病原菌影響巨噬細(xì)胞極化的研究進(jìn)展①

張焱皓 龍潤瑩 劉旭恒 劉芊伊 李 茂 羅軍敏

(遵義醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，貴州省免疫分子應(yīng)用研究工程中心，遵義563003)

巨噬細(xì)胞是固有免疫應(yīng)答中宿主防御病原菌的第一道防線,巨噬細(xì)胞在趨化因子作用下向炎癥灶聚集，借助表面模式受體Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)、清道夫受體(Scavenger receptor,SR)等識別病原相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)有效地吞噬病原菌，發(fā)揮清除病原菌的作用。巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的可塑性，在不同病原菌的刺激及所處微環(huán)境的影響下表現(xiàn)出不同的功能特點,主要有經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞(Classically activated macrophage,M1)和替代活化的巨噬細(xì)胞(Alternatively activated macrophage,M2)兩種類型。M1型巨噬細(xì)胞具有殺菌作用，可以產(chǎn)生對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的有效抗菌免疫應(yīng)答。M2型巨噬細(xì)胞具有抑炎作用，有利于病原菌的存活與逃逸。由于病原菌感染引起的宿主微環(huán)境改變，巨噬細(xì)胞也將呈現(xiàn)一個功能狀態(tài)的動態(tài)變化。因此，病原菌可能通過影響宿主巨噬細(xì)胞的極化來調(diào)控宿主針對病原菌的免疫應(yīng)答，從而進(jìn)一步影響感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對近年來常見病原菌影響巨噬細(xì)胞極化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 巨噬細(xì)胞極化概述

1.1M1型巨噬細(xì)胞 M1型巨噬細(xì)胞主要由脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、干擾素γ(Interferon γ,IFN-γ) 等激活產(chǎn)生，表達(dá)高水平的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(MHC-Ⅱ)分子、CD68、CD80和CD86等。最新研究發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體蛋白Gpr18和Fpr2以及ectoenzyme CD38可作為M1型巨噬細(xì)胞的新的表面標(biāo)志物[1]。激活的M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)大量促炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor α,TNF-α) 、白細(xì)胞介素1β(Interleu-kin 1β,IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-23等。M1型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗原提呈及吞噬能力，促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答發(fā)揮抗胞內(nèi)病原菌和抗腫瘤的作用，且高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶( inducible nitric oxide synthase, iNOS)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS) 而具有強(qiáng)大的殺傷病原菌能力，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中發(fā)揮促炎作用，但也會對機(jī)體造成損傷。

1.2M2型巨噬細(xì)胞 M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎癥細(xì)胞因子IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transfor-ming growth factor-β,TGF-β)等，在組織修復(fù)、腫瘤形成和病原菌免疫逃逸過程中發(fā)揮作用。M2型巨噬細(xì)胞可根據(jù)刺激物及功能特點的不同進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c3種亞型。M2a型巨噬細(xì)胞由IL-4和IL-13刺激分化，高表達(dá)甘露糖受體(Macrophage mannose receptor,MR或稱CD206)、清道夫受體(Scavenger receptor,SR)、精氨酸酶 1(Arginase-1,Arg1)，低表達(dá)iNOS，對病原菌的殺傷能力較弱。M2b型巨噬細(xì)胞由免疫復(fù)合物刺激分化，高表達(dá)IL-10而低表達(dá)IL-12，促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答。M2c型巨噬細(xì)胞由IL-10刺激分化，表達(dá)穿透素3(Pentraxin3,PTX3)、類幾丁質(zhì)酶3樣分子3(Chitinase 3-like 3,Chi3L3 或稱 Ym1)，主要發(fā)揮組織修復(fù)作用。在體外研究的人類巨噬細(xì)胞中，c-MYC表達(dá)限于M2表型，并且在M0和M1巨噬細(xì)胞中幾乎不可檢測，同時也發(fā)現(xiàn)人類巨噬細(xì)胞替代分化為M2表型需要c-MYC[2]。

2 病原菌影響巨噬細(xì)胞極化

病原菌通過干擾轉(zhuǎn)錄因子，非編碼RNA以及相關(guān)酶類的表達(dá)調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化。不同類型極化的巨噬細(xì)胞執(zhí)行不同的免疫學(xué)功能。M1型巨噬細(xì)胞可激活Th1細(xì)胞，發(fā)揮重要的抗胞內(nèi)病原菌的作用。M2型巨噬細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子引起免疫抑制，促進(jìn)病原菌的生存與繁殖。

