SIRT6在心血管疾病中的作用研究進(jìn)展

張曉英，張致英

(西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藏藥篩選實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽(yáng) 712082)

世界衛(wèi)生組織《健康統(tǒng)計(jì)報(bào)告2016》表明，心血管疾病死亡率居全球非傳染性疾病首位，占總死亡率的46%，且有年輕化的趨勢(shì)[1]。因此，積極探索心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，關(guān)注疾病發(fā)生、發(fā)展中的“明星分子”，對(duì)于防治該類(lèi)疾病意義重大。SIRT6為沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，Sir2)家族重要成員，其共同特征為依賴(lài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)發(fā)揮活性。早期大量的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6參與調(diào)控機(jī)體壽命與衰老、癌癥、糖脂代謝、肥胖、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等。然而，近年來(lái)關(guān)于SIRT6在心血管疾病中的作用，及以SIRT6為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)日益受到重視，本文將對(duì)這方面的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 SIRT6的結(jié)構(gòu)

SIRT6位于人類(lèi)19號(hào)染色體的13.3端，有兩個(gè)異構(gòu)體，分別由8個(gè)外顯子和7個(gè)外顯子編碼355和328個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的蛋白。SIRT6由高度保守的核心催化區(qū)、N端組蛋白去乙?；腹δ軈^(qū)以及C端核定位信號(hào)“345PKRVKAK351”組成。SIRT6空間結(jié)構(gòu)包含有1個(gè)展開(kāi)的鋅指蛋白結(jié)合域，而缺乏Sir2家族其他成員共有的螺旋束，其作用為連接鋅指蛋白結(jié)合序列與Rossman折疊區(qū)。此外，SIRT6以單螺旋結(jié)構(gòu)取代保守的、高度靈活的NAD+結(jié)合環(huán)，此結(jié)構(gòu)可使其在缺乏乙酰化底物時(shí)仍能與NAD+結(jié)合，并保持較高的親和力[2]。由于SIRT6結(jié)構(gòu)有別于Sir2家族其他成員，這將為以SIRT6為靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)挑戰(zhàn)。

2 SIRT6維持端粒染色體和基因組穩(wěn)定

2.1SIRT6維持端粒染色體在較早期很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，SIRT6被認(rèn)為只有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性，誘導(dǎo)自身ADP-核糖基化，而不發(fā)揮其他生理功能。Michishita等[3]在2008年首次發(fā)現(xiàn)SIRT6體內(nèi)的去乙?；富钚裕篠IRT6可去乙酰化組蛋白H3K9，調(diào)節(jié)端粒染色質(zhì)的功能，特異性敲除SIRT6可導(dǎo)致末端染色體融合及出現(xiàn)早期細(xì)胞衰老表型。然而，持有不同觀點(diǎn)的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SIRT6-/-小鼠中大量的端粒功能得以保存，所以端粒缺陷并非是導(dǎo)致SIRT6-/-小鼠出現(xiàn)這些特殊表型的原因。隨之，研究者對(duì)SIRT6-/-小鼠出現(xiàn)早衰的分子機(jī)制進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)SIRT6通過(guò)與NF-κB相互作用，并去乙?；浒谢騿?dòng)子上的H3K9位點(diǎn)，沉默NF-κB靶基因表達(dá)，從而抑制NF-κB導(dǎo)致的細(xì)胞衰老及凋亡。

2.2SIRT6促進(jìn)基因組穩(wěn)定后續(xù)的研究報(bào)道表明，SIRT6除了能去乙?；疕3K9外，還能夠去乙?；疕3K56位點(diǎn)，并調(diào)控DNA損傷修復(fù)過(guò)程[4]。此外，SIRT6可通過(guò)堿基切除修復(fù)錯(cuò)配的DNA，缺失SIRT6的細(xì)胞存在較高頻率的染色質(zhì)異常，說(shuō)明SIRT6對(duì)維持基因組的完整性和抑制細(xì)胞異常增生至關(guān)重要。

