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    蛇床子素藥理作用及相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

    2018-01-23 13:27:27覃小燕張花美毛浩萍
    天津中醫(yī)藥 2018年11期
    關(guān)鍵詞:蛇床子神經(jīng)元小鼠

    覃小燕,胡 珍,張花美,毛浩萍

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193)

    蛇床子(Fructus Cnidii)是傘形科植物蛇床[Cnidium monnieri(L.)Cuss.]的干燥成熟果實(shí),別名野胡蘿卜子、蛇米、野茴香。蛇床子藥性辛、苦、溫,有小毒,歸腎經(jīng),其功效為殺蟲止癢、燥濕祛風(fēng)、溫腎壯陽(yáng),主要應(yīng)用于陰部濕癢、濕疹、疥癬;寒濕帶下,濕痹腰痛;腎虛陽(yáng)痿,宮冷不孕?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰:“主男子陰痿濕癢,婦人陰中腫痛,除痹氣。”現(xiàn)代臨床上蛇床子以外用為主,主要應(yīng)用于外科、婦科及皮膚科[1]。近代對(duì)蛇床子中主要藥效成分蛇床子素的研究較多,目前應(yīng)用蛇床子素在治療心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)等疾病方面均具有良好的治療作用[2]。蛇床子素又名甲氧基歐芹酚,是蛇床子中含量最高的香豆素類成分,藥理研究表明蛇床子素具有抗心律失常、抗血栓、抗骨質(zhì)疏松、抗炎、抗氧化以及類激素樣等多方面作用[3-4]。

    1 心腦血管系統(tǒng)

    心腦血管疾病是全身性血管病變或系統(tǒng)性血管病變?cè)谛呐K和腦部的表現(xiàn),具有發(fā)病率高、致殘率高、病死率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多的特點(diǎn),針對(duì)心腦血管疾病的藥物大多數(shù)都缺乏組織特異性,且半衰期短,嚴(yán)重限制了藥物的臨床應(yīng)用[5]。蛇床子素是從中藥中提取的一種具有生物學(xué)活性的簡(jiǎn)單香豆素衍生物,已被證明有多種藥理學(xué)活性,并且在治療心腦血管疾病上也具有一定的療效。

    1.1 心血管系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有舒張血管、降低血壓、保護(hù)心臟及循環(huán)系統(tǒng)的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化及血管成形術(shù)后再狹窄中,血管平滑肌的異常增生是其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素,而采用蛇床子素治療后能夠選擇性地抑制血管平滑肌的增生,從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用[6]。蛇床子素舒張血管和降低血壓的作用可能是通過拮抗Ca2+通道以及上調(diào)血管平滑肌環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7]。此外,蛇床子素還能夠減少心肌損傷,并提高心肌缺血再灌損傷后的心功能恢復(fù)。心肌缺血再灌損傷后,蛇床子素能顯著增加超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和過氧化氫酶(CAT)的活性,蛇床子素呈劑量依賴性,同時(shí)抑制損傷的心臟組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)和4-羥基壬烯酸(4-HNE)的形成。這些作用與促炎因子表達(dá)的減少、血清中抗炎細(xì)胞因子表達(dá)的增加以及高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)和磷酸化 IκB-α 及 NF-κB的表達(dá)抑制相關(guān),由此說(shuō)明Osthole對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用主要是由其抗炎和抗氧化活性介導(dǎo)的[8]。此外,在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化模型當(dāng)中,給予蛇床子素治療后能夠明顯降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá),降低Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的含量,表明蛇床子素具有抗心肌纖維化的作用,其機(jī)制可能是通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[9]。

    1.2 腦血管疾病 中風(fēng)是老年人常見的腦血管疾病,也是致死和永久性致殘的主要原因,其主要表現(xiàn)形式是缺血性卒中。研究發(fā)現(xiàn),在建立大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注(MCAO/R)模型中,給予蛇床子素治療后,能夠顯著改善大鼠腦梗死、海馬神經(jīng)元損傷和凋亡的發(fā)生,其作用是激活Notch信號(hào)通路,減少腦梗死面積,同時(shí)發(fā)現(xiàn)蛇床子素減少海馬神經(jīng)元損傷和凋亡呈劑量依賴性[10]。此外,在皮質(zhì)刺傷創(chuàng)傷小鼠模型中給予蛇床子素后,可以明顯發(fā)現(xiàn)小鼠神經(jīng)功能得到改善,減少了巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn),降低炎癥細(xì)胞因子的水平,表明蛇床子素通過抑制炎癥和凋亡來(lái)減少神經(jīng)外科手術(shù)后所導(dǎo)致的腦損傷的發(fā)生[11]。