2.1結(jié)核分枝桿菌影響巨噬細(xì)胞極化 結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)是引起結(jié)核病的病原菌，可侵犯全身各器官，其中以肺部感染最多見。結(jié)核性肉芽腫是結(jié)核病的主要組織學(xué)標(biāo)志之一，在結(jié)核性肉芽腫中發(fā)現(xiàn)的主要細(xì)胞類型為巨噬細(xì)胞。MTB通過其相關(guān)抗原影響巨噬細(xì)胞極化以利于自身的存活。近年來在MTB感染的相關(guān)體外實驗中發(fā)現(xiàn)MTB 熱休克蛋白16.3[3]、MTB致病性菌株毒力因子ESAT6[4]和CFP-10[5]可影響巨噬細(xì)胞向M2型極化。M1型和M2型的誘導(dǎo)與結(jié)核菌的毒力形成反向關(guān)系：強(qiáng)毒株H37Rv誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，減毒株H37Ra誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，兩種菌株在與M1型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后菌落形成單位均減少，而在M2型中則相反[3]。

在結(jié)核病患者的外周血中已經(jīng)觀察到miR-26a的表達(dá)降低[6]。Sahu等[7]發(fā)現(xiàn)H37Rv感染巨噬細(xì)胞后miR-26a表達(dá)下調(diào)，Krüppel樣因子4(Krüppe-like factor 4,KLF4)和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT/enhancer binding protein beta,C/EBPβ)轉(zhuǎn)錄上調(diào)，Arg1活性增加，iNOS的表達(dá)受到抑制，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。

有研究發(fā)現(xiàn)C/EBPβ在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的M1/M2表型中起著核心作用[7]。它與核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化并釋放促炎細(xì)胞因子，而與STAT6結(jié)合則將巨噬細(xì)胞導(dǎo)向M2極化，并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和M2型特異性表面標(biāo)記[8]。此外，KLF4似乎與C/EBPβ一起協(xié)同促進(jìn)M2分化。用H37Rv感染KLF4和C/EBPβ雙敲減的巨噬細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)兩者的同時敲減具有協(xié)同抑制精氨酸酶活性的作用[4]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)KLF4誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白1誘導(dǎo)蛋白(Monocyte chemotactic protein-induced protein,MCPIP)表達(dá)，繼而激活C/EBPβ的轉(zhuǎn)錄。因此推測MCPIP可能是KLF4和C/EBPβ之間的聯(lián)系點。由此，KLF4通過該聯(lián)系點促C/EBPβ表達(dá)而達(dá)到他們協(xié)同促M(fèi)2分化的作用。

近期研究發(fā)現(xiàn)MTB調(diào)控的巨噬細(xì)胞自噬及凋亡可能與極化相關(guān)。在H37Rv感染的巨噬細(xì)胞中miR-26a/KLF4/髓樣細(xì)胞白血病-1(Myeloid cell leukemia-1, Mcl-1)軸參與調(diào)節(jié)自噬，敲低KLF4或過表達(dá)miR-26a將促進(jìn)MTB向溶酶體的運(yùn)輸，增加對結(jié)核分枝桿菌的殺傷[7]。也就是說抑制KLF4將促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化，增加自噬。但也有體外研究表明促進(jìn)自噬將減少LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥因子的分泌[9]，可能抑制了巨噬細(xì)胞M1型極化。因此自噬與巨噬細(xì)胞極化之間可能存在相互制約的關(guān)系。Lim等[4]用H37Ra感染巨噬細(xì)胞，并檢測了ATF6、PERK、IREα三條內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)相比M2型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞ATF6、PERK、IRE1α、GRP94、Ero1α高表達(dá)，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)、Caspase-12、Caspase-3的表達(dá)也出現(xiàn)了上調(diào)，表明ER應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡與M1型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)。除此之外，Chen等[10]發(fā)現(xiàn)小鼠巨噬細(xì)胞在H37Rv感染過后，Wnt5a的減少呈劑量和時間依賴性，MTB誘導(dǎo)的-1β、IL-6和IL-12在小鼠肺組織或BMDM中減弱，巨噬細(xì)胞向M2型極化。用分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(SFRP1)沉默Wnt5a，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子顯著減弱，巨噬細(xì)胞仍向M2型極化，但卻增加了巨噬細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)菌生長。這似乎表明了巨噬細(xì)胞極化與凋亡之間有著復(fù)雜的關(guān)系，但具體機(jī)制仍待闡明。而且Wnt5a在人MTB感染過程中存在相反表達(dá)，需要更進(jìn)一步的研究，模擬出更接近人類感染的模型。因此，在MTB感染中促進(jìn)自噬，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及凋亡，并發(fā)現(xiàn)極化與自噬、凋亡之間可能的機(jī)制將會是結(jié)核治療領(lǐng)域的新突破點。

