口服避孕藥預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

韓肖彤 綜述 郭紅燕審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

子宮內(nèi)膜異位癥最突出的癥狀是痛經(jīng)，70%～80%的患者存在不同程度及不同類型的疼痛[1]，且癥狀往往具有進(jìn)展、加重的特點，故如何采取措施預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生及發(fā)展一直是婦科長期探討的重要問題。子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)驗性治療方法主要有口服避孕藥(oral contraceptive，OC)、非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)、曼月樂環(huán)等。子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的高復(fù)發(fā)率使術(shù)后藥物預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要，但如何選擇藥物預(yù)防其復(fù)發(fā)尚存在許多爭議。OC可以抑制異位子宮內(nèi)膜的生長，甚至使異位的子宮內(nèi)膜萎縮，還可以通過抑制前列腺素的合成緩解痛經(jīng)[2]。OC可長期應(yīng)用，副作用小，可以嘗試用來阻遏子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展，但其在控制子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展中起到的療效目前尚存在一定的爭議。本文對OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 子宮內(nèi)膜異位癥具有進(jìn)展、加重的特點

子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展性特點主要表現(xiàn)在3個方面：痛經(jīng)逐漸加重、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫逐漸增大以及子宮內(nèi)膜異位癥的期別逐漸進(jìn)展。

Reese等[3]對67例盆腔疼痛的青春期女性進(jìn)行腹腔鏡探查結(jié)果表明：年輕組患者(11～13歲、14～15歲)美國生育學(xué)會修正的子宮內(nèi)膜異位癥分期(revised American Fertility Society classification，r-AFS)期別較早(均為Ⅰ期或Ⅱ期)，年長組患者(16～17歲、18～20歲)r-AFS期別有進(jìn)展(18%為rAFS 分期Ⅲ期或Ⅳ期)。Uger等[4]報道3例腹腔鏡證實為子宮內(nèi)膜異位癥Ⅰ期的青春期患者，術(shù)后未行藥物治療，其中2例術(shù)后2年二次手術(shù)證實為子宮內(nèi)膜異位癥Ⅳ期，1例術(shù)后5年二次手術(shù)證實為子宮內(nèi)膜異位癥Ⅱ期。Marsh等[5]報道5例>6個月慢性盆腔痛病史的經(jīng)前期女孩，行腹腔鏡探查均發(fā)現(xiàn)腹膜表面有透明或紅色子宮內(nèi)膜異位癥病灶，術(shù)后病理提示有基質(zhì)但無子宮內(nèi)膜樣腺體；6～8年后，其中2例因疼痛復(fù)發(fā)且藥物治療無效行二次探查手術(shù)顯示子宮內(nèi)膜異位病灶病理均有腺體樣結(jié)構(gòu)及基質(zhì)。Smorgick等[6]研究顯示青春期子宮內(nèi)膜異位癥患者期別早者較期別晚者年齡小(中位數(shù)18.7歲 vs. 21.4歲，P<0.001)。以上研究均表明未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜異位癥病灶是進(jìn)展的，但是具體的進(jìn)展規(guī)律以及不同患者的進(jìn)展情況尚有待進(jìn)一步的探討。

2 子宮內(nèi)膜異位癥的診斷延遲及經(jīng)驗性治療

青春期子宮內(nèi)膜異位癥有很高的誤診率，從而導(dǎo)致治療延遲[7]。腹腔鏡探查聯(lián)合病理診斷是診斷子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，目前對僅有疼痛癥狀的患者行腹腔鏡探查還不能被廣泛接受，因此，會出現(xiàn)診斷延遲。子宮內(nèi)膜異位癥患者從出現(xiàn)疼痛癥狀到診斷為子宮內(nèi)膜異位癥存在時間延遲，即子宮內(nèi)膜異位癥的診斷延遲[9]。最近的研究顯示，歐洲各國診斷延遲時間4～10年[10，11]。金瑩等[12]報道336例痛經(jīng)中子宮內(nèi)膜異位癥患者的診斷延遲時間為10年。因此，子宮內(nèi)膜異位癥存在診斷延遲，對其早期診斷尤為重要。故對高危人群進(jìn)行早期識別干預(yù)，預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生也尤為重要。

