衣原體致病機(jī)制研究進(jìn)展①

陳 浩 綜述 周 洲 審校

(南華大學(xué)病原微生物學(xué)研究所，衡陽(yáng) 421001)

目前已發(fā)現(xiàn)的衣原體有20多種，其中與人類(lèi)疾病有關(guān)的常見(jiàn)衣原體有沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis,Ct)、肺炎衣原體(Chlamydia pneumonia,Cpn)和鸚鵡熱衣原體(Chlamydia psittaci,Cps)。Ct主要引起人類(lèi)的沙眼、泌尿生殖道感染。Cpn是人類(lèi)支氣管炎和肺炎的重要病因，且與動(dòng)脈硬化和冠心病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Cps可引起鳥(niǎo)類(lèi)感染，人通過(guò)直接或間接接觸受感染的鳥(niǎo)或其糞便也會(huì)引起非典型肺炎。

近些年來(lái)，衣原體感染越來(lái)越普遍，已嚴(yán)重危害到人類(lèi)健康。衣原體疫苗的研制盡管已經(jīng)開(kāi)展了幾十年，但目前仍沒(méi)有一種行之有效的衣原體疫苗能被應(yīng)用。通過(guò)全面了解衣原體的致病機(jī)制，尋找有應(yīng)用價(jià)值的分子靶點(diǎn)和接種策略，研發(fā)出相關(guān)疫苗，就能有效預(yù)防和控制衣原體感染。

1 衣原體的生物學(xué)特性

衣原體在宿主細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，可觀察到兩種主要形態(tài)：一種為小而致密的顆粒結(jié)構(gòu)，稱(chēng)原體(Elementary body,EB)，有感染性，但不能進(jìn)行繁殖；另一種為大而疏松的結(jié)構(gòu)，稱(chēng)之為網(wǎng)狀體(Reticulate body，RB)，可以進(jìn)行二分裂繁殖，但不具有感染能力。

根據(jù)16s RNA基因的同源性，第2版《伯杰氏系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊(cè)》將衣原體歸為獨(dú)立的衣原體門(mén)。衣原體門(mén)又分為一個(gè)綱和目，衣原體目包括8個(gè)科、11個(gè)屬和21個(gè)種[1]。目前已發(fā)現(xiàn)的衣原體具有以下基本特征：①有原始的核質(zhì)，遺傳物質(zhì)包括DNA和RNA；②缺乏代謝所需能量，需要嚴(yán)格真核細(xì)胞內(nèi)寄生生活；③具有獨(dú)特的發(fā)育周期，生命活動(dòng)中主要表現(xiàn)為EB和RB形式上的交替；④EB細(xì)胞壁缺乏肽聚糖，革蘭染色陰性；⑤以二分裂方式進(jìn)行繁殖；⑥對(duì)多種抗生素敏感。

用電子顯微鏡觀察，衣原體外層類(lèi)似于革蘭陰性菌的細(xì)胞壁，由外膜蛋白、多形態(tài)膜蛋白、脂質(zhì)和脂多糖組成，中層為含磷脂和蛋白質(zhì)的細(xì)胞膜，膜內(nèi)主要由細(xì)胞器和遺傳物質(zhì)組成。

不同種衣原體的組織親嗜性有差異，感染部位和所致疾病也有所不同，但其致病物質(zhì)有一定的相似性。衣原體通過(guò)獲取宿主細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量維持自身的生長(zhǎng)繁殖，在此過(guò)程中能通過(guò)直接或間接作用造成機(jī)體病理?yè)p傷，同時(shí)衣原體還能有效免疫逃逸，以躲避宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除。