    2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

    蛇床子素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,諸如阿爾茨海默癥、帕金森病等有治療作用。帕金森病是老年人常見的一種中樞神經(jīng)變性疾病,發(fā)病后黑質(zhì)部位多巴胺合成減少,從而抑制乙酰膽堿的功能降低,出現(xiàn)乙酰膽堿與多巴胺失衡,從而出現(xiàn)震顫麻痹。研究表明,蛇床子素對(duì)帕金森病細(xì)胞模型有保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過降低Bax/Bcl2的比值來(lái)減少神經(jīng)元的凋亡,并且減少細(xì)胞色素C的釋放來(lái)調(diào)控能量代謝,從而發(fā)揮保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元的作用[12-13]。

    蛇床子素還能改善小鼠的記憶獲取和方向辨別能力,提高小鼠學(xué)習(xí)記憶的作用,其機(jī)制可能與降低腦海馬區(qū)和皮層區(qū)β-淀粉樣肽(Aβ)的含量有關(guān),同時(shí)蛇床子素能夠上調(diào)miR-107的表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞存活,減少乳酸脫氫酶(LDH)的釋放,抑制細(xì)胞凋亡[14]。

    機(jī)械性腦損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其致死率和致殘率較高,在機(jī)械性腦損傷的情況下,神經(jīng)元死亡導(dǎo)致神經(jīng)功能的喪失,迄今為止還沒有較有效的方法來(lái)恢復(fù)機(jī)械性損傷引起的神經(jīng)缺陷。然而在皮質(zhì)刺傷腦損傷的小鼠模型中,采用蛇床子素進(jìn)行治療后可以促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖和神經(jīng)元恢復(fù),增加損傷區(qū)域及海馬區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量,其作用機(jī)制可能是由Notch通路來(lái)介導(dǎo)的[15]。

    3 內(nèi)分泌系統(tǒng)

    3.1 抗女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松作用 骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病,是最常見的代謝性疾病之一,其特征主要是骨組織的低骨量和微結(jié)構(gòu)退化以及骨脆性和骨折易感性[16]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化而導(dǎo)致的代謝性骨骼疾病,它的發(fā)生伴隨著大規(guī)模的全球健康問題,可導(dǎo)致50歲以上的婦女因不同的骨骼問題而死亡[17]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松引起的骨流失占全年骨質(zhì)流失的3%~5%,且主要是由于雌激素水平的顯著降低而導(dǎo)致的[18]。骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制是成骨細(xì)胞(OB)介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞(OC)介導(dǎo)的骨吸收之間的平衡失調(diào)而造成的,主要表現(xiàn)為骨形成減少和骨吸收增加。因此,增加骨形成和減少骨吸收是治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)典療法之一[19]。實(shí)驗(yàn)研究表明蛇床子素可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療,同時(shí)研究其作用的通路,主要包括骨保護(hù)素/受體激活劑核因子κB配體(OPG/RANKL)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/c-Jun N末端激酶/絲裂原活化蛋白激酶(ERK/JNK/MAPK)、雌激素受體(ER)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、Wnt/β-連環(huán)蛋白和Notch信號(hào)通路[20]。

    3.2 激素樣作用 蛇床子具有激素樣作用[21],在環(huán)磷酰胺所致生殖系統(tǒng)損傷的小鼠模型中,給予蛇床子素可增加小鼠血清睪酮含量,同時(shí)雄激素受體的表達(dá)含量也有所升高,表現(xiàn)出雄激素樣作用[22];蛇床子素還能提高去勢(shì)大鼠雄激素、促性腺激素含量以及一氧化氮合酶(NOS)的活性,提示蛇床子素具有雄激素樣作用和促性腺激素樣作用[23]。此外,蛇床子素還具有雌激素樣作用[24],在采用MCF-7細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有強(qiáng)烈刺激MCF-7細(xì)胞增殖的作用,同時(shí)增加雌激素受體調(diào)節(jié)的ERα,孕酮受體(PR)和PS2 mRNA表達(dá)水平。所有這些作用均被特異性雌激素受體拮抗劑ICI 182、780顯著抑制[25]。在動(dòng)物模型中采用去卵巢(OVA)大鼠,在給予蛇床子素后能夠改善OVA大鼠性功能障礙,表明其具有一定的雌激素樣作用[26]。

    4 免疫系統(tǒng)