經(jīng)驗性治療是指對于有盆腔疼痛癥狀而高度懷疑患有子宮內(nèi)膜異位癥，但未經(jīng)腹腔鏡確診的患者，經(jīng)驗性應(yīng)用止痛藥或激素類藥物。2015年子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南[13]指出，對于未合并不孕及無附件包塊的痛經(jīng)者首選經(jīng)驗性藥物治療。故對于只有痛經(jīng)癥狀而無其他臨床異常發(fā)現(xiàn)的患者，藥物的經(jīng)驗性治療為首選的治療方法，但能否起到預(yù)防疾病進(jìn)展的作用尚不能肯定。目前，常用于子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)驗性治療的一線藥物是OC、NSAIDs及其他止痛藥、孕激素等，二線用藥是GnRHa、曼月樂環(huán)、麻醉性鎮(zhèn)痛劑等，部分患者能起到緩解癥狀的作用[14，15]。如果經(jīng)驗性治療效果不明顯，需要行腹腔鏡檢查來排除或診斷子宮內(nèi)膜異位癥[9]。子宮內(nèi)膜異位癥為雌激素依賴性疾病，故降低雌激素水平可抑制其發(fā)生和發(fā)展。OC可降低雌激素水平，緩解痛經(jīng)，對于年齡<16歲的子宮內(nèi)膜異位癥患者也是安全、有效的，是子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)驗性治療的主要方法[2，13]。

3 OC是子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)驗性治療的主要方法

OC的藥效柔和、安全且無使用期限，對預(yù)防青少年原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)展為子宮內(nèi)膜異位癥和無明顯病灶的疑似或輕癥子宮內(nèi)膜異位癥患者的維持治療最具有應(yīng)用前景。OC不僅適用于未合并不孕及無附件包塊的痛經(jīng)患者、子宮內(nèi)膜異位癥伴或不伴痛經(jīng)患者，還可以用于預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫和疼痛的復(fù)發(fā)。對于40歲以上或有高危因素(如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙)的患者，要警惕血栓風(fēng)險，謹(jǐn)慎用藥[13]。雖然缺乏很好的大樣本隨機(jī)對照研究, 但已有充分的臨床證據(jù)能夠說明OC對于原發(fā)性痛經(jīng)及子宮內(nèi)膜異位癥所致的疼痛具有良好的治療效果。藥物長期應(yīng)用( 6～9個月)的疼痛緩解率可達(dá)75%～100%[16]。Vercellini等[17]報道周期性服用OC后痛經(jīng)復(fù)發(fā)的患者，連續(xù)性服用OC 2年可顯著減輕痛經(jīng)，視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)分別為(7.5±1.3)分和(3.1±1.7)分(P<0.001)。臨床醫(yī)生可以考慮連續(xù)應(yīng)用OC治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的痛經(jīng)。

OC可以延緩子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展，但Vercellini等[18]提出若青少年因原發(fā)性痛經(jīng)而需要應(yīng)用激素治療，預(yù)示將來可能患會有嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥。OC能降低子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險，但其保護(hù)作用可能是由于暫時抑制疼痛癥狀所致的手術(shù)評估延遲。Chapron等[19]研究顯示：正在應(yīng)用OC可以降低子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險，但曾用過OC者卻更高發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥(OR=2.79，95%CI：1.74～5.12，P=0.002)，從而認(rèn)為既往曾應(yīng)用OC治療嚴(yán)重原發(fā)性痛經(jīng)者，后多手術(shù)證實有子宮內(nèi)膜異位癥，但這并不意味應(yīng)用OC增加發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險。