2 衣原體黏附和穿入

EB吸附于易感細(xì)胞表面是衣原體感染機(jī)體首要而關(guān)鍵的一步，有多種衣原體表面結(jié)構(gòu)參與該過(guò)程。MOMP是外膜蛋白中含量最高的蛋白，其與衣原體黏附于宿主細(xì)胞有關(guān)。MOMP由可變區(qū)(VD)和保守區(qū)(CD)組成，用胰蛋白酶水解VD或者熱處理使VD構(gòu)象改變，均可抑制Ct的感染，提示VD在衣原體吸附于宿主細(xì)胞過(guò)程中起作用，進(jìn)一步研究確認(rèn)主要是VDⅡ和VD Ⅳ區(qū)在衣原體黏附中發(fā)揮功能[2]。我們知道OmcB與宿主細(xì)胞的黏附是通過(guò)與細(xì)胞上的硫酸乙酰苷素樣蛋白聚糖(GAG)結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)，但這只是衣原體黏附于宿主細(xì)胞表面的一種手段。其后又發(fā)現(xiàn)了Cpn多形態(tài)膜蛋白(Pmp)家族成員也具有黏附功能。并且，研究發(fā)現(xiàn)，阻斷Pmp蛋白和OmcB蛋白的黏附途徑，衣原體的感染率減少了70%，剩余30%的感染可能由其他衣原體成分參與完成，由此可見(jiàn)衣原體的黏附涉及至少兩種以上的途徑[3]。Fechtner等[4]發(fā)現(xiàn)Cpn的一種晚期表達(dá)蛋白Cpn0473不僅能促進(jìn)EB黏附于宿主細(xì)胞，還能促進(jìn)EB的內(nèi)化作用，這種促進(jìn)EB內(nèi)化的作用可能與宿主細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層中富含膽固醇的脂質(zhì)閥結(jié)構(gòu)域有關(guān)，但其具體分子機(jī)制仍有待揭示。細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)在衣原體黏附和進(jìn)入宿主細(xì)胞時(shí)發(fā)揮重要作用，它可以通過(guò)氧化還原外膜蛋白二硫鍵使HSP70具有黏附素的功能[5]，CPn0473的黏附功能可能也與此有關(guān)。此外，Ct質(zhì)粒蛋白pgp3的C端結(jié)構(gòu)域的同系物具有黏附功能，因此推測(cè)pgp3可能與衣原體黏附有關(guān)[6]。由于衣原體體外感染時(shí)需要添加輔助因素來(lái)保證其感染能力，最近，我們?cè)谘芯恐胁捎媚嫦蛩季S，通過(guò)規(guī)律性去除輔助感染的連續(xù)傳代，獲得自主感染能力增強(qiáng)的傳代株，在全基因組序列比較分析后，發(fā)現(xiàn)鼠衣原體(Chlamydia muridarum,Cm)的tc0237是其感染能力發(fā)生改變的原因，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，tc0237并不能影響菌株的穿入和生長(zhǎng)能力，而可以促進(jìn)菌株對(duì)細(xì)胞的黏附，從而證實(shí)tc0237是與Cm黏附于宿主細(xì)胞有關(guān)的黏附相關(guān)基因[7]。

衣原體T3SS中轉(zhuǎn)位蛋白通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)T3SS轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白聚集在宿主細(xì)胞膜，并與復(fù)合體相互作用促進(jìn)衣原體黏附到宿主細(xì)胞膜。Tarp蛋白屬于T3SS的效應(yīng)蛋白。Ct的Tarp單基因突變菌株感染宿主細(xì)胞時(shí)，由于缺乏肌動(dòng)蛋白結(jié)合域或磷酸化結(jié)構(gòu)域，菌株對(duì)細(xì)胞的感染率明顯降低，這表明肌動(dòng)蛋白結(jié)合域或者磷酸化結(jié)構(gòu)域是Tarp蛋白發(fā)揮黏附作用的兩個(gè)功能域[8]。Tarp除了與EB黏附到宿主細(xì)胞有關(guān)，還可介導(dǎo)EB入胞。進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)中的Tarp蛋白能被胞質(zhì)中的激酶磷酸化，磷酸化的Tarp通過(guò)激活MAPK等信號(hào)通路，利于病原體黏附并誘導(dǎo)EB入胞。

