腸腦軸與帕金森病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

何屹，余剛，鄭鵬，王昊天

本研究要點(diǎn)：

近年來(lái)，腸道是人類“第二大腦”這一觀點(diǎn)逐漸得到越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)同，關(guān)于微生物-腸-腦軸與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究也越來(lái)越多。綜合國(guó)內(nèi)外有關(guān)微生物-腸-腦軸及帕金森病的研究現(xiàn)狀，本文得出腸道微生物菌群會(huì)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，通過(guò)腦和腸道功能整合的雙向信息交流，可能與帕金森病發(fā)病有一定關(guān)系，并導(dǎo)致帕金森病進(jìn)展等。因此，了解帕金森病發(fā)病機(jī)制與微生物-腸-腦軸之間的關(guān)系可能會(huì)為帕金森病治療方案提供新的方向。

帕金森?。≒D）是一種最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PD是由神經(jīng)遞質(zhì)（包括多巴胺）、環(huán)境因素及遺傳因素共同作用所致［1］。疾病的復(fù)雜性給PD早期診斷帶來(lái)極大挑戰(zhàn)，PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是死后尸解病理證實(shí)腦黑質(zhì)致密部（SNpc）神經(jīng)元退行性改變和路易小體（內(nèi)含異常α突觸核蛋白聚集）形成。疾病早期PD患者SNpc即存在顯著的多巴胺能神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致多巴胺缺乏進(jìn)而出現(xiàn)PD癥狀，其中包括運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀。多巴胺受體激動(dòng)劑、左旋多巴等藥物可用于治療PD，但治療效果有限，時(shí)間越長(zhǎng)，藥物的不良反應(yīng)越明顯，療效也越弱。近年來(lái)，隨著人口老齡化趨勢(shì)日益加深，PD患病率逐年增加，因此迫切需要探究更安全有效的治療手段。

許多PD患者胃腸道癥狀常早于典型的運(yùn)動(dòng)癥狀數(shù)年甚至數(shù)十年，例如便秘等，提示腸道微生物菌群可能與PD之間存在某種聯(lián)系。有學(xué)者回顧性分析了曾接受胃迷走神經(jīng)干切斷術(shù)治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)治療20年后患者患PD的風(fēng)險(xiǎn)較未接受該手術(shù)的對(duì)照人群大幅度降低，因此認(rèn)為PD的發(fā)生可能起源于胃腸道，并通過(guò)迷走神經(jīng)傳播至大腦［2］。

近年來(lái)，隨著科學(xué)研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可能與自閉癥、多發(fā)性硬化、PD、焦慮癥和抑郁癥等一系列神經(jīng)精神疾病有關(guān)［3］，故本文特就目前微生物-腸-腦軸與PD的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“Microbiota-gut-brain axis, Parkinson's disease”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中2004—2017年相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：帕金森病發(fā)病機(jī)制與腸腦軸相關(guān)的病例對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1 微生物-腸-腦軸

微生物-腸-腦軸是將大腦和腸道功能整合的雙向信息交流系統(tǒng)，并涉及神經(jīng)通路、免疫和內(nèi)分泌機(jī)制［4］。有研究顯示，神經(jīng)肽Y、膽囊收縮素、瘦素、多巴胺、r-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺以及谷氨酸等物質(zhì)也參與胃腸道與大腦的雙向信息傳導(dǎo)［5］。在生理?xiàng)l件下，該軸負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)消化過(guò)程（即運(yùn)動(dòng)與分泌）、免疫功能以及對(duì)內(nèi)臟刺激的感知和情緒反應(yīng)［6］。除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)免疫系統(tǒng)之外，該軸還包括了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)分支和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）。從腸道到CNS的傳入纖維（如大腦、扣帶回、小腦扁桃體和扁桃體皮質(zhì)）以及腸道平滑肌的效應(yīng)纖維是沿著微生物-腸-腦軸進(jìn)行雙向信息交流的主要途徑［7］。微生物-腸-腦軸的失調(diào)涉及多種疾病，包括焦慮癥、抑郁癥、肝臟疾病、腸道炎癥、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙和慢性腹痛綜合征等多種疾?。?］?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為在腸腦軸雙向信息交流中，微生物菌群的參與十分活躍且具有一定影響［8］。綜上，這個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)在被認(rèn)為可影響胃腸道和大腦的功能。