4 OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)

子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)是指子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)手術(shù)和藥物治療癥狀緩解后，臨床癥狀再次出現(xiàn)，且恢復(fù)至治療前水平或加重或再次出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫[13]。單純手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥并不充分，因為會有一些微小的殘余病灶，殘余病灶繼續(xù)進(jìn)展從而可能導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，故必須通過藥物來抑制其生長。單純手術(shù)治療后1年，約50%成年女性的原有癥狀再次出現(xiàn)[20]。子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的高復(fù)發(fā)率使預(yù)防疾病復(fù)發(fā)從而控制疼痛、避免再次手術(shù)和保留生育能力尤為重要[21]。OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)屬于子宮內(nèi)膜異位癥的二級預(yù)防。Seracchioli等[22]隨機(jī)對照研究顯示，連續(xù)服用OC 2年復(fù)發(fā)率明顯低于周期服藥者及未服藥者(8.2% vs.14.7% vs.29%，P=0.003)，疼痛VAS評分較另2組降低顯著(中位數(shù)0分vs. 3分 vs. 4分，P<0.0005)，他們的結(jié)論是長期應(yīng)用OC不僅可以延緩子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)，還可以有效降低疼痛的復(fù)發(fā)，且連續(xù)服用OC效果優(yōu)于周期性O(shè)C。Vercellini等[23]隊列研究顯示：OC應(yīng)用時間越長，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)的幾率越小，連續(xù)服藥≥12個月的患者復(fù)發(fā)率明顯低于服藥<12個月者(22% vs.49%，P< 0.001)。Takemura等[24]回顧性隊列研究顯示，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后輔助短效OC 24個月后，持續(xù)服藥者的復(fù)發(fā)率明顯低于中途停藥者及未服藥者(2.9% vs.14.3% vs.43.5%)。因此，長期、連續(xù)應(yīng)用OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)效果更佳。

子宮內(nèi)膜異位癥保守術(shù)后常用的預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的藥物除OC外，還有GnRHa和曼月樂環(huán)。GnRHa可引起骨質(zhì)丟失，對于年齡≤16歲的青少年子宮內(nèi)膜異位癥患者，選用連續(xù)或周期性O(shè)C作為藥物治療的一線方案，>16歲的患者可考慮使用GnRHa，但連續(xù)使用GnRHa類藥物不超過6個月[13]。GnRHa應(yīng)用6個月期間疾病不會復(fù)發(fā)，但停藥后最終的復(fù)發(fā)率和未用藥者并無顯著差別[25]。曼月樂可長期應(yīng)用，對子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛的緩解作用良好，但是否可降低子宮內(nèi)膜異位癥囊腫的復(fù)發(fā)率尚無明確研究結(jié)果，它的主要副反應(yīng)為陰道不規(guī)則流血[26]。使用OC不會出現(xiàn)GnRHa等藥物的低雌激素水平相關(guān)不良反應(yīng)，對預(yù)防卵巢內(nèi)異癥囊腫復(fù)發(fā)也有一定的作用，若患者無生育要求，可長期使用，停藥后即恢復(fù)排卵及生育力，故推薦長期應(yīng)用OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)，且用藥時間越長效果越好，連續(xù)性應(yīng)用效果優(yōu)于周期性應(yīng)用。

5 OC對已明確診斷的子宮內(nèi)膜異位癥預(yù)防進(jìn)展的作用

OC對已明確診斷的子宮內(nèi)膜異位癥預(yù)防進(jìn)展的作用主要包括以下2個方面：一是對僅通過臨床診斷的子宮內(nèi)膜異位癥，即有癥狀及影像學(xué)證據(jù)但未經(jīng)腹腔鏡手術(shù)病理確診的子宮內(nèi)膜異位癥的作用；二是對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)，包括疼痛和病灶復(fù)發(fā)的作用。應(yīng)用OC可以緩解疼痛、抑制子宮內(nèi)膜異位囊腫的生長，但停藥后可能出現(xiàn)疼痛癥狀恢復(fù)，囊腫繼續(xù)生長。

5.1 OC對僅通過臨床診斷的子宮內(nèi)膜異位癥的作用

Harada等[27]采用隨機(jī)對照研究將100例影像學(xué)或手術(shù)證實有子宮內(nèi)膜異位癥的痛經(jīng)患者隨機(jī)分為2組，OC組及安慰劑組，觀察用藥4個周期后痛經(jīng)的疼痛評分變化，OC組較安慰劑組痛經(jīng)明顯緩解，VAS均值分別下降2.0、0.6分(P<0.0001)，非經(jīng)期盆腔痛比率減少(24.5% vs.34%)，從而認(rèn)為OC能安全有效治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛。張子旸[2]對50例有癥狀子宮內(nèi)膜異位癥周期性應(yīng)用OC 9個月，用藥前后VAS評分、B超測量卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫大小及CA125對比結(jié)果顯示：短效OC治療子宮內(nèi)膜異位癥療效肯定，不良反應(yīng)低，特別適用于痛經(jīng)明顯、子宮內(nèi)膜異位囊腫較小者。血清CA125的產(chǎn)生和分泌來源于內(nèi)膜和腹膜，與r-AFS分期呈正相關(guān)，且隨痛經(jīng)程度的加重而升高，可作為治療后復(fù)發(fā)的一個隨訪指標(biāo)[2]。服用OC后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫沒有明顯縮小，但未增大，故認(rèn)為OC可以在一定程度上控制子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[2]。

