，IL-1和GC協(xié)同調(diào)節(jié)。在RA患者中，TNF-α拮抗劑可阻斷TNF-α的促炎作用，且能明顯降低11β-HSD1的活性，并明顯升高GC滅活酶的活性，提示在RA中，內(nèi)源性GC可調(diào)節(jié)炎癥的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步，在滑膜炎病情得到緩解的患者中，全身11β-HSD1的活性明顯低于RA患者或其他類型關(guān)節(jié)炎的患者,也提示著內(nèi)源性GC在RA的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。

雖然內(nèi)源性GC在RA中發(fā)揮的作用尚未明確，但Tu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen antibody-induced arthritis, CAIA)中，特異性敲除成骨細(xì)胞中11β-HSD2能明顯緩解小鼠的關(guān)節(jié)炎癥。在CAIA小鼠中，基因敲除組小鼠(tg組)關(guān)節(jié)的臨床評(píng)分、腫脹度明顯優(yōu)于野生型組小鼠(WT組)。在WT組觀察到明顯滑膜增生、軟骨減少及骨質(zhì)破壞，但在tg組以上指征得到緩解。此外，接受高劑量抗體(8 mg)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎比低劑量抗體(3 mg)誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展更加迅速。證明了破壞成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中內(nèi)源性GC信號(hào)通路能明顯且長(zhǎng)時(shí)間緩解免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，同時(shí)也提示，充足劑量抗體是GC在抗炎過(guò)程中發(fā)揮明顯作用的重要條件。

Buttgereit等[15]研究發(fā)現(xiàn)，采用K/BxN血清誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(serum transfer-induced arthritis, STIA)模型中，特異性敲除成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中GC信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，能夠明顯緩解小鼠的關(guān)節(jié)炎。與K/BxN血清誘導(dǎo)組相比，基因敲除組小鼠(tg組)踝關(guān)節(jié)大小、臨床評(píng)分、炎癥活動(dòng)、軟骨損傷、軟組織水腫各方面都有明顯好轉(zhuǎn)，而野生型組小鼠在以上方面均無(wú)明顯變化。證明了特異性地破壞成骨細(xì)胞中內(nèi)源性GC信號(hào)通路能有效緩解處于亞急性期免疫介導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。眾所周知，在關(guān)節(jié)炎治療中，GC的療效為劑量依賴性。在生理劑量下(即內(nèi)源性GC)，起允許作用甚至是刺激作用；而在給藥濃度下，卻起免疫抑制作用。因此，在血清誘導(dǎo)組中，內(nèi)源性GC可能達(dá)到了足夠高的濃度，發(fā)生免疫刺激作用，而在GC信號(hào)通道被破壞的小鼠中，由于GC信號(hào)傳遞受阻，關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度得以改善。

但Spies等[16]進(jìn)一步研究證明，破壞成骨細(xì)胞中GC信號(hào)通路對(duì)抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎無(wú)明顯作用。研究結(jié)果表明，注射甲基化牛血清白蛋白(mBSA)，特異性破壞GC信號(hào)通路組(tg組)和野生型組小鼠(WT組)均見(jiàn)明顯的膝關(guān)節(jié)腫脹。tg組與WT組在注射1 d后腫脹均逐漸減輕，且兩組小鼠的膝關(guān)節(jié)腫脹度、炎癥程度、軟骨損傷、軟組織炎癥、骨質(zhì)破壞、滑膜炎、關(guān)節(jié)腔滲出物等無(wú)明顯差異。以上結(jié)果證明了破壞成骨細(xì)胞中GC信號(hào)通路對(duì)抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎無(wú)明顯作用，成骨細(xì)胞不能通過(guò)GC依賴性信號(hào)通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

