Xp21鄰近基因缺失綜合征一例

辛慶剛，趙澎△，蔡春泉

Xp21鄰近基因缺失綜合征系較罕見遺傳病，臨床表現(xiàn)可因片段缺失范圍大小而不同。根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化檢查多能臨床診斷，但若不了解本病可能將其誤診為某單一基因病。目前本病尚無有效治療方法。本文通過介紹一典型病例，對其受累基因與臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，為臨床診斷本病提供參考。

1 病例報告

患兒 9個月齡，男，主因“至今豎頭不穩(wěn)”于2017年5月2日入住天津市兒童醫(yī)院。母親孕時37歲，患兒系第2胎第2產(chǎn)（第1胎第1產(chǎn)，女孩，17歲，健康），足月，因臀位行剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.6 kg，母親孕前患“子宮糜爛”，孕期藥物治療（具體不詳），否認(rèn)羊水、臍帶及胎盤異常，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及生后窒息，Apgar評分1、5、10 min均為10分?；純撼錾笠蚓苋?、頻繁抽搐于生后4d入住任丘市人民醫(yī)院新生兒科，共住院5d（具體治療不詳），出院診斷“新生兒缺氧缺血性腦病，缺氧缺血性心肌損害”。3個月時因“精神運(yùn)動發(fā)育遲緩”就診于滄州市中心醫(yī)院，行頭MRI檢查未見異常，未予治療?；純?個月時再次抽搐1次，為局灶發(fā)作，持續(xù)約2 min，伴發(fā)熱（當(dāng)時體溫不詳），未就診，后未再抽搐?；純鹤杂拙窦斑\(yùn)動發(fā)育遲緩，入院時頭控欠佳，患兒自幼好吐奶，體質(zhì)量增長緩慢。否認(rèn)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，父母非近親婚育，否認(rèn)相關(guān)疾病家族史。

入院查體：體質(zhì)量7.55 kg，身長71 cm；體溫36.2℃，心率（HR）135次/min，呼吸 30次/min，血壓（BP）75/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，追視尋聲稍差，主動發(fā)聲較少，無特殊面容，頭圍43.5 cm，前囟已閉，心、肺、腹部內(nèi)科查體未見陽性體征，雙下肢稍腫大，觸診稍硬，外生殖器查體未見異常。四肢肌張力稍低，四肢主動活動稍少，仰臥位不能手抓腳，雙膝腱反射（++）。俯臥位不能手支撐，不能翻身，扶站時下肢不支撐。

輔助檢查如下。電解質(zhì)：Na+136.7mmol/L，K+5.02mmol/L，Cl-100.2 mmol/L，CO222.6 mmol/L，陰離子隙（AG）18.9 mmol/L，Ca2+2.62 mmol/L，P 1.86 mmol/L，Mg2+1.87 mmol/L。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）268 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）380 U/L，AST線粒體同工酶（mAST）42.9 U/L，α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）779 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 119 U/L。肌酶：肌酸激酶（CK）27 541 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）1 047 U/L。血脂：三酰甘油（TG）6.32 mmol/L（正常參考值0～2.26 mmol/L，下同），總膽固醇（TC）4.25 mmol/L（0～5.2 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.08 mmol/L（＞1.45 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.78 mmol/L（0～2.59 mmol/L），脂蛋白（a）［Lp（a）］102.1 nmol/L（0～75 nmol/L）。血皮質(zhì)醇 311.4 nmol/L（171～536 nmol/L，采血時間 7：00—10：00；64～327 nmol/L，采血時間 16：00—20：00），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）111.8 ng/L（7.2～63.2 ng/L）。五項(xiàng)性激素：促卵泡生成素（hFSH）3.19 IU/L（0.82～5.93 IU/L），促黃體激素（hLH）5.88 IU/L（0.41～2.77 IU/L），血清泌乳素（Prol）101.79 mIU/L（100.14～442.97 mIU/L），雌二醇（E2）139 pmol/L（12.66～63.31 pmol/L），睪酮（Testo）6.54 nmol/L（0～1 268.81 nmol/L）。尿代謝病篩查（氣相色譜-質(zhì)譜分析）甘油酸增高。肌電圖示肌源性損害。Gesell發(fā)育診斷量表評估結(jié)果示適應(yīng)性、大運(yùn)動、精細(xì)運(yùn)動、語言及個人-社交均極重度發(fā)育遲緩。甲狀腺功能、血?dú)夥治稣?。腎上腺B超、超聲心動圖未見異常。動態(tài)腦電圖未見異常。頭MRI（3個月齡時，滄州市中心醫(yī)院）：顱腦MRI未見明顯異常。后未再復(fù)查。

染色體微陣列檢測：結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果高度懷疑為Xp21鄰近基因缺失綜合征，此病為大片段基因缺失所致，故可行染色體微陣列分析。采用美國Affymetrix公司配套基因芯片試劑盒，使用CytoScan750K芯片進(jìn)行全基因組掃描。整個過程嚴(yán)格按照質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，包括DNA提取、酶切、連接、PCR、PCR產(chǎn)物純化、片段化、標(biāo)記、雜交、掃描和結(jié)果分析等步驟。

檢測結(jié)果如圖1、2所示，患兒及母親檢測結(jié)果均提示chrXp21.3p21.1區(qū)域發(fā)生5 601 kb片段缺失，提示患兒基因缺失來自于母親。缺失片段包含部分p21.1、部分p21.3及全部p21.2，該缺失涉及白細(xì)胞介素1受體輔助蛋白樣蛋白1（IL1RAPL1）、甘油激酶（GK）、抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）、細(xì)胞核受體亞家族0組B成員1（NR0B1）、黑色素瘤相關(guān)抗原B亞族（MAGEB）等重要基因片段。因此，可診斷為Xp21鄰近基因缺失綜合征。