3 調(diào)控信號(hào)通路和產(chǎn)生病理?yè)p傷

3.1介導(dǎo)衣原體誘生炎癥反應(yīng)相關(guān)的受體、信號(hào)通路 衣原體感染機(jī)體可引起或輕或重的炎性/免疫性病理反應(yīng)，如果感染持續(xù)存在，最終可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。在衣原體感染早期，可誘導(dǎo)非特異性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并釋放多種前炎性因子，這些炎癥因子通過(guò)多重效應(yīng)參與炎癥過(guò)程，進(jìn)一步引起中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等局部浸潤(rùn)，加重局部組織損傷。而在感染后的免疫清除中，Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)揮重要作用，當(dāng)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答強(qiáng)度適合時(shí)，能清除衣原體的感染，發(fā)揮免疫保護(hù)作用；當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生的Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答不足或過(guò)強(qiáng)，都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的病理?yè)p傷。單次的感染并不直接引起組織器官的嚴(yán)重病理?yè)p傷，但慢性持續(xù)性的衣原體感染可刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，并通過(guò)分子模擬機(jī)制引起機(jī)體自身免疫的炎癥損傷。此外，被感染的宿主細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子、蛋白酶及黏附分子，造成持續(xù)的炎癥反應(yīng)。目前認(rèn)為，衣原體感染引起的炎癥反應(yīng)是多種疾病發(fā)病的主要原因，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

TLRs是一類(lèi)在先天免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用并引起炎癥反應(yīng)的受體。不同的TLR識(shí)別的配體各不相同，TLR4識(shí)別LPS，TLR2識(shí)別細(xì)菌脂蛋白和糖脂，TLR2/TLR1異二聚體結(jié)合三?；?，而TLR2/TLR6異二聚體識(shí)別二?；?。我們?cè)谇捌趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CHSP10可以誘導(dǎo)THP-1分泌IL-1β、IL-6和TNF-α，且在炎癥反應(yīng)中TLR2和TLR4發(fā)揮重要作用[9]。TLR3是衣原體感染輸卵管上皮細(xì)胞時(shí)關(guān)鍵的模式識(shí)別受體，并可誘導(dǎo)IFN-β的合成。有研究發(fā)現(xiàn)，在衣原體感染宿主細(xì)胞時(shí)，TLR3可識(shí)別衣原體的雙鏈RNA，并誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生IFN-β等炎癥因子，所以衣原體雙鏈RNA可能在感染時(shí)起TLR3激動(dòng)劑的作用[10，11]。此外，Ct重組脂蛋白D381、D541、D067和D775通過(guò)TLR1/2和TLR2/CD14信號(hào)通路，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞釋放大量IL-8[12]。

介導(dǎo)衣原體感染的炎癥信號(hào)通路較多，NF-κB和MAPK是其中研究的熱點(diǎn)。Lad等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)衣原體感染細(xì)胞時(shí)，衣原體尾特異性蛋白(Tsp，Ct441)能夠特異性降解p65/RelA亞基，從而使NF-κB信號(hào)通路受阻，干擾靶基因的轉(zhuǎn)錄和炎癥應(yīng)答。在NF-κB活化過(guò)程中的核轉(zhuǎn)運(yùn)需要泛素介導(dǎo)的蛋白水解作用，從而降解IκB-α。衣原體的ChlaDub1是一種去泛素的效應(yīng)分子，它與IκB-α結(jié)合，使其不被泛素化并降解，從而使NF-κB不能活化[14]。此外，Cpn的Inc蛋白Cpn0236能阻斷NF-κB活化因子1(Act1)表達(dá)，從而抑制IL-17的分泌，使得NF-κB活化受阻，抑制宿主炎癥反應(yīng)。衣原體感染宿主細(xì)胞，既可以沉默NF-κB信號(hào)通路，從而抑制其產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，也可以激活其相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的獸類(lèi)產(chǎn)生。Leonard等[15]用獸類(lèi)衣原體(Chlamydia pecorum，Cpe)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其在感染宿主細(xì)胞2 h后誘導(dǎo)NF-κB核移位和活化，且其能通過(guò)抑制宿主蛋白的合成而增強(qiáng)這一效果，在24 h可觀察到明顯活化的NF-κB，且在此時(shí)的感染細(xì)胞上清中檢測(cè)到IL-6，不管是NF-κB的活化，還是IL-6的分泌，都不受青霉素誘導(dǎo)的衣原體應(yīng)激的影響，由此可見(jiàn)NF-κB確實(shí)參與了對(duì)Cpe的早期促炎癥反應(yīng)。cHSP60與衣原體炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，cHSP6O通過(guò)NF-κB途徑激活MAPK激酶3來(lái)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[16]。MAPK信號(hào)通路同樣是衣原體感染涉及的重要的信號(hào)通路。Ct的pORF5蛋白可通過(guò)p38/MAPK和ERK/MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)人THP-1細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β和IL-8，當(dāng)用Toll樣受體阻斷劑處理THP-1后，TNF-α、IL-8和IL-1β的表達(dá)水平降低[17]。Cps蛋白CPSIT-p7通過(guò)JNK/MAPKs和ERK/MAPKs信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)THP-1產(chǎn)生IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α炎癥因子[18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)呼吸道感染Cps的小鼠，LIGHT基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，前者的體重和存活率顯著下降，帶菌量增加，感染時(shí)間延長(zhǎng)。LIGHT基因敲除小鼠肺組織中IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-12的mRNA水平顯著低于野生型小鼠，且LIGHT基因敲除小鼠的CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞百分比明顯升高。可見(jiàn)LIGHT信號(hào)傳導(dǎo)途徑既是衣原體刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子所必需，還影響炎性細(xì)胞的分化[19]。