盡管如此，在軟骨細(xì)胞中，Tu等[17]發(fā)現(xiàn)，軟骨細(xì)胞通過(guò)內(nèi)源性GC信號(hào)通路能明顯緩解關(guān)節(jié)炎癥和損傷。在軟骨細(xì)胞中特異性敲除GC受體組小鼠(chGRKO組)和野生型組小鼠(WT組)中，在臨床評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹度、炎癥增生、滑膜增生、軟骨破壞等方面，chGRKO組均更加嚴(yán)重。以上結(jié)果證明，在軟骨細(xì)胞中，內(nèi)源性GC信號(hào)通路在關(guān)節(jié)炎癥中起抗炎和抑制軟骨破壞的作用。先前的研究說(shuō)明了以下幾個(gè)方面：在STIA模型中，特異性敲除成骨細(xì)胞GC信號(hào)通路有利于緩解關(guān)節(jié)炎癥，但在軟骨細(xì)胞中則表現(xiàn)為截然相反的作用。在AIA模型中，敲除成骨細(xì)胞中GC信號(hào)通路對(duì)關(guān)節(jié)炎無(wú)影響，而在軟骨細(xì)胞中，GC信號(hào)通路則起調(diào)節(jié)炎癥的作用。

從以上研究可知，使用抗體誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，即使缺乏淋巴細(xì)胞，也能成功誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。而用抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，需通過(guò)T細(xì)胞激發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，所以在T細(xì)胞缺乏的情況下無(wú)法誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。且在CAIA模型和K/BxN血清誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中，特異性破壞成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中內(nèi)源性GC信號(hào)通路能有效緩解炎癥和關(guān)節(jié)損傷，但在抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中觀察不到此現(xiàn)象，證明了成骨細(xì)胞能通過(guò)GC依賴性信號(hào)通路調(diào)節(jié)固有免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而非適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。這些研究均揭示了內(nèi)源性GC信號(hào)通路的重要性，在未來(lái)治療RA的方法中，成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞中的內(nèi)源性GC信號(hào)通路均可能成為重要的治療靶點(diǎn)。

3.2外源性GC對(duì)RA發(fā)生發(fā)展的影響

3.2.1外源性GC 在多種細(xì)胞中，GC能干預(yù)許多致炎介質(zhì)的生物合成[18]。GC主要通過(guò)抑制花生四烯酸(arachidonic acid，AA)通路的生物合成，產(chǎn)生快速的抗炎作用。GC使細(xì)胞膜上脂代謝改變，阻止游離AA的釋放，如磷脂酰膽堿(phosphocholine, PC)、磷脂酰乙醇胺(phosphoethanolamine, PE)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol, PI)等，抑制轉(zhuǎn)錄后環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)的合成，進(jìn)一步阻止下游前列腺素合成，從而產(chǎn)生快速抗炎作用[19]。對(duì)前列腺素合成的抑制，被認(rèn)為是GC抗炎機(jī)制的一部分，COX則是非甾體類和GC類藥物共同靶點(diǎn)。

合成性GC(即外源性GC)能下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗炎作用，且內(nèi)源性GC與合成性GC并無(wú)實(shí)質(zhì)性區(qū)別，其作用都是通過(guò)相同的受體——糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)產(chǎn)生。在大多情況下，GC與GR結(jié)合，誘導(dǎo)由GR介導(dǎo)的細(xì)胞分化和凋亡，同時(shí)降低細(xì)胞因子、磷脂酶和環(huán)氧合酶的表達(dá)。

3.2.2外源性GC抗RA機(jī)制 外源性GC可以緩解許多危重疾病，其中包括RA。通過(guò)強(qiáng)有力的抗炎效果和免疫調(diào)節(jié)作用，外源性GC能有效減少RA癥狀和減緩結(jié)構(gòu)性損傷。不僅如此，GC還能通過(guò)膜聯(lián)蛋白A1和類固醇皮質(zhì)結(jié)合蛋白兩方面，影響RA的發(fā)生、發(fā)展。

