中國老年心房顫動患者抗凝治療現(xiàn)狀及分析

閆靜靜，秦明照

心房顫動（簡稱房顫）是一種臨床上最常見的且與年齡相關(guān)的持續(xù)性心律失常。人口老齡化與心血管疾病后生存率的提高導(dǎo)致房顫發(fā)病率顯著增加。卒中和全身血栓栓塞事件是臨床上房顫患者致死、致殘的嚴(yán)重并發(fā)癥?；诙囗椗R床研究、薈萃分析結(jié)果，雖各大指南明確推薦抗凝治療是房顫患者預(yù)防卒中的有效策略，但卒中發(fā)生率高及抗凝治療率低仍是目前我國房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀。充分了解老年房顫患者自身特有的臨床特點及抗凝治療現(xiàn)狀，分析抗凝治療不足的影響因素，采取有效的干預(yù)措施，對提高老年房顫患者規(guī)范化抗凝治療水平有重要意義。

1 房顫的流行病學(xué)

1.1 全球房顫流行病學(xué)特點 2014年發(fā)表的《全球房顫流行病學(xué)》顯示，至2010年，世界房顫患者總數(shù)約3 350萬人，其中男2 090萬人，女1 260萬人［1］。歐洲房顫流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，預(yù)計至2030年，歐洲房顫患者將達(dá)1 400～1 700萬人，每年新確診的房顫患者12.0～21.5萬人［2］。美國房顫發(fā)病率和患病率的預(yù)測研究結(jié)果顯示，預(yù)計至2030年，美國房顫患者將達(dá)1 210萬人［3］。研究顯示，預(yù)計至2050年，亞洲房顫患者將達(dá)7 200萬人，其中290萬人可能患有房顫相關(guān)性卒中［4］。2013年公布的《亞洲房顫卒中預(yù)防》研究數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計至2050年，我國年齡＞60歲的老年人中房顫患者約830萬，其中男520萬、女310萬［5］。

1.2 中國房顫流行病學(xué)特點 一項納入中國西南地區(qū)2001—2012年471 446名醫(yī)保人群（年齡≥20歲，其中921人確診房顫）的觀察性研究顯示，房顫發(fā)病率為0.05/100人年，在這11年的時間里，房顫患病率增加了20倍，年齡≥55歲的中國成年人患房顫的風(fēng)險約為1/5；51～60、61～70、71～80、≥ 81 歲人群房顫患病率分別為0.13%、0.28%、0.60%、0.77%；與51～60歲人群相比，71～80歲的人群房顫患病率增加約5倍，≥81歲的人群房顫患病率增加6倍［6］。2015年發(fā)表的一項納入了年齡≥60歲的3 922名自然人群的前瞻性研究顯示，男性房顫患病率為2.0%，女性為1.6%；房顫患病率呈隨年齡增長而增加的趨勢；平均隨訪3.8年，房顫發(fā)生率為4.9/1 000人年［7］。而隨著我國人口老齡化速度的加快，老年人群的房顫發(fā)病率及患病率將逐年增多。

2 房顫的主要風(fēng)險

卒中是房顫患者最常見也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，致死、致殘率高，是房顫患者的主要死因。中國大規(guī)模房顫流行病學(xué)研究顯示，房顫患者卒中患病率較非房顫患者升高約5倍（12.95% vs. 2.28%）［8］。一項基于北美洲及歐洲人群的缺血性卒中研究顯示，20%的缺血性卒中來自房顫患者血栓栓塞導(dǎo)致的心源性卒中，且發(fā)生心源性卒中的房顫患者多為年齡較大的老年人群［9］。近期基于大量人群的卒中注冊研究顯示，在老年人中，至少1/4～1/3的房顫患者合并缺血性卒中，其中超過80%的缺血性卒中為心源性卒中［10］，這意味著房顫與卒中的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。