3.2對(duì)機(jī)體的病理?yè)p傷 衣原體感染機(jī)體后能引起機(jī)體產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應(yīng)答，這對(duì)清除衣原體感染有一定作用，但同時(shí)也可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫病理?yè)p傷。用七種不同的衣原體組分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，MIP蛋白可與人單核/巨噬細(xì)胞上的TLR2/TLR1/TLR6受體及CD14相互結(jié)合，刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子，引起組織損傷和瘢痕形成[20]。因此推測(cè)MIP可能在衣原體引起機(jī)體組織病理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MOMP可引起機(jī)體產(chǎn)生比MIP更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，通過(guò)活化CD4+T細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子激活單核巨噬細(xì)胞，從而破壞和清除黏膜細(xì)胞產(chǎn)生病理?yè)p傷，并易引起繼發(fā)性感染。此外，Ct HSP60在引起機(jī)體抗感染免疫的同時(shí)，其刺激機(jī)體產(chǎn)生的特異性抗HSP60抗體與同源性較高的人體自身HSP60蛋白發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，引起自身免疫性損傷，造成輸卵管等組織病變[21,22]。除了HSP60外，HSP10也能引起機(jī)體嚴(yán)重病理?yè)p傷。急性Ct感染的女性體內(nèi)，HSP10抗體滴度明顯增高，且其與患者疾病的嚴(yán)重性相關(guān)。在異位妊娠和輸卵管積水患者中，HSP10陽(yáng)性率明顯高于正常妊娠組[23]。

研究發(fā)現(xiàn)，Cm質(zhì)粒缺失株無(wú)法誘發(fā)輸卵管積水，并且衣原體生長(zhǎng)也受到影響，可見(jiàn)質(zhì)粒與衣原體的致病性和生長(zhǎng)繁殖能力相關(guān)[24]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)pgp3和pgp5可誘發(fā)輸卵管水腫，但pgp5的毒力較弱。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pgp3既可以通過(guò)TLR2激活THP-1也可以通過(guò)TLR4激活巨噬細(xì)胞的MAPK途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥因子，最終導(dǎo)致輸卵管積水，可見(jiàn)pgp3在衣原體感染后的致病中發(fā)揮重要作用。