2 討論

Xp21鄰近基因缺失綜合征，又稱復(fù)合型甘油激酶缺陷綜合征，為Xp21片段缺失所致，臨床表現(xiàn)多樣，與基因缺失范圍有關(guān)。其受累片段可包含以下相鄰的基因：IL1RAPL1、NR0B1、GK及Dystrophin。根據(jù)受累基因，該綜合征可表現(xiàn)為智力障礙、先天性腎上腺發(fā)育不全（AHC），甘油激酶缺陷（GKD）及進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良（DMD），故此綜合征又被稱為AHC-GKD-DMD綜合征。

一些病例報道提示IL1RAPL1變異可能與X染色體相關(guān)的智力殘疾有關(guān)［1-2］，IL1RAPL1在出生后高水平表達(dá)于海馬記憶系統(tǒng)，這提示其在學(xué)習(xí)及記憶的生理過程中起重要作用［3］。本例患兒認(rèn)知發(fā)育落后，考慮與此相關(guān)。DMD患兒亦可存在不同程度智力障礙，故患兒認(rèn)知發(fā)育落后可能是多基因缺失的共同結(jié)果。亦有報道此類患兒認(rèn)知障礙可能與生后腎上腺皮質(zhì)功能低下導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂及低血糖所致腦損傷有關(guān)［4］。

NR0B1也被稱為Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome，gene-1（DAX-1），該片段變異可導(dǎo)致X連鎖AHC，據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)病率為1/12 500［5］。DAX-1表達(dá)在腎上腺皮質(zhì)、生殖腺、垂體和下丘腦［6］。AHC在新生兒期即可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下表現(xiàn)，甚至腎上腺危象，嚴(yán)重時可致死［7-8］。在青春期時表現(xiàn)為低促性腺激素性性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism，HHG）［9］。既往報道過的NR0B1完全缺失患兒多在3個月內(nèi)即出現(xiàn)低血Na+、高血K+、低血糖等腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，本例患兒出生后拒乳、抽搐，6個月時發(fā)熱抽搐，可能與應(yīng)激后腎上腺皮質(zhì)功能低下有關(guān)，但過后患兒未曾補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，卻未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下表現(xiàn)。患兒電解質(zhì)示血Na+正常低限，血K+正常高限，血皮質(zhì)醇正常，ACTH增高，考慮患兒平時可能處于一種代償狀態(tài)，尚能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但是遇到應(yīng)激事件，容易引起腎上腺危象。后續(xù)電話隨訪，患兒家屬訴患兒頻繁腹脹、嘔吐，考慮可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，但家屬未帶患兒復(fù)查。

GK是甘油代謝途徑中重要的酶，在GK作用下，甘油可轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，通過糖代謝途徑進(jìn)行分解或轉(zhuǎn)變?yōu)樘牵?-磷酸甘油亦可通過二酰甘油途徑合成三酰甘油。甘油激酶缺陷導(dǎo)致甘油在體內(nèi)堆積，甘油可溶于水，隨尿排出。我院檢測血漿三酰甘油使用的是廣泛應(yīng)用的酶法，這種方法可被血清內(nèi)高水平甘油干擾，導(dǎo)致三酰甘油檢測結(jié)果高于實(shí)際值［10］，故甘油激酶缺陷病患兒高甘油三酯血癥，應(yīng)更恰當(dāng)?shù)姆Q作“假性高甘油三脂血癥”（pseudohypertriglyceridemia）［11］。本患兒GK基因完全缺失，三酰甘油增高，尿氣相色譜-質(zhì)譜分析示甘油酸顯著升高，存在假性高甘油三酯血癥。

本患兒小腿稍腫大，觸之硬，生化指標(biāo)及電生理符合DMD表現(xiàn)，但此病多發(fā)生在學(xué)齡前兒童，嬰兒期發(fā)病罕見，故臨床發(fā)現(xiàn)嬰兒期DMD表現(xiàn)的患兒需高度注意AHC-GKD-DMD綜合征。

該患兒缺失片段也包含TAK1-binding protein 3（TAB3）、MAGEB。TAB3又稱為NF-κB活化蛋白，NF-κB通路在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、應(yīng)激反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡、增殖和分化中起重要作用，這條通路異常與一些腫瘤和免疫缺陷有關(guān)［12］。MAGEB和NR0B1又被稱為DSS（Dosage Sensitive Sex reversal），位于X短臂，長度為160 kb，其重復(fù)可導(dǎo)致46，XY染色體核型的男-女性扭轉(zhuǎn)［13-14］。這些提示MAGEB可能與性別決定相關(guān)。本例患兒雌二醇明顯升高，睪酮較低，可能與MAGEB受累有關(guān)，但目前尚無性扭轉(zhuǎn)的外觀，需動態(tài)觀察。

此病患兒治療，主要是預(yù)防應(yīng)激事件導(dǎo)致腎上腺危象，定期監(jiān)測相關(guān)生化指標(biāo)。針對腎上腺皮質(zhì)功能低下所致電解質(zhì)紊亂、低血糖等，需及時糾正。早期給予激素治療有助于減少低血糖、電解質(zhì)紊亂發(fā)生。此外注意維持呼吸肌功能，合理的呼吸肌訓(xùn)練及運(yùn)動療法有助于提高患兒的生存質(zhì)量。此病長期預(yù)后不良，患兒母親再生育需行產(chǎn)前診斷。利用染色體微陣列分析不但可以確診此病，也可行產(chǎn)前診斷，預(yù)防患兒出生。

（圖1、2見插頁）

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