轉化醫(yī)學研究的倫理問題

單 芳，周逸萍，田勇泉

1996年，《The Lancet》雜志上第一次出現(xiàn)“轉化醫(yī)學”概念，從此轉化醫(yī)學迅速成為席卷國際醫(yī)學健康領域的新浪潮。作為一種新興的多學科交叉的醫(yī)學研究模式，轉化醫(yī)學強調(diào)將實驗室成果轉變?yōu)槿祟惪杉袄?，倡導以患者為中心，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)問題，提出問題，通過基礎研究分析問題，然后將基礎研究成果快速轉向臨床應用，解決臨床實際問題[1]。轉化醫(yī)學的運作模式包含兩個步驟（1）將基礎科學發(fā)現(xiàn)轉化為改善健康的干預措施；（2）確保最佳臨床實踐和醫(yī)療決策的充分實施[2]，這個過程需要包括基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、生物信息學、材料科學等多個領域的科學家組成的團隊密切合作，以此來打破基礎研究與藥物研發(fā)、臨床實踐之間的屏障，建立起從事基礎科學發(fā)現(xiàn)的研究者和了解患者需求的臨床醫(yī)生之間的有效聯(lián)系，合作解決實際問題，推動醫(yī)學健康、全面、可持續(xù)的發(fā)展。

轉化醫(yī)學的提出開啟了生命科學領域內(nèi)一場新的革命。在鼓勵創(chuàng)新和成果快速轉化的同時，轉化醫(yī)學不可避免地會在醫(yī)學的求真和求善之間產(chǎn)生矛盾，二者之間即自然科學與道德哲學、事實判斷與價值判斷之間由于評判標準的分殊而發(fā)生碰撞和沖突，引發(fā)一系列倫理問題。面對生命科學領域內(nèi)新的挑戰(zhàn)，如何保證受試者的安全，如何有效告知信息，如何合理地選擇受試者，如何平衡各相關方的利益關系等問題成為轉化醫(yī)學研究中討論的焦點。

一、安全問題

轉化醫(yī)學研究往往立足高起點的醫(yī)學前沿問題，尤其在研究處于實驗室向臨床過渡的階段，未知因素多、參照經(jīng)驗少、研究風險大，導致臨床試驗存在許多不確定因素，其面臨的安全性挑戰(zhàn)更為嚴峻。對于轉化醫(yī)學而言，最首要的安全問題是“轉化時機”，即研究從實驗室轉向臨床的時間問題（when question）。恰當?shù)霓D化時機是保證轉化醫(yī)學研究安全性和有效性的基本前提[3]。

根據(jù)《赫爾辛基宣言》的要求，在進行人體臨床試驗之前，需要進行動物實驗。動物模型往往是人類疾病的缺陷表征，可能捕捉到某些疾病現(xiàn)象的發(fā)生規(guī)律，用以評估和預測實驗對象將會對人體產(chǎn)生的影響，并建立安全性及有效性的原理驗證（proof-of-principle），以此確定將要進行的人體試驗研究假設的合理性。這樣一種研究框架的倫理依據(jù)是確保未來的病人能夠從新的治療中受益，同時保證受試者免受過度或可避免的研究風險。但是，動物與人之間存在物種差異，任何一種動物模型都無法完全復制真實的人類疾病狀況，限制了動物研究結果的可信度[4]。系統(tǒng)綜述結果顯示，因為無法很好地解決內(nèi)部、外部及結構上的效度問題，動物實驗的結果不一定能產(chǎn)生可靠的因果關系和臨床推理[5]。也就是說，即使臨床前實驗得出的結果是安全的，在臨床試驗中仍然存在著許多的不確定性，產(chǎn)生不可預知的風險。因此，轉化時機就成了判斷轉化醫(yī)學研究倫理正當性的關鍵所在。