    4.1 抗炎作用 蛇床子素能夠保護(hù)骨髓衍生的神經(jīng)干細(xì)胞(BM-NSCs)免受氧化應(yīng)激損傷,改善神經(jīng)退行性疾病的炎癥環(huán)境,并且可以增加磷酸化蛋白激酶 B(p-AKT)和磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K),降低Bax/Bcl-2 mRNA的表達(dá),其機(jī)制可能是通過PI3K/AKT信號(hào)通路[27]。此外,在采用角叉菜膠制備的大鼠炎癥模型中,給予蛇床子素后能夠明顯抑制炎癥的發(fā)生,其作用的機(jī)制可能與通過抑制鈣內(nèi)流和升高cGMP的水平從而抑制一氧化氮(NO)、MDA和構(gòu)建型一氧化氮合酶(cNOS)的活性相關(guān),并且呈劑量依賴性[28]。蛇床子素通過抑制體內(nèi)和體外的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞應(yīng)激,可以顯著改善膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎中炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),其機(jī)制可能是通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)如 MMP-1、MMP-3和 MMP-13 的表達(dá)以及降低血清中白介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和 IL-6 有關(guān)[29]。

    4.2 抗過敏作用 研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素對(duì)二硝基氟苯(DNFB)和苦草仁(PC)引起的接觸性皮炎有一定的治療作用。研究表明在采用70%乙醇提取蛇床子后得到其主要成分蛇床子素,采用DNFB和PC刺激小鼠引起接觸性皮炎后,給予蛇床子素,結(jié)果顯示能明顯抑制小鼠搔抓行為,并且呈劑量依賴性,表明蛇床子素具有抗過敏的作用,可用于治療過敏性疾病[30]。此外,蛇床子素對(duì)哮喘小鼠具有一定的抗過敏作用,在采用卵清蛋白導(dǎo)致的過敏性哮喘模型中,給予蛇床子素后可以顯著改善過敏反應(yīng),降低IL-4、IL-5、IL-12等炎癥因子的產(chǎn)生,同時(shí)還發(fā)現(xiàn),樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞是蛇床子素抗過敏性哮喘的潛在靶細(xì)胞[31]。

    5 抗腫瘤作用

    研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素能夠抑制肝細(xì)胞瘤(HCC)的增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯,觸發(fā)DNA損傷和抑制HCC細(xì)胞系遷移。蛇床子素是通過下調(diào)MMP-2和MMP-9水平來(lái)抑制HCC細(xì)胞系的遷移,同時(shí),還能抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并且顯著降低間充質(zhì)N-鈣黏蛋白和波形蛋白的表達(dá)[32]。據(jù)報(bào)道,蛇床子素對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤也具有一定的治療作用,在給予蛇床子素后發(fā)現(xiàn)蛇床子素能夠明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87細(xì)胞的增殖并加速細(xì)胞凋亡,此外,還發(fā)現(xiàn)U87細(xì)胞中miR-16表達(dá)升高、MMP-9表達(dá)水平降低[33]。不僅如此,蛇床子素對(duì)乳腺癌也具有一定的治療作用[34-35],蛇床子素作用于乳腺癌細(xì)胞后,采用噻唑藍(lán)(MTT)和5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)測(cè)定細(xì)胞增殖,結(jié)果顯示蛇床子素干預(yù)后能夠降低細(xì)胞增殖和侵襲,同時(shí)蛋白免疫印跡(Western blot)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR) 結(jié)果表明 TβRII、Smad2、Smad3 和Smad4蛋白或基因表達(dá),并有效阻斷TGF-β誘導(dǎo)的Smad2和Smad3磷酸化,表明其作用機(jī)制可能是通過TGF-β/Smads途徑[36]。Osthole誘導(dǎo)細(xì)胞FLICE樣抑制蛋白(c-FLIP)表達(dá)的下調(diào),并且c-FLIP的過表達(dá)顯著阻斷了Osthole和TRAIL聯(lián)合治療誘導(dǎo)的凋亡。此外,Osthole明顯降低線粒體膜電位水平,并增加細(xì)胞色素c釋放與Osthole和TRAIL聯(lián)合治療。因此,這些數(shù)據(jù)表明Osthole可能是一種有效的TRAIL增敏劑。

    6 展望

    蛇床子屬于攻毒殺蟲止癢藥,是一種常見的中藥,在臨床上主要以外用為主,其藥理作用已得到廣泛的研究與應(yīng)用。蛇床子素是蛇床子的主要藥理成分,屬于天然的香豆素類成分,目前已有大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蛇床子素具有多種藥理學(xué)作用并且應(yīng)用于臨床研究,但是其作用機(jī)制尚未完全了解。本文對(duì)蛇床子素的主要藥理作用及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行了綜述,但是,蛇床子素在體內(nèi)的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的研究較少,今后可加大對(duì)蛇床子素在體內(nèi)相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)的研究,進(jìn)一步豐富藥理作用的研究進(jìn)展,為臨床應(yīng)用提供前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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