2.2幽門螺旋桿菌影響巨噬細(xì)胞極化 幽門螺旋桿菌為一類定植于胃黏膜表面或胃黏膜層的革蘭氏陰性菌，其感染引發(fā)的慢性胃炎是消化性潰瘍和胃惡性腫瘤發(fā)病的主要危險因素。在幽門螺旋桿菌感染期間，巨噬細(xì)胞被招募到胃黏膜參與相關(guān)免疫應(yīng)答，影響胃部炎癥的發(fā)展，決定病原菌的定植。

在感染期間，巨噬細(xì)胞可上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1(Hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)的表達(dá)從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化對抗幽門螺旋桿菌的感染。研究表明缺乏HIF-1的巨噬細(xì)胞聚集性、運(yùn)動能力和殺菌能力減弱[11]。在低氧反應(yīng)中，相比NF-κB，HIF-1在調(diào)控巨噬細(xì)胞受體和細(xì)胞因子表達(dá)中發(fā)揮更重要的作用[12]。Matak等[13]發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌通過HIF-1誘導(dǎo)M1型極化，并且通過HIF-1非依賴性機(jī)制阻止巨噬細(xì)胞M1表型的轉(zhuǎn)換。該團(tuán)隊用兩類極化的巨噬細(xì)胞與SS1菌株提取物共培養(yǎng)24 h，發(fā)現(xiàn)HIF-1在M1型巨噬細(xì)胞mRNA和蛋白質(zhì)水平上調(diào)，但在M2中沒有改變。Nos2、IL-1β和IL-6的表達(dá)在M1型巨噬細(xì)胞與SS1共培養(yǎng)時顯著增加，但是在HIF-1缺陷型的巨噬細(xì)胞中三種因子的增加變緩，表明這些炎癥介質(zhì)主要由髓樣譜系產(chǎn)生并處于HIF-1的控制之下。因此通過誘導(dǎo)劑激活HIF-1可促進(jìn)骨髓細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子并提高殺菌能力。但一些病原菌可能會干擾HIF-1活性以改善其存活和增殖。

為阻止巨噬細(xì)胞有效的免疫應(yīng)答機(jī)制，幽門螺旋桿菌通過上調(diào)精氨酸酶2(Arginase-2,Arg2)和鳥氨酸脫羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)等相關(guān)酶類參與促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化。Hardbower等[14]從WT和Arg2敲除小鼠中分離骨髓來源的巨噬細(xì)胞(BMDM)，并用幽門螺旋桿菌PMSS1菌株與其共培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞炎癥因子分泌增多，幽門螺旋桿菌的定植減少。表明Arg2在促巨噬細(xì)胞M2極化中扮演著重要的角色。ODC具有相似的促M(fèi)2極化作用[15]。幽門螺旋桿菌通過ERK[16]和MYC[17]信號傳導(dǎo)上調(diào)ODC。ODC作為多胺合成中的限速酶，將L-鳥氨酸轉(zhuǎn)化為多胺。此外，Arg2的缺失也可導(dǎo)致幽門螺旋桿菌感染期間胃多胺合成上調(diào)[14]。之前有研究已經(jīng)證明ODC和所產(chǎn)生的多胺都具有影響組蛋白修飾的能力，可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[18,19]。ODC缺陷型巨噬細(xì)胞導(dǎo)致H3K9的甲基化減少，直接導(dǎo)致M1相關(guān)細(xì)胞因子的大量分泌而對幽門螺旋桿菌造成殺傷[15]。因此，幽門螺旋桿菌調(diào)控Arg2和ODC的高表達(dá)而有利于其創(chuàng)造持續(xù)感染的低炎癥環(huán)境，抑制巨噬細(xì)胞對幽門螺旋桿菌的清除。雖然近年來幽門螺旋桿菌影響巨噬細(xì)胞極化的研究增多，但極化的機(jī)制方面并不明確。深入對極化機(jī)制以及多胺代謝的研究將利于控制幽門螺旋桿菌的免疫逃逸，有利于相關(guān)治療藥物的研發(fā)。