目前，研究人員多關注于實驗室研究和臨床試驗的設計，而對于轉化時機問題卻關注甚少[5]。相較于實驗（試驗）設計來說，轉化時機問題更具道德上的優(yōu)先性，因為作為判斷臨床試驗安全性的關鍵節(jié)點，合適的時機意味著研究向臨床轉化的條件已成熟，它決定著是否應該啟動第一次人體試驗（FIH）。為了解決轉化時機問題，對臨床前基準（precl inical benchmark）的評估非常重要，比如有利的風險-收益比、研究的社會價值、安全的有效預測以及有效性原則等，這些標準構成了臨床前基準的基礎。現(xiàn)有的法規(guī)對臨床前基準曾做出相關規(guī)定，但提供的指導多是針對于傳統(tǒng)的小分子藥物、生物制劑等，而對于許多新興的研究領域則無明確的指導。以胚胎干細胞研究為例。與常規(guī)藥物、生物制劑或體細胞療法相比，胚胎干細胞衍生化合物具有某些特殊性質，其獨特的動態(tài)異質性增加了安全風險的不確定性和持久性。在體外和動物實驗中，胚胎干細胞化合物至少存在著四種風險：誤分化、誤靶向、腫瘤形成和免疫排斥[6]；此外，對于其衍生產(chǎn)品的有效性，如移植后的生存、遷移和分化等特征，也需要臨床前實驗的具體數(shù)據(jù)來進行評估。多參數(shù)測試方法可以解決胚胎干細胞研究的臨床前基準問題，但現(xiàn)有的指南對其沒有明確規(guī)定。在美國，F(xiàn)DA指南提供了人類體細胞治療調(diào)查產(chǎn)品的臨床前和臨床試驗以及制造的具體規(guī)范，但針對胚胎干細胞治療的相關規(guī)定尚未制定[7]。在歐洲，關于先進治療藥物（advanced therapy medicinal products，ATMPs）的第1394/2007號指令為使臨床實踐標準適應新的細胞療法專門制定了一個指南框架，但針對的只是基因治療、組織工程產(chǎn)品和體細胞治療[8]。由于胚胎干細胞衍生化合物的動力學特點，一些關鍵的臨床前基準是必要的，美國和歐洲對胚胎干細胞開發(fā)的監(jiān)管正在調(diào)整，以解決基于產(chǎn)品不同特性相關的擔憂。

轉化醫(yī)學的這些安全問題既是科學問題，也是倫理問題。要控制轉化醫(yī)學研究的風險，首先需要科學論證，完善試驗的規(guī)程和提高技術的可控性。在轉化研究的早期應該合理預測實驗風險的不確定因素，通過提出具有清晰、合理邏輯關聯(lián)的假說，反復試驗確定相關的實驗條件等（如實驗動物的選擇、模型的建立、最佳劑量、給藥時間、代謝途徑等）來縮窄不確定因素的范圍。另一方面研究人員應加強倫理責任意識，將造福人類作為科學研究的最高目標，關注科學技術的社會后果，而不只是局限在科學本身。

二、知情同意問題

知情同意是與人相關的生物醫(yī)學研究所應遵循的最基本的倫理原則，是對研究參與者權利和利益的保護。知情同意原則隨著時間的推移不斷變化發(fā)展著，它起源于二戰(zhàn)后的《紐倫堡法典》，是對二戰(zhàn)中納粹醫(yī)生非人道的醫(yī)學人體試驗所做出的制度回應，主要針對的是生物醫(yī)學研究領域。1964年，第18屆世界醫(yī)學大會發(fā)表的《赫爾辛基宣言》將《紐倫堡法典》中所規(guī)定的“自愿同意”修改為“知情同意”，并將其應用范圍從單一的研究領域擴大到了臨床實踐，不僅關注受試者的權利，同時也強調(diào)患者的利益，即要求受試者或患者是在被明確告知，獲得充分信息后做出的決定。