2 腸道微生物菌群與健康的關(guān)系

最初的研究認(rèn)為腸道微生物菌群主要是共生菌，共生菌可控制病原菌數(shù)量［5］。而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這些菌群還有助于消化，對(duì)產(chǎn)生必需的代謝物質(zhì)以及免疫系統(tǒng)發(fā)育起重要作用［9］。腸道微生物菌群還在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用，并且是維生素K的主要來(lái)源以及維生素B復(fù)合物的部分來(lái)源［5］。有研究顯示，無(wú)菌大鼠較正常對(duì)照組大鼠需要攝取更多的維生素K、維生素B12和維生素B6［10］。喂食無(wú)菌食物的無(wú)菌嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)出基礎(chǔ)代謝的減少、肝臟和血液中膽固醇的增加以及ENS結(jié)構(gòu)、功能的差異［5］。此外，無(wú)菌小鼠T細(xì)胞和B細(xì)胞的缺陷與原始免疫細(xì)胞沒(méi)有暴露在正常腸道微生物菌群產(chǎn)物的環(huán)境中有關(guān)［11］。腸道微生物菌群失調(diào)可直接引起許多疾病，如腸道疾?。ㄈ缃Y(jié)直腸癌和炎性腸病等）、代謝性疾?。ㄈ缣悄虿?、代謝綜合征等）［9］。CNS通過(guò)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)與腸道進(jìn)行信息交流，有研究表明腸道微生物菌群失調(diào)可能與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ鏟D、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等）發(fā)病有關(guān)［3］。

3 腸道微生物菌群對(duì)ENS生長(zhǎng)、發(fā)育的作用

人類出生后胃腸道立刻被復(fù)雜的微生物菌群定植（1 000余種，且數(shù)量＞100萬(wàn)億），而這些胃腸道微生物菌群影響宿主生理的多個(gè)方面，包括代謝、免疫反應(yīng)、行為和晝夜節(jié)律等［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照相比，無(wú)菌小鼠腸神經(jīng)元數(shù)目明顯減少，且發(fā)生腸道蠕動(dòng)障礙，推測(cè)腸道微生物菌群可能對(duì)ENS生長(zhǎng)、發(fā)育有一定作用［11］。無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出內(nèi)在原始傳入神經(jīng)元（IPANs）（腸腦神經(jīng)通路的一部分）興奮性減弱［12-13］、腸道膠質(zhì)細(xì)胞（EGCs）在腸黏膜的生長(zhǎng)、發(fā)育中存在缺陷等［14］，而這些現(xiàn)象表明微生物菌群對(duì)于腸神經(jīng)發(fā)育和沿腸腦軸的信號(hào)傳導(dǎo)是必需的。有研究顯示，無(wú)菌小鼠肌間神經(jīng)元的減少發(fā)生在其出生后第3天［15］，因出生后3 d內(nèi)腸道微生物菌群的數(shù)量和多樣性尚未建立［16］，這一現(xiàn)象提示除了與產(chǎn)后小鼠早期腸道微生物菌群發(fā)生變化有關(guān)以外，其母體的腸道微生物菌群也可能在妊娠期間通過(guò)子宮胎盤(pán)循環(huán)對(duì)ENS生長(zhǎng)、發(fā)育發(fā)揮作用，這與微生物菌群可能產(chǎn)前就已經(jīng)在腸道定植這一觀點(diǎn)相符［17］。研究顯示，母體微生物菌群衍生因子和相關(guān)抗體通過(guò)哺乳的方式傳遞給后代,有助于維持后代免疫細(xì)胞和神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)［18-19］。以上研究表明，在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，宿主微生物之間動(dòng)態(tài)的相互作用可增加神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)神經(jīng)元功能具有長(zhǎng)期影響。

4 PD與微生物-腸-腦軸

BRAAK等［20］曾對(duì)早期PD患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，患者ENS中存在由α突觸核蛋白形成的路易小體，意味著ENS可能是α突觸核蛋白聚集的起始位點(diǎn)，α突觸核蛋白隨后可能通過(guò)迷走神經(jīng)纖維播散到大腦。有研究顯示，將α突觸核蛋白注入大鼠腸壁內(nèi)，α突觸核蛋白可能以5～10 mm/d的速度通過(guò)迷走神經(jīng)纖維傳遞到迷走神經(jīng)背核中［21］。鑒于PD患者一般僅在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀后才去就診，并且直到已經(jīng)發(fā)生多巴胺能神經(jīng)元顯著減少才接受治療，腸道內(nèi)α突觸核蛋白異常聚集可作為早期診斷PD的有用的潛在生物標(biāo)志物。

PD患者腦內(nèi)炎性細(xì)胞因子高表達(dá)及炎性反應(yīng)被認(rèn)為可能促使疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道中存在促炎性細(xì)胞因子基因和膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、SOX10、S1000異常升高及GFAP磷酸化減少，表明腸道炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)異常與PD發(fā)生可能有關(guān)［22-23］。VILLARAN等［24］報(bào)道了葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎可加重脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)（如神經(jīng)變性），表現(xiàn)為腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）的mRNA轉(zhuǎn)錄增加。這種腸道慢性炎癥可能使血-腦脊液屏障通透性增加、免疫細(xì)胞活化和浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致CNS出現(xiàn)異常的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。

本研究不足：

目前有關(guān)于微生物-腸-腦軸與帕金森病的研究尚具有局限，仍需更多針對(duì)微生物菌群、宿主免疫系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的分子機(jī)制的研究，有助于臨床更深一步地理解相關(guān)機(jī)制及未來(lái)針對(duì)帕金森病制定新的治療策略。