在同源重組DNA雙鏈斷裂(double-strand break, DSB)修復(fù)研究中發(fā)現(xiàn)，SIRT6可與DSB切除羧基末端結(jié)合蛋白(C-terminal binding protein interacting protein，CtIP)結(jié)合，并可直接去乙酰化CtIP，促進(jìn)其切除。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Lamin A在這一過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。作為SIRT6的內(nèi)源性激活物，Lamin A有助于SIRT6依賴(lài)性DNA-PK催化亞基募集到染色質(zhì)，以及通過(guò)加速CtIP去乙?；蚉ARP1單ADP核糖基化來(lái)應(yīng)對(duì)DNA損傷[5]。

3 SIRT6在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一個(gè)涉及多細(xì)胞、多因子的心血管病變，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，脂質(zhì)代謝紊亂[6]、慢性炎癥[7]、內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激等參與其中，并可引起一系列繼發(fā)性病變，如引起冠心病、腦血管病、血栓性疾病等。

3.1SIRT6對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的作用低密度脂蛋白膽固醇是AS發(fā)展的危險(xiǎn)因素。遺傳學(xué)分析認(rèn)為，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是調(diào)控低密度脂蛋白膽固醇的重要基因，其主要是通過(guò)調(diào)控低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受體的降解發(fā)揮作用[8]。而SIRT6在調(diào)節(jié)PCSK9基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用，肝臟中敲除SIRT6可導(dǎo)致PCSK9基因表達(dá)，以及低密度脂蛋白膽固醇升高。進(jìn)一步研究其具體機(jī)制為，SIRT6可通過(guò)叉頭轉(zhuǎn)錄因子3(Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3)被招募到PCSK9基因的近端啟動(dòng)子區(qū)，并可去乙?；疕3K9和H3K56，從而抑制基因表達(dá)[9]。

3.2SIRT6對(duì)內(nèi)皮功能障礙引起的炎性介質(zhì)的影響動(dòng)脈內(nèi)膜損傷是AS發(fā)生和發(fā)展的始動(dòng)環(huán)節(jié)。與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的因素包括促炎性細(xì)胞因子、黏附分子等。Lappas等[10]在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，脂多糖可降低SIRT6的表達(dá)，敲除SIRT6可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的表達(dá)，前列腺素、基質(zhì)金屬蛋白、細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)增加。此外，NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增加。

生育期過(guò)量灌溉會(huì)引起棉花過(guò)快，中度水分脅迫會(huì)導(dǎo)致棉花株高過(guò)矮(圖1 a)。不同灌溉量棉花各生育期株高表現(xiàn)均為M3W4>M3W2>M3W3>M3W1，苗期各處理株高增長(zhǎng)較緩慢，進(jìn)入蕾期后棉花生長(zhǎng)速度明顯加快，株高在6月6日至6月26日增速較大，7月6日之后株高不再增長(zhǎng)(M3W2處理除外)。

Zhang等[11]報(bào)道，在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者引起的AS中，SIRT6表達(dá)水平是降低的，而SIRT6雜合子敲除可增加AS的發(fā)生。由于SIRT6純合子敲除鼠會(huì)在1個(gè)月內(nèi)致死，利用SIRT6雜合子鼠與載脂蛋白E (apolipoprotein E，apoE)敲除鼠交配，得到SIRT6+/+apoE-/-和SIRT6+/-apoE-/-小鼠，研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6雜合子鼠斑塊發(fā)生面積增加，斑塊穩(wěn)定性下降，血管炎癥水平增加。其具體機(jī)制為在巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，SIRT6的下調(diào)增加NK細(xì)胞活化型配體(natural-killer group 2 member 2D，NKG2D)的表達(dá)，其介導(dǎo)SIRT6雜合子的促炎作用。染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)分析顯示，SIRT6結(jié)合在NKG2D配體的啟動(dòng)子區(qū)，并調(diào)控H3K9和H3K56的乙?；健?/p>

另有研究報(bào)道，apoE-/-小鼠敲低SIRT6可導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性的功能受損，主動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈根部和主動(dòng)脈壁斑塊的體積增大，壞死核心區(qū)與巨噬細(xì)胞聚集、膠原含量降低，導(dǎo)致斑塊易損性增強(qiáng)。此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上干擾SIRT6，可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞上[12]。