2.3金黃色葡萄球菌影響巨噬細(xì)胞極化 金黃色葡萄球菌為一類侵襲性細(xì)菌，其產(chǎn)生的毒素對腸道破壞性大，引起的腸炎起病急，中毒癥狀嚴(yán)重。在感染早期，巨噬細(xì)胞可能通過上調(diào)Fox01的表達(dá)來調(diào)控CC趨化因子受體7(CC chemokine receptor 7,CCR7)和CCR2來促進(jìn)巨噬細(xì)胞在肝臟中的聚集和定位，并且Fox01的高表達(dá)可上調(diào)TLR2介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1型極化，對抗金黃色葡萄球菌的感染[20]。

目前已經(jīng)有大量研究發(fā)現(xiàn)microRNA在金黃色葡萄球菌的感染中能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，改變巨噬細(xì)胞功能。microRNA 155通過抑制細(xì)胞因子信號抑制物1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)的表達(dá)促進(jìn)Akt1缺陷小鼠巨噬細(xì)胞中M1標(biāo)志基因的轉(zhuǎn)錄，表現(xiàn)出細(xì)菌清除率增強(qiáng)[21]。研究發(fā)現(xiàn)受金黃色葡萄球菌刺激的人和小鼠巨噬細(xì)胞的miR-24表達(dá)均顯著降低，miR-24的表達(dá)降低增加了M1表型標(biāo)志物如IL-6、iNOS和TNF-α的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M1型極化[22]。通過生物信息學(xué)軟件預(yù)測并證實殼多糖酶3樣蛋白1(Chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)基因為miR-24的靶基因，miR-24過表達(dá)抑制CHI3L1表達(dá)并下調(diào)下游的MAPK途徑。該途徑可作為金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)通路，有可能成為金黃色葡萄球菌相關(guān)感染和炎癥治療的新靶點。

2.4鼠沙門氏菌影響巨噬細(xì)胞極化 鼠傷寒沙門氏菌是一種革蘭氏陰性短桿菌，具有復(fù)雜的抗原結(jié)構(gòu)，一般可分為菌體(O)抗原，鞭毛(H)抗原和表面(Vi)抗原3種。據(jù)統(tǒng)計在世界各國的細(xì)菌性食物中毒中，沙門氏菌引起的食物中毒常列榜首。目前已經(jīng)有大量的研究表明巨噬細(xì)胞可能是機(jī)體抗御鼠傷寒沙門氏菌感染的重要細(xì)胞。

在腸道感染的早期，鼠傷寒沙門氏菌rfc基因編碼的O抗原通過TLR4增強(qiáng)iNOS的分泌并使鼠源性巨噬細(xì)胞向M1極化[23]，說明在感染早期巨噬細(xì)胞對抗傷寒沙門氏菌能形成有效的免疫應(yīng)答，而在長期的較量中巨噬細(xì)胞可能成為了其避難所。Lathrop等[24]發(fā)現(xiàn)傷寒沙門氏菌可以在人單核細(xì)胞衍生的M2或M0表型巨噬細(xì)胞中增殖，而在M1表型巨噬細(xì)胞中沒有檢測到，說明傷寒沙門氏菌促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化以逃避殺傷，但具體機(jī)制不明確。

近年的研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞鐵代謝與鼠傷寒沙門氏菌感染引起的炎癥具有相關(guān)性。鼠傷寒沙門氏菌sufC基因可影響鐵離子的轉(zhuǎn)運(yùn),參與細(xì)菌對抗宿主巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在被sufC敲除的鼠傷寒沙門氏菌感染后IL-6和TNF-α的表達(dá)降低，表明sufC可能通過鐵的代謝促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化的作用。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2(Lipocalin2,LCN2)是具有多效性的先天免疫肽，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以結(jié)合含鐵的細(xì)菌鐵載體。Nairz等[26]發(fā)現(xiàn)在感染鼠傷寒沙門氏菌后LCN2降低巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量，增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子如Nos2、TNF-α和IL-6的表達(dá)，可能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化來增強(qiáng)宿主抗鼠傷寒沙門氏菌感染。對感染者鐵代謝的調(diào)節(jié)可能是今后對抗病原菌的重要策略。