5 腸道微生物菌群促進(jìn)了PD的臨床癥狀及神經(jīng)炎癥過(guò)程

一項(xiàng)發(fā)表在Cell雜志上的研究首次從生物學(xué)機(jī)制層面揭示了腸道微生物和PD的聯(lián)系［25］。既往研究已證實(shí)，PD患者的腸道微生物會(huì)發(fā)生改變，而且人體中約50%的多巴胺由腸道產(chǎn)生［26］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群正常的小鼠腦內(nèi)逐漸出現(xiàn)α突觸核蛋白異常聚集，而無(wú)菌小鼠腦內(nèi)并沒(méi)有α突觸核蛋白異常聚集［25］。此外，無(wú)菌小鼠的運(yùn)動(dòng)功能明顯優(yōu)于腸道具有完整微生物菌群的小鼠［27］。然而，這兩組小鼠均過(guò)表達(dá)α突觸核蛋白，因此其在基因表型上相同，唯一的區(qū)別在于是否存在腸道微生物菌群，而一旦移除腸道微生物菌群，小鼠運(yùn)動(dòng)功能則得到改善。另外也有研究證實(shí)，與保留腸道微生物菌群的對(duì)照組相比，移除PD小鼠模型腸道微生物菌群后，其運(yùn)動(dòng)癥狀及α突觸核蛋白異常聚集均有所緩解［28］。因此，多數(shù)研究者認(rèn)為腸道菌群在PD癥狀中扮演著重要角色。

腸道微生物分解膳食纖維后產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，包括短鏈脂肪酸［17］，其被結(jié)腸上皮細(xì)胞攝入并影響宿主的生理過(guò)程。腸道微生物菌群通過(guò)生成短鏈脂肪酸，促進(jìn)α突觸核蛋白介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙以及大腦相關(guān)腦區(qū)病理過(guò)程；若腸道微生物菌群缺乏則短鏈脂肪酸無(wú)法生成從而降低小膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性，進(jìn)而使得α突觸核蛋白介導(dǎo)的大腦病理過(guò)程受限。而短鏈脂肪酸具有調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性以及促進(jìn)PD發(fā)生、發(fā)展的作用。研究表明，喂養(yǎng)短鏈脂肪酸的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出了和腸道菌群正常小鼠同樣的運(yùn)動(dòng)障礙，PD相關(guān)腦區(qū)也同時(shí)出現(xiàn)了α突觸核蛋白異常聚集［25］。這一發(fā)現(xiàn)提示短鏈脂肪酸可能激活CNS小膠質(zhì)細(xì)胞［28］，引發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至死亡。

乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為腸道中3種最豐富的短鏈脂肪酸。有研究表明，向野生型小鼠喂食以上3種短鏈脂肪酸的混合物之后，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)免疫應(yīng)答、運(yùn)動(dòng)異常及相關(guān)腦區(qū)的α突觸核蛋白異常聚集［25］。有學(xué)者認(rèn)為腸道微生物群可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)免疫應(yīng)答參與PD發(fā)病，從而促進(jìn)神經(jīng)退行性改變［29］。此外，PD患者糞便內(nèi)的微生物顯著多于正常健康對(duì)照組，研究人員分別將健康人群和PD患者的腸道微生物菌群移植到過(guò)表達(dá)α突觸核蛋白的無(wú)菌小鼠，移植PD患者腸道菌群的小鼠開(kāi)始出現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀，而移植健康人群腸道菌群的小鼠則未出現(xiàn)上述癥狀，以上這些結(jié)果提示腸道微生物菌群在PD發(fā)病機(jī)制中可能起至關(guān)重要的作用［25］。

便秘是PD患者自主神經(jīng)功能障礙的的癥狀之一。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群正常小鼠便秘癥狀較為嚴(yán)重，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腸道微生物菌群正常小鼠較無(wú)菌小鼠對(duì)照組其SNpc等腦區(qū)中α突觸核蛋白顯著增加，可能提示腸道微生物菌群促進(jìn)了α突觸核蛋白聚集［25］。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，腸道微生物菌群可能在PD發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，挑戰(zhàn)了以往將PD病因聚焦于大腦的這一觀點(diǎn)，或有利于尋找PD治療的新方法，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可能成為治療PD的一個(gè)新“靶點(diǎn)”，以實(shí)現(xiàn)PD的精準(zhǔn)治療。但是在此之前仍需更進(jìn)一步的研究加以明確哪些腸道微生物與PD的發(fā)病相關(guān)。目前已有證據(jù)表明ENS的發(fā)育和功能由腸道微生物菌群及宿主免疫系統(tǒng)調(diào)控，ENS除了對(duì)胃腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定十分重要以外，還是微生物-腸-腦軸的關(guān)鍵中繼站，ENS缺陷可能導(dǎo)致CNS疾病，因此，對(duì)于針對(duì)微生物菌群、宿主免疫系統(tǒng)與ENS之間相互作用的分子機(jī)制的更深一步的理解，將有助于科學(xué)家針對(duì)多種神經(jīng)退行性疾病制定新的治療策略。

作者貢獻(xiàn)：何屹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫(xiě)論文；鄭鵬進(jìn)行文章可行性分析；王昊天進(jìn)行論文的修訂，英文的修訂；余剛負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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