綜上所述，SIRT6可從抑制低密度脂蛋白膽固醇、抑制黏附分子及炎癥因子表達(dá)兩方面負(fù)性調(diào)控AS的發(fā)生。

4 SIRT6在心肌梗死以及缺血/再灌注損傷中的作用

急性心肌梗死仍然是全球范圍內(nèi)致死、致殘的主要疾病之一，盡早恢復(fù)心肌血液灌注是有效的治療手段。然而，在一定條件下，再灌注的心肌損傷反而加重，出現(xiàn)心肌壞死、心律失常、梗死面積擴(kuò)大、內(nèi)皮細(xì)胞及微血管功能障礙等，這種在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆損傷的現(xiàn)象，稱(chēng)為心肌缺血/再灌注損傷。心肌缺血/再灌注損傷具有多因素復(fù)雜的機(jī)制，包括自由基、鈣超載、心肌纖維化、能量代謝障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、一氧化氮、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡等。

4.1SIRT6在心肌梗死中的作用Wang等[13]對(duì)371名心肌梗死病人和383名對(duì)照組人群的SIRT6基因啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行遺傳學(xué)分析，共鑒定出15個(gè)DNA序列變體。在2例心肌梗死患者中鑒定了2種新型雜合性DNA序列變體，而對(duì)照組則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)。此外，與對(duì)照組相比，心肌梗死患者的2個(gè)單個(gè)核苷酸多態(tài)性的發(fā)生頻率明顯升高。由此，在心肌梗死患者中鑒定的DNA變異序列可改變SIRT6啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性和SIRT6的水平，從而增加心肌梗死的發(fā)生率。

4.2SIRT6在缺血/再灌注損傷中的作用研究報(bào)道，SIRT6在缺血/再灌注損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。在心肌缺血/再灌注損傷體內(nèi)外模型中，SIRT6的敲除可加重心臟損傷、左心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡和功能障礙。其具體機(jī)制為SIRT6通過(guò)上調(diào)AMP/ATP激活A(yù)MPK-FoxO3a 通路，啟動(dòng)下游抗氧化基因如錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，Mn-SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)的表達(dá)，從而降低氧化應(yīng)激的水平，發(fā)揮其在心肌缺血中的保護(hù)作用[14]。

5 SIRT6在心肌肥大、心肌纖維化及心衰中的作用

心肌肥大是心臟在壓力負(fù)荷、容量負(fù)荷以及神經(jīng)體液刺激下，為保持正常泵血而做出的適應(yīng)性改變。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ) 是哺乳動(dòng)物體內(nèi)重要的血壓和體液調(diào)節(jié)激素，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖以及心肌細(xì)胞凋亡[15]。心肌肥大早期可通過(guò)增加心輸出量實(shí)現(xiàn)代償，而持續(xù)的心肌肥大可導(dǎo)致心力衰竭。此外，心肌重塑也是心力衰竭的重要機(jī)制，由于心力衰竭是心血管疾病的終末階段，很難逆轉(zhuǎn)，較早的干預(yù)和預(yù)防對(duì)于疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

5.1SIRT6在病理性心肌肥大中的作用過(guò)表達(dá)SIRT6野生型質(zhì)粒能明顯抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，而過(guò)表達(dá)其酶活性突變體則無(wú)此效應(yīng)；干擾SIRT6可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)，其機(jī)制為SIRT6可通過(guò)抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性而發(fā)揮作用。近期又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[16]，過(guò)表達(dá)SIRT6可對(duì)抗苯腎上腺素誘導(dǎo)的原代心肌細(xì)胞表面積的增大和肥大基因的表達(dá)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6可通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)乙?；D(zhuǎn)移酶P300的降解，而P300水平的降低會(huì)使NF-κB p65亞基的乙酰化水平和轉(zhuǎn)錄活性降低，這一發(fā)現(xiàn)完善了SIRT6在心肌肥大中發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制。