4 抑制和誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡

4.1抑制凋亡相關(guān)蛋白及途徑 隨著對(duì)衣原體研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)衣原體有多種成分參與抵抗促凋亡刺激物誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞凋亡，如衣原體死亡域相關(guān)蛋白(Chlamydia protein associated with death domain,CADD)和凋亡抑制蛋白(IAP)。CADD通過(guò)與受體TNFR1、 Fas(CD95)、DR4和DR5的死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制細(xì)胞凋亡。而IAPs蛋白家族中的XIAP、cIAP-1和cIAP-2既可形成一個(gè)高分子量的異聚體復(fù)合物，抑制宿主細(xì)胞凋亡，也可使caspase泛素化，從而抑制細(xì)胞凋亡。不過(guò)，有研究發(fā)現(xiàn)cIAP的增加以及IAP-IAP異源復(fù)合物的形成都能抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但后來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)卻出現(xiàn)相反的結(jié)果，這就說(shuō)明IAP可能不是Ct感染細(xì)胞抗凋亡所必需的[25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，Ct包涵體膜蛋白CpoS能抑制STING介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，當(dāng)缺失CpoS時(shí)，宿主細(xì)胞會(huì)很快凋亡[26]。

衣原體既可以直接抑制caspase-3和Bcl-2家族的促凋亡蛋白Bax和Bak的活化，也可以通過(guò)調(diào)控MAPKs信號(hào)通路、活化Raf/MEK/ERK和磷脂酰肌醇(PI3K)/AKT信號(hào)途徑、激活JAK/STAT3信號(hào)通路、轉(zhuǎn)移促凋亡蛋白核鋅指蛋白(ZNF23)等方式，阻止線粒體中細(xì)胞色素c的釋放、凋亡前體蛋白Bax和Bak活化和降解BH3-only蛋白等機(jī)制，從而抑制宿主細(xì)胞凋亡[27-31]。此外，Cpn1027蛋白通過(guò)與胞質(zhì)中的包含Caprin2、Axin、GSK3β和CK1的β-連環(huán)蛋白分解復(fù)合物相互作用，而在包涵體周?chē)纬尚盘?hào)復(fù)合物，從而模擬Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，所以即使沒(méi)有激活Wnt信號(hào)通路，胞質(zhì)和胞核中的β-連環(huán)蛋白都將增加，進(jìn)入胞核的β-連環(huán)蛋白與TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合發(fā)揮抗凋亡的作用[32]。Tse等[33]發(fā)現(xiàn)衣原體可以將蛋白激酶Cδ固定到包涵體膜上，使其無(wú)法與線粒體的作用位點(diǎn)結(jié)合，從而引起細(xì)胞凋亡，而蛋白激酶Cδ的酶活性仍然存在。衣原體還可以通過(guò)PDPK1-MYC途徑誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生大量己糖激酶Ⅱ(HKⅡ)，并將HKⅡ轉(zhuǎn)移到線粒體上，抑制宿主細(xì)胞凋亡的同時(shí)也有利于衣原體生長(zhǎng)[34]。研究發(fā)現(xiàn),Ct感染宿主細(xì)胞后激活HDM2-p53相互作用軸，最終促進(jìn)p53的水解，或通過(guò)上調(diào)宿主細(xì)胞miRNA水平，降低p53水平，從而抑制宿主細(xì)胞凋亡[35,36]。

通常，TNF可以介導(dǎo)促細(xì)胞凋亡作用。但最近研究發(fā)現(xiàn)，衣原體感染宿主細(xì)胞時(shí)，會(huì)使TNF受體內(nèi)化，導(dǎo)致TNF及其受體的結(jié)合被阻斷，即使加入抗凋亡蛋白抑制劑和抗caspase-8活化抑制劑，TNF的促凋亡作用也在caspase-8活化上游被阻斷，但通過(guò)TNF受體的非凋亡信號(hào)傳導(dǎo)正常，仍可以激活NF-κB，發(fā)揮抗凋亡作用[37]。

4.2促進(jìn)宿主細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白及途徑 衣原體的某些蛋白成分可直接或間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在cHSP60和cHSP10刺激下，與細(xì)胞凋亡有關(guān)的磷酯酰絲氨酸顯著增加，通過(guò)激活caspase途徑，促進(jìn)宮頸上皮細(xì)胞凋亡[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，IncA可以與宿主的G3BP1蛋白相互作用而下調(diào)c-Myc蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡，但I(xiàn)ncA-G3BP1的相互作用和c-Myc濃度之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究[39]。陳玉玉等[40]研究證明，Cpn0810重組蛋白不僅能夠刺激THP-1細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)前炎癥細(xì)胞因子，也可在作用24 h后使THP-1細(xì)胞凋亡。