轉化醫(yī)學是建立在高水平組學研究技術平臺上的多學科交叉合作，其中所涉及的知情同意問題具有特殊性。這種特殊性表現(xiàn)在：（1）客觀上，信息獲知的有限性，受試者可能無法獲取全面的信息。比如，生物樣本庫研究，它是轉化醫(yī)學的重要戰(zhàn)略資源，在開展人類疾病的研究、預測、診斷與治療中發(fā)揮著極為重要的作用，是轉化醫(yī)學的基礎。生物樣本庫中樣本的收集大多是用于將來的研究，而研究的性質、目的、類型往往是未知的[9]。這一特點決定了在招募樣本捐獻者時無法將研究的目的、方法、期限及可能的風險和受益等信息詳細、充分地告知捐獻者，使得傳統(tǒng)的知情同意要求無法實現(xiàn)。（2）主觀上，信息理解的有限性。受試者因為文化知識水平參差不齊，或受試者因為疾病原因對研究產(chǎn)生了不合理期待，會對告知的信息產(chǎn)生理解上的偏差。在轉化醫(yī)學研究中，需要特別引起重視的是受試者可能出現(xiàn)的“治療性誤解”，即當受試者是患者時，受試者可能誤解研究性質而對其收益產(chǎn)生不合理的評估[8]。

這些問題的出現(xiàn)對于一種新的醫(yī)學研究模式來說是意料之中，但如何應對卻值得決策者和研究人員慎重思考。面對生命科學技術的新發(fā)展，如何打破傳統(tǒng)知情同意模式的局限，提出新的措施來應對是問題的根本，這對知情同意制度提出了更高的要求。從《紐倫堡法典》到《赫爾辛基宣言》，知情同意原則幾經(jīng)修改，目的是更好地保護研究參與者及患者的權益，為生命科學事業(yè)的健康發(fā)展保駕護航，它應該也必須隨著生命科學技術的發(fā)展不斷改進和完善。在轉化醫(yī)學研究的語境中，應該打破傳統(tǒng)的研究者與研究對象，醫(yī)生與患者之間不對等的權利關系，建立起一種平等協(xié)作的伙伴關系，在充分尊重研究對象與患者自主權的基礎上，為其提供相對全面而準確的信息，通過更加靈活有效的知情同意模式，真正保護他們的權益。這一過程中，合理評估受試者同意的能力和動機尤為重要。

三、公正問題

在轉化醫(yī)學的語境中，“效率”是關注的重點，而在追求轉化效率的同時，如何兼顧公正原則，也是轉化醫(yī)學面臨的難題，我們從受試者選擇的視角來分析轉化醫(yī)學中的分配公正問題。

從受試者個體的選擇來看，轉化醫(yī)學研究存在基于健康狀況、經(jīng)濟地位、人種等因素的非研究需要的選擇。比如選擇難治性病人加入研究。這類人群因為沒有理想的治療手段，其生存時間和生活質量大都極為有限，所以相對于健康人群或普通病人來說，其參加研究的機會成本（oppor tunity cost）較低，導致他們對研究風險理性判斷的能力也降低。同時，因為缺乏有效的治療，絕望中的患者更容易產(chǎn)生“治療性的誤解”，高估研究的受益，低估可能的風險。另外，還存在用小額報酬引誘窮人參與研究。窮人較容易受到經(jīng)濟利益的驅使加入到研究中來，造成研究風險和受益的不公平分配，增加窮人承擔并不必要的風險負擔，而富人卻可以坐享研究的受益。

從研究地域的選擇來看，對受試者選擇的倫理質疑主要集中在經(jīng)濟發(fā)達國家對貧窮國家進行的“實驗者輸入”。相對于發(fā)達國家來說，在發(fā)展中國家或不發(fā)達國家開展試驗存在成本低、潛在參與者數(shù)量大、藥物倫理審批要求較低等情況，這使得近年來在發(fā)達國家以外地區(qū)開展的臨床試驗迅速增加。我們不難發(fā)現(xiàn)，轉化醫(yī)學研究在給試驗帶來“效益”的同時，還蘊含著巨大的研究風險和利益的不公平分配，這不得不促使人們反思：人類健康服務系統(tǒng)的本質究竟是什么？為了試驗的“效益”而犧牲公正精神能得到倫理的辯護嗎？

效率與公正是任何社會活動都不可缺少，但又難以兼得的兩個基本方面。貝爾蒙特報告指出，生物醫(yī)學研究中，在受益和公正的價值排序上，公正是處于優(yōu)先地位的。公正不僅是道德地位上的平等，也應是社會資源分配上的平等，這也就意味著在人類生物資源開發(fā)利用的過程中，每一個社會成員應該平等的分擔風險，分享受益，而不論他處于什么樣的社會地位。