此外，筆者在研究中發(fā)現(xiàn)[17]，SIRT6發(fā)揮保護(hù)心肌肥大的作用與調(diào)控STAT3有關(guān)，過(guò)表達(dá)SIRT6可明顯抑制苯腎上腺素誘導(dǎo)的肥大基因心房鈉尿肽(atrial natriuretic factor， ANF)、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide， BNP)的上調(diào)，同時(shí)，可下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子STAT3表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6與STAT3之間并不存在直接相互作用，其調(diào)控機(jī)制可能主要是在轉(zhuǎn)錄水平。

眾多研究表明，內(nèi)皮一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS) 或eNOS來(lái)源的NO的缺失可能會(huì)導(dǎo)致心肌肥大，而恢復(fù)eNOS活性則能糾正或減輕心肌肥大癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[18]，過(guò)表達(dá)SIRT6能明顯逆轉(zhuǎn)苯腎上腺素引起的NO生成水平以及eNOS蛋白水平的下降；而干擾SIRT6則發(fā)揮相反的作用。eNOS抑制劑能阻斷SIRT6對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，表明SIRT6對(duì)eNOS的表達(dá)和酶活性有明顯的調(diào)控作用。

5.2SIRT6在心肌纖維化中的作用心肌重塑也是心力衰竭的機(jī)制之一，心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞是心肌重塑的初始事件。Tian等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ誘導(dǎo)心肌纖維化體外模型和腹主動(dòng)脈縮窄引起的整體動(dòng)物模型中，SIRT6表達(dá)明顯升高；而沉默SIRT6可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的分泌以及肌成纖維細(xì)胞表型標(biāo)志α-SMA等升高，同時(shí)NF-κB信號(hào)通路被激活，提示NF-κB通路介導(dǎo)了成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化。

5.3SIRT6在心力衰竭中的作用美國(guó)芝加哥大學(xué)Sundarensan等[20]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6在心衰病人以及主動(dòng)脈縮窄或者肥大激動(dòng)劑異丙腎上腺素、AngⅡ刺激下，其表達(dá)明顯降低。SIRT6可抑制病理性心肌肥大和心衰的發(fā)生，其機(jī)制為SIRT6與c-Jun相互作用和去乙?；疕3K9，進(jìn)而抑制IGF-Akt信號(hào)通路過(guò)度激活。

6 SIRT6在缺氧性心肌病中的作用

Maksin-Matveev等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺氧條件下，SIRT6可阻礙細(xì)胞凋亡和壞死，促進(jìn)細(xì)胞存活。與野生型小鼠相比，SIRT6轉(zhuǎn)基因鼠乳酸脫氫酶、肌酸激酶釋放明顯減少。其具體機(jī)制為過(guò)表達(dá)SIRT6可激活pAMPKα通路，增加Bcl-2的表達(dá)，抑制NF-κB的激活，以及減少活性氧和p-Akt的表達(dá)。

7 SIRT6激動(dòng)劑及抑制劑

基于SIRT6在心血管疾病以及早衰、糖尿病、癌癥等疾病中的重要作用，關(guān)于其激動(dòng)劑和抑制劑的研究也是我們關(guān)注的重點(diǎn)。目前，篩選SIRT6激動(dòng)劑和抑制劑的研究多采用構(gòu)建體外酶促反應(yīng)體系進(jìn)行，以同時(shí)帶熒光基團(tuán)和淬滅基團(tuán)的多肽為底物，加入NAD+、重組SIRT6蛋白、SIRT6 Assay Buffer以及賴(lài)氨酰肽鏈內(nèi)切酶，進(jìn)行體外酶促反應(yīng)，SIRT6去乙?；孜锿瑫r(shí)，賴(lài)氨酰肽鏈內(nèi)切酶將淬滅基團(tuán)切除，底物將發(fā)出熒光。反應(yīng)中加入可以激動(dòng)或抑制SIRT6的化合物，可以加速或減慢這一酶促反應(yīng)發(fā)生。

由于SIRT6空間結(jié)構(gòu)與Sir2家族其他成員不同，因此，對(duì)于Sir2家族SIRT1起激動(dòng)或抑制作用的化合物未必對(duì)SIRT6同樣有效，這為SIRT6激動(dòng)劑和抑制劑的研究帶來(lái)困難。