5 免疫逃逸

5.1逃避吞噬細(xì)胞溶酶體對(duì)包涵體的破壞 EB被攝入細(xì)胞后形成包涵體，為阻止包涵體與細(xì)胞溶酶體融合，衣原體通過(guò)多種方式修飾包涵體，使其逃避細(xì)胞的內(nèi)吞。同時(shí)，衣原體MOMP蛋白能阻止吞噬體與溶酶體的融合，抑制吞噬溶酶體的形成及其吞噬功能；并且MOMP的表位容易發(fā)生變異，這使得衣原體更難被宿主的免疫系統(tǒng)所識(shí)別和清除[41]。研究人員還發(fā)現(xiàn)，衣原體和軍團(tuán)菌等胞內(nèi)寄生菌的IncA和IcmG/DotF蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制真核細(xì)胞SNARE蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞融合，從而阻斷細(xì)胞溶酶體和病原菌的融合，造成衣原體免疫逃逸[42]。

5.2抑制宿主細(xì)胞MHC分子表達(dá) 衣原體感染機(jī)體引起以細(xì)胞免疫為主的特異性免疫反應(yīng)。T細(xì)胞需通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽MHCⅠ和Ⅱ類(lèi)分子復(fù)合物才能識(shí)別抗原分子，有效清除感染細(xì)胞。有研究顯示，衣原體能下調(diào)感染細(xì)胞表面的MHCⅠ和Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)，從而阻礙抗原的識(shí)別和呈遞[43]。

5.3免疫逃逸其他機(jī)制 Hou等[44]研究發(fā)現(xiàn)，衣原體質(zhì)粒蛋白Pgp3通過(guò)其中間域(Pgp3m)與人生殖道上皮細(xì)胞和浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞分泌的抗菌肽LL-37結(jié)合，抑制LL-37對(duì)衣原體的殺傷作用,說(shuō)明衣原體可通過(guò)Pgp3來(lái)逃避機(jī)體產(chǎn)生的抗菌肽的破壞作用。不僅如此，衣原體能編碼SET結(jié)構(gòu)域蛋白修飾宿主組蛋白，改變宿主細(xì)胞基因表達(dá)，干擾免疫信號(hào)通路，使其無(wú)法識(shí)別和清除衣原體[45,46]。IFN-γ是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，它在清除衣原體感染和抑制其生長(zhǎng)方面都有重要作用。有研究表明，Cpn衣原體可以抑制活化的人T細(xì)胞增殖，且抑制作用的相關(guān)毒力因子在衣原體黏附或進(jìn)入期間就開(kāi)始發(fā)揮作用，IFN-γ產(chǎn)生減少，從而使得衣原體能避免免疫清除[47]。

6 總結(jié)

衣原體感染可引起多種疾病，現(xiàn)已成為全世界公認(rèn)的公共健康問(wèn)題。目前認(rèn)為，持續(xù)感染引起的炎癥反應(yīng)和免疫病理?yè)p傷是其致病的主要原因，但其致病機(jī)制不明。衣原體蛋白在宿主代謝和免疫反應(yīng)中的作用仍需進(jìn)一步明確。隨著研究的深入，以往某些實(shí)驗(yàn)結(jié)果被證實(shí)是錯(cuò)誤的，如CPAF蛋白不能降解宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白。本研究的衣原體主要是對(duì)人類(lèi)具致病作用的衣原體，而進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)卻缺乏合適的動(dòng)物模型。再加上衣原體致病機(jī)制復(fù)雜多樣，感染部位和感染途徑往往不一，常伴有其他病原菌的混合感染，這都限制了衣原體研究工作的實(shí)施。通過(guò)對(duì)衣原體致病機(jī)制的解析，希望為將來(lái)全面闡明衣原體的致病作用，并研制有效疫苗提供依據(jù)。

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