3.2.2.1膜聯(lián)蛋白A1 一直以來(lái)，由GC誘導(dǎo)產(chǎn)生的膜聯(lián)蛋白A1被認(rèn)為是GC介導(dǎo)抗炎反應(yīng)中一個(gè)至關(guān)重要的分子。除了能重現(xiàn)許多GC的抗炎效果，越來(lái)越多的證據(jù)表明，膜聯(lián)蛋白A1在T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和有關(guān)RA的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中占有一席之地。Yang等[20]證明，用K/B×N血清和抗體分別在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，內(nèi)源性膜聯(lián)蛋白A1的缺失會(huì)使小鼠對(duì)GC的反應(yīng)性下降。在炎癥性滑膜組織中，由于膜聯(lián)蛋白A1缺失，破壞了GC依賴性細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)的抑制，說(shuō)明在關(guān)節(jié)炎中，膜聯(lián)蛋白A1對(duì)GC的治療作用來(lái)說(shuō)必不可少。膜聯(lián)蛋白A1對(duì)關(guān)節(jié)炎有著明確的抑制效果，提高內(nèi)源性膜聯(lián)蛋白A1的合成能增強(qiáng)外源性GC的效果，促進(jìn)類固醇類藥物的合理使用。

3.2.2.2類固醇皮質(zhì)蛋白分離率 類固醇皮質(zhì)結(jié)合蛋白(corticosteroid-binding globulin，CBG)是一種轉(zhuǎn)運(yùn)皮質(zhì)醇的蛋白。在炎癥區(qū)域，CBG由高親和力CBG轉(zhuǎn)變?yōu)榈陀H和力CBG，以釋放生物活性的抗炎皮質(zhì)醇。Nenke等[21]研究表明，RA患者的CBG分離率較低,且CBG分離率越低，RA疾病活動(dòng)度越大，而較高CBG分離率的患者RA緩解率越高。證明了不能適時(shí)解離CBG以釋放游離類固醇會(huì)增加疾病的活動(dòng)度，以CBG為中介的類固醇轉(zhuǎn)移功能的損傷可能有利于RA中慢性炎癥的維持。但尚不能確定CBG分離率的降低是發(fā)生于RA起病之前，還是發(fā)病之后。

綜上可知，外源性GC不僅可通過(guò)AA信號(hào)通路產(chǎn)生抗炎作用，在RA中，還可以通過(guò)提高膜聯(lián)蛋白A1含量和類固醇皮質(zhì)蛋白分離率，增強(qiáng)外源性GC作用，緩解RA病情，但是其完整機(jī)制尚未得到充分研究。本課題組在未來(lái)的研究中將深入探索外源性GC作用機(jī)制，加快新藥的研究進(jìn)展，以進(jìn)一步促進(jìn)GC的合理使用。

4 基于GC的抗RA新藥研究

GC長(zhǎng)期或大劑量使用,會(huì)導(dǎo)致許多不良反應(yīng)的發(fā)生?；贕C抗RA機(jī)制的研究，為了更加安全、有效地使用GC，GR部分激動(dòng)劑、選擇性GR調(diào)節(jié)劑、對(duì)傳統(tǒng)GC進(jìn)行翻譯后修飾藥物由此誕生。

4.1PF-04171327糖皮質(zhì)激素受體部分激動(dòng)劑(dissociated agonists of the glucocorticoid receptor, DAGRs)能顯示出與GR完全激動(dòng)劑相似的抗炎效果，且有較高的耐受性。其中，PF-04171327(Fosdagrocorat)是一種能保留GC抗炎作用，同時(shí)能減少GC不良反應(yīng)的DAGRs[22]。PF-04171327兼有潑尼松龍和GR拮抗劑RU-486中重要的結(jié)構(gòu)成分，從而能與類固醇骨架結(jié)合，發(fā)揮GR部分激動(dòng)劑抑制炎癥因子的作用和完全拮抗劑在細(xì)胞中的作用。Stock等[23]研究證明，相比于使用5 mg潑尼松龍，PF-04171327在改善RA癥狀和體征方面顯示優(yōu)越且快速的療效。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和RA模型的小鼠實(shí)驗(yàn)中，相比GR完全激動(dòng)劑，PF-04171327表現(xiàn)出了極強(qiáng)的抗炎效果和較少的不良反應(yīng)。P1N1和骨鈣素(osteocalcin, OC)是骨質(zhì)合成標(biāo)志物和衡量骨健康的良好指標(biāo)。Shoji等[24]研究顯示，10、15 mg PF-04171327能顯示出與5 mg潑尼松龍相似，甚至更強(qiáng)的治療效果，而從P1N1和OC上看，兩者對(duì)骨組織的影響無(wú)明顯差異。再者，PF-04171327在治療2周后并不引起對(duì)類固醇類長(zhǎng)久抑制作用，但在更長(zhǎng)期治療中，仍需檢測(cè)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，對(duì)長(zhǎng)期使用PF-04171327的安全性和療效仍需更多的研究評(píng)價(jià)。