生物醫(yī)學研究必須考慮利益的公正分配和給那些弱勢群體帶來的不利影響，應該在收益和風險之間進行權衡[10]。Emanuel等人提出了受試者選擇的標準：（1）研究的科學目標應是受試者選擇的首要依據(jù)；（2）最大程度上減小受試者個人及社會的風險，增加其受益；（3）承擔研究風險的人群應該獲得相應的收益，從研究中受益的人群也應該相應地承擔風險[11]。Douglas Mackay對該標準的第二條提出了質疑，他認為從后果論的角度，以個人和社會所獲得的最大收益和最小傷害作為受試者公平選擇的標準是得不到倫理辯護的。他強調(diào)，受試者的公平選擇應立足于機會的平等，除非你有正當?shù)睦碛蓪⑺麄儏^(qū)別對待[12]。

四、公共善與個體善的關系問題

轉化醫(yī)學強調(diào)將醫(yī)學研究的結果更好更快地轉化到臨床應用和公共衛(wèi)生服務的實踐中，以此來提高人類健康水平，從這個意義上看，轉化醫(yī)學研究具有巨大的“公共善”的價值；然而，在具體實踐中，任何一項臨床試驗都存在風險，轉化醫(yī)學研究風險的不確定因素更多，增加了給受試者帶來各種可知或不可知傷害的可能性，這種可能性一旦轉變成現(xiàn)實將損害受試者的個體利益。這一問題使我們不得不重新回到一個古老而又平常的倫理話題：怎樣認識公共的善和個體的善之間的關系。

在研究可能給公共衛(wèi)生事業(yè)帶來巨大利益的情況下，究竟該如何協(xié)調(diào)個人利益和社會利益之間可能的沖突呢？從交互主體倫理的角度看，主體之間的相互尊重與承認是社會正義的體現(xiàn)。對于個體，這種尊重首先應該表現(xiàn)為社會對每一個個體基本權利的肯定與保護，這其中就包括健康權。美國國家生物咨詢委員會的一份報告中指出，從某種意義上來說，因為大多數(shù)醫(yī)學研究風險與結果的不確定性，所有的受試者都屬于弱勢群體[13]。臨床試驗中作為弱勢群體的受試者，其利益理應受到傾斜性的特殊保護。國際上相關的倫理準則也對此作出了明確的規(guī)定：根據(jù)CIOMS指南的要求，在利用有限的資源進行實驗之前，實驗負責人和實驗者必須盡一切努力保證實驗是為人類健康的需求，人群和社區(qū)的利益是最優(yōu)先的[14]。赫爾辛基宣言中也明確提出：在涉及人的生物醫(yī)學研究中，參與者個人的福利應優(yōu)先于其他任何利益。轉化醫(yī)學強調(diào)研究成果向臨床應用的快速轉化，但這種“快速”不應該建立在非研究需要的人群選擇上。羅爾斯批評效用論的一個論據(jù)就是：效用論把個人的合理選擇原則擴大到社會，應用于制度本身了[15]。在臨床試驗中，受試者可以出于公益的目的參與到研究中來而不計任何報酬，但社會卻沒有理由要求任何人為了任何目的成為試驗的“犧牲品”，即使這樣做可以實現(xiàn)整體利益的最大化。