年齡增長是房顫發(fā)生的重要因素。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）房顫指南曾公布年齡與房顫的關(guān)系，50～59歲人群發(fā)生房顫的 HR 為 1.0，60～69、70～79、80～89歲人群發(fā)生房顫的HR分別為4.98、7.35和9.33，明顯高于其他危險因素（如高血壓、心力衰竭等）［11］。年齡增長是房顫患者缺血性卒中發(fā)生的危險因素，也是抗凝治療后再出血的獨立危險因素［12］。老年房顫患者通常合并多種疾病，老年共病可增加患者的血栓及出血風(fēng)險，雖有研究表明老年房顫患者接受抗凝治療的凈獲益更大［12］。老年房顫患者的血栓事件常表現(xiàn)為多系統(tǒng)、多部位的“復(fù)雜血栓”［13］。老年房顫患者易發(fā)生“雙向事件”（即血栓及出血），尤其是高齡老年患者，隨著年齡的增長，其出血風(fēng)險接近卒中風(fēng)險。實際在臨床治療過程中，老年房顫患者的抗凝治療率低、依從性差，因此難以維持有效的抗凝治療［14-15］。

3 老年房顫患者華法林抗凝治療情況

3.1 華法林個體劑量與基因多態(tài)性的關(guān)系 目前維生素K拮抗劑（VKAs）華法林仍是我國最主要的抗凝治療藥物，其廣泛用于房顫后發(fā)生卒中或血栓栓塞的高?；颊摺Ｓ醒芯匡@示，亞洲人群較白種人群顱內(nèi)出血風(fēng)險高4倍［16］。在遺傳因素方面，2017年《臨床藥理學(xué)協(xié)會（CPIC）藥效學(xué)指導(dǎo)華法林定量指南》［17］顯示，細(xì)胞色素P450C9（CYP2C9）、維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物1（VKORC1）、細(xì)胞色素P450F2（CYP4F2）和rs12777823基因多態(tài)性是影響華法林用量個體差異的主要因素。一項由中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院開展的共納入408名房顫患者的研究顯示，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1基因多態(tài)性影響接受抗凝治療患者的華法林使用劑量［18］。因此，華法林個體用量需綜合考慮藥物遺傳學(xué)特點及臨床復(fù)雜因素，進(jìn)而改善華法林治療的準(zhǔn)確性及有效性。

3.2 華法林抗凝治療國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）目標(biāo)值目前我國關(guān)于老年房顫患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我國房顫患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值的制定多基于國際指南的推薦。歐洲 2016 年 ESC/EACTS［11］、加拿大 2016 年 CCS［19］、美國2014年AHA/ACC/HRS［20］房顫指南均指出華法林抗凝治療INR目標(biāo)值為2.0～3.0。但現(xiàn)有的大多數(shù)大型臨床研究不納入老年人群，尤其是高齡老年人。華法林抗凝治療相關(guān)性出血風(fēng)險與年齡關(guān)系密切，年齡每增加10歲，出血風(fēng)險增加40%［21］。各大指南對老年非瓣膜病房顫（NVAF）患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值的推薦不盡相同。日本人群房顫節(jié)律控制注冊研究（J-RHYTHM）結(jié)果顯示，華法林抗凝治療INR目標(biāo)值為1.6～2.6時對血栓栓塞事件預(yù)防效果最佳，尤其是年齡≥70歲的老年患者［22］。我國目前尚缺乏關(guān)于華法林抗凝治療強(qiáng)度的大規(guī)模臨床研究證據(jù)?！缎姆款潉樱耗壳暗恼J(rèn)識和治療建議——2015》［23］不建議將老年人的抗凝治療INR目標(biāo)值調(diào)整為＜2.0，建議為2.0～3.0?！吨袊姆款潉踊颊咦渲蓄A(yù)防規(guī)范》［24］也推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的華法林抗凝治療INR目標(biāo)值（2.0～3.0）。《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議（2016）》［25］推薦年齡≥75歲、出血風(fēng)險高危的房顫患者華法林抗凝治療INR目標(biāo)值為1.6～2.5。