7.1SIRT6激動(dòng)劑的研究白藜蘆醇是較公認(rèn)的SIRT1的激動(dòng)劑。有研究者以斑馬魚(yú)作為模式動(dòng)物，探討白藜蘆醇對(duì)SIRT6是否具有激動(dòng)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不管用多大劑量的白藜蘆醇處理多長(zhǎng)時(shí)間，SIRT6和SIRT7均不能被激動(dòng)，這可能是由于SIRT6 與SIRT1的晶體結(jié)構(gòu)不同所致。隨后，Cattelan等[22]發(fā)現(xiàn)，在缺血/再灌注損傷大鼠模型中，SIRT6蛋白表達(dá)明顯降低，而白藜蘆醇可使其表達(dá)得到恢復(fù)。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，SIRT1可與核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor 1，NRF1)蛋白形成復(fù)合物，結(jié)合到SIRT6啟動(dòng)子上，進(jìn)而調(diào)控其表達(dá)。因此，白藜蘆醇并不是SIRT6的激動(dòng)劑，而是通過(guò)激動(dòng)SIRT1間接激動(dòng)SIRT6的表達(dá)。而Ghosh等[5]發(fā)現(xiàn)了SIRT6內(nèi)源性的激動(dòng)劑Lamin A。對(duì)于SIRT6激動(dòng)劑的研究較少，目前也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效的激動(dòng)劑，實(shí)驗(yàn)研究中激動(dòng)SIRT6的方法主要是通過(guò)病毒過(guò)表達(dá)或者質(zhì)粒過(guò)表達(dá)實(shí)現(xiàn)。

7.2SIRT6抑制劑的研究Kokkonen等[23]以SIRT6特異性去乙?；稽c(diǎn)H3K56為底物，構(gòu)建體外酶促反應(yīng)體系，篩選一系列可能抑制SIRT6的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，200 μmol·L-1的SIRT1選擇性抑制劑EX527可使SIRT6抑制效率達(dá)到56%左右，同樣劑量的槲皮素可達(dá)到52%的抑制率；而特異性SIRT1和SIRT2抑制劑Sirtinol對(duì)SIRT6活性幾乎沒(méi)有影響。近期學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[24]，喹唑啉二酮化合物作為新的SIRT6抑制劑可增加H3K9的乙酰化水平，減少TNF-α的表達(dá)以及增加葡萄糖的攝取。然而，現(xiàn)階段對(duì)于SIRT6抑制劑的研究還不多，化合物的抑制效率也并不高，實(shí)驗(yàn)研究中仍采用siRNA干擾等方法抑制SIRT6的表達(dá)。

8 總結(jié)與展望

綜上所述，SIRT6通過(guò)去乙?；M蛋白H3K9或者H3K56，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NKG2D、PCSK9，影響靶基因表達(dá)、抑制黏附因子和炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮抗AS的作用；通過(guò)上調(diào)AMP/ATP，啟動(dòng)下游抗氧化基因如Mn-SOD、CAT的表達(dá)，發(fā)揮其在心肌缺血中的保護(hù)作用；SIRT6還可通過(guò)抑制NF-κB、c-Jun，抑制病理性心肌肥大、心肌重塑和心力衰竭的發(fā)生；在缺氧條件下，增加Bcl-2的表達(dá)，抑制NF-κB的激活，以及減少活性氧和p-Akt的表達(dá)。

總之，SIRT6在眾多心血管疾病中發(fā)揮保護(hù)作用，而以SIRT6為靶點(diǎn)，篩選激動(dòng)劑和抑制劑的研究依然處于起步階段。目前，商品化篩選試劑盒以SIRT6重組蛋白為底物，而不是針對(duì)其特異性的乙?；稽c(diǎn)，特異性不高，不同批次酶促反應(yīng)的到達(dá)平臺(tái)期的時(shí)間差異較大，較難控制。若研究者以SIRT6特異性乙?；稽c(diǎn)H3K9或H3K56設(shè)計(jì)肽鏈作為底物，構(gòu)建合適的酶促反應(yīng)體系，并結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬化合物虛擬篩選，可以大大提高激活或抑制SIRT6化合物的研發(fā)效率，這將為心血管疾病的研究和治療帶來(lái)新的契機(jī)。

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