5.2 OC對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的作用

短期使用OC較期待治療明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，其療效與孕三烯酮、米非司酮、GnRHa相比，在復(fù)發(fā)和完全緩解率方面無差異，且副作用小[28]。徐肖文等[29]選擇因卵巢子宮內(nèi)膜異位癥行保守性手術(shù)或保守性手術(shù)聯(lián)合藥物鞏固治療后復(fù)發(fā)24例，應(yīng)用OC治療，治療后6、12、18、24個月隨訪，OC治療后12例卵巢異位病灶消失，異位囊腫體積由服藥前(9.4±2.2)cm3縮小至(2.9±3.1)cm3，痛經(jīng)VAS評分由(5.6±2.3)分降至(4.8±1.6)分，可見，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合藥物鞏固治療后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)用OC可有效控制或縮小卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，緩解疼痛。Vercellini等[17]對50例子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后短期周期性O(shè)C治療后痛經(jīng)復(fù)發(fā)再次給予連續(xù)性O(shè)C治療2年，通過自身對照，結(jié)果顯示：OC對于術(shù)后復(fù)發(fā)的痛經(jīng)仍然有效。

6 目前存在的問題

OC在治療子宮內(nèi)膜異位癥時僅會降低雌二醇的水平而并不能使雌二醇完全消失，故可能并不能使異位子宮內(nèi)膜完全消失，停藥后應(yīng)定期檢測是否復(fù)發(fā)[2]。應(yīng)用OC前應(yīng)排除使用雌孕激素的禁忌癥，對于長期應(yīng)用的患者，應(yīng)定期隨訪，觀察病灶，監(jiān)測血脂水平、凝血和肝腎功能。

目前，OC應(yīng)用情況隨著國家或地域不同有很大差異，其中以西歐最為普及，我國使用率最低，可能與對OC缺乏了解以及偏見有關(guān)[30]。OC使用的依從性較差為其重大缺點, 容易遺忘和漏服, 容易停藥和放棄治療, 但漏服的補(bǔ)救措施及密切隨診的宣教指導(dǎo)可能彌補(bǔ)此不足[31]。

盡管OC的雌激素水平逐漸下降，新型孕激素不斷發(fā)現(xiàn)，但低劑量的新型孕激素OC仍然存在靜脈血栓栓塞的風(fēng)險[32]。含屈螺酮的OC使用者比不使用OC者和使用含左炔諾孕酮OC者的靜脈血栓栓塞風(fēng)險高[33]。隨著OC的發(fā)展，新一代OC在理論上將有更廣泛的應(yīng)用趨勢，低劑量、高效、低副作用的藥物將不斷問世，且其非避孕益處不斷得以肯定，OC的應(yīng)用范圍將越來越廣泛。

7 小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥是一個進(jìn)展性疾病，預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展嚴(yán)格來講屬于二級預(yù)防，如何做能預(yù)防其進(jìn)展目前尚存在一些爭議。OC在控制疼痛、預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)方面的作用明確，但對于僅有盆腔疼痛癥狀者、僅通過臨床診斷的子宮內(nèi)膜異位癥患者以及子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后已復(fù)發(fā)者，OC控制癥狀、延緩疾病進(jìn)展的價值仍需進(jìn)一步探討。對于應(yīng)用OC治療子宮內(nèi)膜異位癥的患者，停藥后多久疼痛及病灶復(fù)發(fā)，以及復(fù)發(fā)時間與用藥時間長短的關(guān)系目前尚無太多相關(guān)研究，也需進(jìn)一步探討。綜上所述，OC可以在一定程度上控制子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展，但由于研究方法的局限性，尚需要更多更高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗對OC預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展的作用進(jìn)行進(jìn)一步驗證。

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