3.3 華法林抗凝治療療效的評估 合理的抗凝治療應(yīng)準(zhǔn)確評估患者出血及血栓栓塞事件風(fēng)險，既要防止過度抗凝治療后發(fā)生嚴(yán)重出血，也要避免抗凝治療不充分造成血栓栓塞?？鼓委烮NR目標(biāo)值是評估華法林抗凝治療有效性的監(jiān)測指標(biāo)，良好的華法林抗凝治療質(zhì)量控制不僅要求單次抗凝治療INR目標(biāo)值達(dá)標(biāo)，還需要對抗凝治療進(jìn)行全程監(jiān)測，即對治療窗內(nèi)時間（TTR）進(jìn)行控制。TTR越短，華法林抗凝治療預(yù)防卒中的療效越差，卒中發(fā)生風(fēng)險越高。有研究提出，SAMe-TT2R2評分（女性、＜60歲、合并癥＞2種、采用含胺碘酮等相互作用的藥物治療，各1分；近2年內(nèi)吸煙史、非白種人，各2分）可盡早有效預(yù)測TTR，共計8分，若評分≥2分預(yù)測患者應(yīng)用華法林抗凝治療的TTR短［26］。亞洲人僅人種方面已得2分，因此我國房顫患者應(yīng)用華法林抗凝治療達(dá)標(biāo)方面更具挑戰(zhàn)。SAMe-TT2R2評分有助于早期識別應(yīng)用華法林抗凝治療效果不佳的房顫患者，可進(jìn)一步指導(dǎo)干預(yù)或換用新型口服抗凝藥物，以有效預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件。

4 我國老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀及分析

4.1 我國老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀 我國房顫患者接受抗凝治療的現(xiàn)狀仍不理想。我國房顫患者抗凝治療率低，尤其是卒中高危房顫患者的抗凝治療嚴(yán)重不足，且接受維生素K拮抗劑治療的患者INR達(dá)標(biāo)率低，而接受抗血小板治療率仍較高。2014年GARFIELD研究顯示，中國CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者約80.0%，僅有28.3%接受抗凝治療，其中服用新型口服抗凝藥物的患者占7.1%；超過1/2的患者接受抗血小板治療，仍有1/5的患者未接受抗栓治療［27］。2016年中國房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀注冊研究（CAFR）顯示，2011—2014年中國NVAF高?；颊呖鼓委煴壤黠@升高，CHADS2評分≥2分房顫高?；颊呖鼓委煴壤?011年的31.3%升至2014年的64.5%；CHA2DS2-VASc評分≥2分房顫高?；颊呖鼓委煴壤?011年的30.2%升至2014年的57.7%，其中2013年8月—2014年8月房顫高?；颊呖鼓委煴壤纳谱顬轱@著，CHADS2評分≥2分的患者由37.9%增加到64.5%，CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者由38.1%增加到57.7%，以華法林抗凝治療為主［28］。2016年GLORIAAF全球注冊研究Ⅰ期結(jié)果顯示，中國房顫患者的抗凝治療率低于歐洲患者，其中服用維生素K拮抗劑抗凝治療比例明顯低于歐洲（20.3% vs.64.1%）［29］。2016年發(fā)表的一項納入了北京地區(qū)666例老年NVAF患者的抗凝治療現(xiàn)況的調(diào)查結(jié)果顯示，患者的抗凝治療率為24.2%，且45.8%的房顫患者應(yīng)用單一抗血小板治療，22.2%的患者未予任何抗栓治療［30］?？梢娔壳拔覈夏攴款澔颊呖鼓委焽?yán)重不足。

4.2 抗凝治療不足的原因分析

4.2.1 擔(dān)心出血 對于不同卒中風(fēng)險分層的房顫患者，口服抗凝藥物預(yù)防缺血性卒中的效果均優(yōu)于未治療或使用阿司匹林的患者，即使是老年人［31］。然而中國房顫患者口服抗凝藥物的使用不足或過早終止仍較常見，其中擔(dān)心抗凝治療后出血是中斷或終止口服抗凝藥物最常見的原因［32-33］。醫(yī)生過分擔(dān)心抗凝治療后出血而不建議患者進(jìn)行抗凝治療。有研究顯示，對出現(xiàn)過出血的患者，醫(yī)生再次為其開具處方華法林的可能性減少21%［34］。同時，鑒于應(yīng)用華法林抗凝治療的亞洲人群顱內(nèi)出血風(fēng)險增加1.5～3.9倍［4］，部分醫(yī)生對抗凝治療存在疑惑?；颊邠?dān)心抗凝治療后的不良反應(yīng)，尤其是曾有出血的患者，因過于擔(dān)心再次出血而抵觸應(yīng)用抗凝藥物。