五、利益沖突問題

利益沖突是一種情境，這種情境致使人們受到兩種不同工作、角色、目標等的影響，而無法公正地工作[16]。任何有組織的人類活動，無論是政府組織、社會組織還是私人部門，不論其盈利與否，都存在著利益沖突，它反映著利益相關方在角色意識、價值取向、道德水平、經(jīng)濟狀況等多重因素的分歧與矛盾。轉化醫(yī)學超越單一的技術層面，關系到醫(yī)療、科研、教育、產(chǎn)業(yè)鏈的有機結合，交織著更為廣泛和復雜的利益相關者，加之醫(yī)生角色在這一過程中不再是傳統(tǒng)的單一身份，臨床診治和科學研究的雙重使命使醫(yī)生身份在學術界和產(chǎn)業(yè)界之間變得模糊和復雜，潛在的利益使醫(yī)生的臨床決策容易受到研究者角色的影響，這些因素都導致轉化醫(yī)學研究中，利益沖突的情況表現(xiàn)得更為突出和明顯[17]，引發(fā)一系列的倫理問題，主要集中在：（1）知情同意履行不到位，導致潛在的實驗參與者因為經(jīng)濟或非經(jīng)濟利益的沖突不再參加實驗。比如，Gelsinger一案，因為經(jīng)濟利益驅使，研究者對實驗對象隱瞞了一些實驗風險[18]，受試者可能出于這種擔憂拒絕參加實驗。（2）利益沖突可能使研究者對試驗風險出現(xiàn)妥協(xié)性的忽視，使參與者不公正地暴露在實驗風險之中。（3）利益沖突可能導致研究者違反科學研究的原則，刻意隱瞞陰性結果或科研造假，產(chǎn)生研究結果的偏倚。（4）這些沖突最終可能會因為公共信任而妥協(xié)和讓步[19]。

作為一種社會建制，科學與社會之間形成了“社會契約”關系，在這一關系中，科學活動的社會應用導向已經(jīng)超越其原本的知識導向更為令人關注。轉化醫(yī)學背景下特定的社會需求推動著生物醫(yī)學研究向參與主體多樣化、活動目標復雜化轉變，其利益相關者之間的非同質性決定著他們不同的利益訴求，任何一方的特定利益都具有導致其干擾另一方利益做出不合理決定的趨勢，從而導致認知傾向和行為傾向的偏倚，產(chǎn)生利益沖突。轉化醫(yī)學利益沖突的實質反映的是生物資源開發(fā)利用與利益分配之間的不平衡。我們認為，轉化醫(yī)學語境中，科學學科整體化和復雜化的模式轉換是利益沖突的直接誘因，科學家或是醫(yī)生的身份的裂變是利益沖突的現(xiàn)實土壤，政府、大學及企業(yè)之間的交叉合作則為利益沖突提供了制度根源。值得一提的是，科學活動中的利益沖突是科學建制化后必然出現(xiàn)的社會現(xiàn)象，它在一定程度上推動著科學研究的發(fā)展，也不可避免地受到社會環(huán)境的制約。正如默頓所說，“科學像任何其他具有社會協(xié)作性的活動一樣，也受到多變的命運的支配”[20]，如何從語境化的角度來剖析和解決轉化醫(yī)學研究中的利益沖突至關重要。這就意味著，我們需要以更為廣闊和包容的視角來加強轉化研究中利益沖突的策略治理。保障受試者利益應始終為基本前提，同時我們應該重視具體情境中各利益相關方的道德情感和道德經(jīng)驗，用更有針對性和多元化的管理手段平衡好各方的利益關系，盡力滿足各方合理的利益需求，實現(xiàn)轉化醫(yī)學在行為規(guī)則與價值體系之間的有機統(tǒng)一。

在完成從基本科學發(fā)現(xiàn)向醫(yī)療干預轉化的過程中，轉化醫(yī)學幾乎囊括了生物醫(yī)學研究與實踐的所有環(huán)節(jié)，不同學科以及不同方法論的滲透并體現(xiàn)著轉化醫(yī)學研究的復雜性和倫理實現(xiàn)的困難性。為確保最佳臨床實踐與保健決策的充分實施，道德哲學必須承擔起價值判斷的義務來彌合其從理論假設發(fā)展到醫(yī)學干預時所遇到的所有倫理問題，完成“從實驗臺到床旁”的成功跨越。這需要研究人員、醫(yī)生和倫理學家等多方之間的真誠交流與合作，在追求科學發(fā)展創(chuàng)新的同時加強自身倫理意識，規(guī)范臨床試驗，嚴格倫理審查，展現(xiàn)醫(yī)學科學純真無邪的科學動機和高尚的職業(yè)道德，更好地在成果轉化過程中解決臨床實際問題，造福人類。

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