4.2CompoundA選擇性糖皮質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑(selective glucocorticoid receptor modulator, SEGRM)能選擇性激活轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)出更好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。作為SEGRM中一員，Compound A(Cpd A)能適當(dāng)緩解RA的疾病活動(dòng)度和炎癥程度。雖然地塞米松(dexamethasone, DEX)抗炎效果更優(yōu)越，但在骨代謝方面，Cpd A表現(xiàn)出極大優(yōu)勢(shì)。在GC誘導(dǎo)骨合成抑制的小鼠模型中，DEX治療組P1N1明顯減少，而Cpd A組無(wú)明顯變化。Rauner等[25]報(bào)道，在GC誘導(dǎo)骨質(zhì)丟失的小鼠模型中，Cpd A組能保持骨礦物質(zhì)密度不變，而潑尼松龍組下降24%,說(shuō)明Cpd A對(duì)成骨細(xì)胞功能無(wú)抑制作用，不會(huì)干預(yù)骨的形成和吸收,Cpd A在骨代謝方面有較優(yōu)越的效果。但對(duì)Cpd A的現(xiàn)狀，筆者認(rèn)為，由于Cpd A治療范圍狹窄，臨床試驗(yàn)范圍有限，Cpd A作為分子工具以分離GC作用效果的可能性比作為關(guān)節(jié)炎治療藥物的可能性更大。

4.3NCX-1015對(duì)傳統(tǒng)GC進(jìn)行翻譯后修飾是另一種提高療效和減少不良反應(yīng)的方法。一氧化氮(nitric oxide, NO)通過(guò)脂肪族或芳香族分子與GC連接，緩慢從GC中釋放，能加強(qiáng)GC的抗炎作用。在患有關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中，Strehl等[10]發(fā)現(xiàn)，增加NO基團(tuán)的潑尼松龍衍生物NCX-1015表現(xiàn)出比傳統(tǒng)潑尼松龍強(qiáng)10倍的抗炎作用，且不會(huì)引起由于破骨細(xì)胞活性增加而導(dǎo)致的骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松，而骨質(zhì)疏松正是GC最令人擔(dān)心的不良反應(yīng)之一。在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)， NCX-1015能使細(xì)胞內(nèi)GR發(fā)生一種特殊的硝化反應(yīng)，所以能快速地激活GR。但筆者認(rèn)為，此類藥物只有在動(dòng)物體內(nèi)的少量研究數(shù)據(jù)，仍需要進(jìn)一步探索其臨床應(yīng)用。

5 展望

GC作為RA治療中必不可少的藥物，其治療作用強(qiáng)大且不可替代，但GC伴隨的不良反應(yīng)也令人不安，其治療機(jī)制及合理使用得到了極大的關(guān)注。通過(guò)對(duì)內(nèi)源性及外源性GC作用機(jī)制的探索，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性GC信號(hào)通路、膜聯(lián)蛋白A1及類固醇皮質(zhì)結(jié)合蛋白在RA中的重要作用，可能成為未來(lái)RA治療的重要靶點(diǎn)，雖由于種種原因，仍未徹底研究清楚。為進(jìn)一步改善GC在RA中的應(yīng)用，本課題組未來(lái)的研究將會(huì)進(jìn)一步探索其作用機(jī)制，以發(fā)揮GC最大抗炎作用的同時(shí)，盡可能降低其不良反應(yīng)，促進(jìn)GC的合理使用。與此同時(shí)，DAGRs、SEGRM、NCX-1015等，均是基于糖皮質(zhì)激素的抗RA新藥，富有廣泛的治療前景，應(yīng)該加快這類新藥的作用機(jī)制研究，從而改善其治療效果，利于患者擁有更多的用藥選擇。