2.5霍亂弧菌影響巨噬細(xì)胞極化 人類在自然情況下是霍亂弧菌的唯一易感者，主要通過污染的水源或食物經(jīng)口傳染?；魜y弧菌侵入小腸后在腸黏膜表面迅速繁殖，在繁殖過程中產(chǎn)生腸毒素而致病?；魜y弧菌感染后，巨噬細(xì)胞在小腸黏膜大量聚集，參與對霍亂弧菌的免疫應(yīng)答。

OmpU是霍亂弧菌的外膜蛋白，具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子的能力，通過激活TLR1和TLR2誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化[27]。Sakharwade等[28]用OmpU處理LPS活化的M1型巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出LPS誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的下調(diào)，IL-10表達(dá)上調(diào)，TLR2/6異二聚體結(jié)合的降低，髓樣分化因子(Myeloid differentiation factor88,MyD88)和白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase,IRAK)-1/4的募集減少，IRAK-M的表達(dá)增加，TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制。但是進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)雖然該過程降低了促炎效應(yīng)，但是并不誘導(dǎo)巨噬細(xì)M2型極化[29]。所以O(shè)mpU可能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成了介于M1和M2型巨噬細(xì)胞之間的中間態(tài)以利于其生存。在今后的研究中，尋找在病原菌中類似于OmpU的相關(guān)蛋白，明確病原菌對宿主巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控策略，將有利于感染性疾病的治療。

2.6其他病原菌影響巨噬細(xì)胞極化 巨噬細(xì)胞在與病原菌相互作用的過程中，受病原菌毒力強(qiáng)弱的影響，相關(guān)抗原的干擾或檢測時正處于感染某個特殊階段等原因，巨噬細(xì)胞極化的狀態(tài)可呈現(xiàn)一個動態(tài)變化的過程。

研究發(fā)現(xiàn)流感嗜血桿菌、痢疾志賀菌、牙齦卟啉單胞菌和糞腸球菌將巨噬細(xì)胞極化為M1表型。流感嗜血桿菌通過非受體型酪氨酸磷酸酶-2(SH2-domain-containing protein tyrosine phosphatase-2,SHP2)依賴的p65-NF-κB信號途徑激活宿主巨噬細(xì)胞向M1型極化[30]。痢疾志賀菌經(jīng)消化道感染人體后，可導(dǎo)致腸黏膜炎癥、壞死及潰瘍。Biswas等[31]用痢疾志賀氏菌1型孔蛋白刺激57BL/6小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞，檢測到孔蛋白誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)TNF-α和IL-12，表現(xiàn)出巨噬細(xì)胞向M1型極化。口腔病原體牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致高炎癥環(huán)境，可能具有改變巨噬細(xì)胞向M1極化的能力[32]。糞腸球菌將結(jié)腸巨噬細(xì)胞極化為M1型，并且產(chǎn)生導(dǎo)致相鄰細(xì)胞DNA損傷的“旁觀者效應(yīng)”[33]。

淋病奈瑟氏菌、念珠菌、隱球菌刺激巨噬細(xì)胞向M2表型極化。Ortiz等[34]發(fā)現(xiàn)淋病奈瑟氏菌刺激巨噬細(xì)胞向M2表型極化，其中一些出現(xiàn)了M2b的表面標(biāo)志物，沒有M1型巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志物出現(xiàn)。體外研究表明，念珠菌不僅本身產(chǎn)生，而且還誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)[35-37]。Kim等[38]提供了念珠菌通過PGE2將巨噬細(xì)胞表型改變?yōu)镸2型的證據(jù)。在體外用新生隱球菌與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)24 h無法誘導(dǎo)M1或M2極化，而體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)肺巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)從靜息到M2極化演變?yōu)镸1極化，然后回到靜息水平[39]。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，病原菌可通過影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)來抑制宿主免疫系統(tǒng)，這種調(diào)控可以通過病原體來源成分直接獲得，也可以通過病原影響宿主產(chǎn)生不同的炎癥因子而間接獲得。某些病原菌感染下的M1型巨噬細(xì)胞不能完全消除病原菌，導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生無效的炎癥，病原菌因此得以逃避宿主免疫系統(tǒng)的防御和殺傷。目前病原菌影響巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)試驗大部分是體外實驗，所用的細(xì)胞株也有不同，而體外實驗和動物體內(nèi)實驗也有可能存在相互矛盾的結(jié)果，所以相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入。明確何種病原菌成分對巨噬細(xì)胞極化具有調(diào)控作用，了解巨噬細(xì)胞在各類病原菌感染性疾病中的極化表型,進(jìn)而通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化來增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫將是今后治療此類疾病的重要策略之一。