4.2.2 患者依從性差 一項關(guān)于房顫患者應(yīng)用華法林停藥情況的ATRIA研究共納入了4 188例患者，中位隨訪時間4.6年，患者平均年齡71.8歲，結(jié)果顯示，在隨訪的第1、2、3年內(nèi)，患者停用華法林的比例分別為26.3%、8.0%、3.6%，INR控制不佳的患者更容易在第1年內(nèi)停藥［35］。另一項研究結(jié)果顯示，在隨訪的3個月內(nèi)、1年內(nèi)、2年內(nèi)，患者停用華法林的比例分別為22.1%、44.4%、57.6%［36］。使用華法林治療的房顫患者依從性差是導(dǎo)致我國房顫抗凝治療率低的重要原因，考慮患者抗凝治療依從性差的可能原因：患者抗凝治療意識不足，即對抗凝治療的目的認(rèn)識不清，不了解抗凝治療的重要性；因不能定期監(jiān)測INR而不接受抗凝治療或自行停藥。有調(diào)查顯示，35.71%的患者不能定期監(jiān)測 INR［37］。

4.2.3 多病共存及衰弱 老年房顫患者常存在多病共存的現(xiàn)象，而多病共存是衰弱的重要危險因素。老年房顫與衰弱存在多種共同危險因素（如年齡增長、共病狀態(tài)、炎癥過度激活等），且常同時存在。目前老年房顫伴衰弱患者是否該進(jìn)行抗凝治療存在較大爭議，大部分研究結(jié)果認(rèn)為衰弱是導(dǎo)致老年房顫患者抗凝治療不足及抗凝治療中斷的重要原因［38-40］。此外，高齡老年房顫患者的認(rèn)知功能障礙、跌倒風(fēng)險、營養(yǎng)狀況、預(yù)期壽命有限及患者個人意愿等也是影響抗凝治療不足的重要原因。

4.2.4 新型口服抗凝藥物的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 目前我國常用的新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯膠囊）和Xa因子抑制劑（利伐沙班片），其不劣于華法林的卒中預(yù)防效果，且可減少出血事件。近年來，隨著國際各大指南對NVAF患者優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物進(jìn)行抗凝治療推薦力度的加大［11］，新型口服抗凝藥物在臨床上的應(yīng)用情況有所改善。但當(dāng)患者存在華法林口服禁忌證且家庭經(jīng)濟(jì)條件一般時，房顫患者常自行中斷或終止新型口服抗凝藥物。目前由于我國國情及醫(yī)療保險政策，新型口服抗凝藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，尤其是對無醫(yī)?；騼H有部分醫(yī)保的房顫患者。這也是目前房顫患者抗凝治療不足的常見原因之一。

4.2.5 缺乏完善的抗凝治療醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng) 抗凝治療不足是世界各國均存在的共同問題，但我國尤為明顯，分析原因主要是缺乏更完善的抗凝治療醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)。系統(tǒng)化的抗凝治療醫(yī)療服務(wù)包括定期對醫(yī)師及護(hù)士進(jìn)行房顫抗凝治療知識培訓(xùn)，提高醫(yī)護(hù)人員專業(yè)水平；建立完整的個體化抗凝治療方案，需經(jīng)醫(yī)師充分評估出血及卒中風(fēng)險后制定；需定期對房顫患者進(jìn)行健康教育，如抗凝治療的重要性、食物及藥物對抗凝治療的影響、應(yīng)用華法林的出血風(fēng)險、血栓栓塞監(jiān)測的重要性等；專職人員定期電話隨訪房顫患者，以提高患者應(yīng)用抗凝藥物的依從性；使用更加方便、快捷的凝血功能監(jiān)測方法，即INR床旁檢測的普及，有助于降低停藥率、提高有效抗凝治療率，減少房顫并發(fā)癥。目前我國二級以上醫(yī)院能在一定程度上達(dá)到上述要求，但仍與理想的系統(tǒng)化抗凝治療管理有較大差距。

5 小結(jié)

盡管新型口服抗凝藥物是極具潛力的華法林抗凝治療的替代品，但由于價格因素，在很長一段時間內(nèi)華法林依然會是我國老年房顫患者的首選藥物。老年房顫患者華法林抗凝治療相關(guān)出血風(fēng)險高、藥動學(xué)特點及“復(fù)雜血栓”及“雙向事件”的特點，導(dǎo)致華法林在亞洲人群中應(yīng)用更具挑戰(zhàn)。目前缺乏老年房顫患者的華法林抗凝治療強(qiáng)度及INR目標(biāo)值的研究證據(jù)。因此需進(jìn)一步了解老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀，分析其潛在抗凝治療不足的原因，探討更適合我國老年房顫患者的抗凝治療策略。