抗血小板藥物的多效性研究進展

De Pina Almeida Edmisa　綜述， 劉學波　審校

(同濟大學附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科，上?！?00065)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosc-lerotic heart disease, CAD)是人類健康的主要殺手。動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板聚集、炎癥因子激活在CAD的病理基礎中扮演著至關重要角色?？寡“逯委熑允钱斍爸委烠AD的重要措施之一。繼1971年阿司匹林得以應用于CAD抗血小板治療后，P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷、替格瑞洛)及磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑)陸續(xù)問世，使CAD患者的死亡率和不良心血管事件進一步降低。隨著醫(yī)學研究的進展，上述藥物的臨床多效性也逐漸被發(fā)掘，如抗炎、抗動脈硬化、抗癌、改善冠狀動脈痙攣、改善內(nèi)皮功能等抗血小板聚集之外的新療效，它們同樣也影響著患者治療的療效及預后，其作用不容忽視。

1　阿司匹林

阿司匹林誕生于1899年，最早用于解熱鎮(zhèn)痛。1971年，阿司匹林被發(fā)現(xiàn)具有不可逆地抑制環(huán)氧化酶，阻止前列腺素和血栓烷合成的作用，從此正式用于CAD的防治。

1.1　抗冠狀動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化是一種發(fā)生在血管內(nèi)膜的慢性炎癥性疾病，既往關于血小板與冠狀動脈粥樣硬化研究顯示，表達于血小板表面或者儲存于血小板內(nèi)部的一系列分子包括黏附分子(黏連蛋白、纖維蛋白原、P-選擇素、vWF、PECAM-1等)，趨附因子(B-血小板球蛋白、IL-8、巨噬細胞炎癥蛋白1α等)，凝血因子(Ⅴ因子、VⅧ因子)，纖溶蛋白，生長因子，免疫活性分子等共同參與和形成冠狀動脈粥樣硬化。Cyrus等[1]在LDL受體缺失的大鼠中分別給予小劑量阿司匹林(30mg/L)和安慰劑，再給予高脂飲食，10周后發(fā)現(xiàn)2組大鼠血漿中的sICAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-12p40等炎癥因子水平明顯增高，但是低劑量阿司匹林組顯著減少，說明這些炎癥因子水平可以降低冠狀動脈血管內(nèi)炎癥反應。進一步將大鼠解剖，發(fā)現(xiàn)其主動脈內(nèi)粥樣斑塊百分比阿司匹林組顯著低于安慰劑組，并且斑塊橫截面積的減少阿司匹林組也高于安慰劑組。與此同時，在對大鼠動脈粥樣硬化斑塊成分分析發(fā)現(xiàn)阿司匹林組中巨噬細胞減少了57%(P<0.05)，平滑肌細胞和膠原蛋白分別增加了77%和23%(均P<0.05)。由此可以看出，阿司匹林從抑制血管炎癥因子，進而在動脈粥樣硬化進展全過程起到減少斑塊面積、穩(wěn)定斑塊作用，減少心腦血管事件。

1.2　改善血管內(nèi)皮功能

內(nèi)皮是維持心血管系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要部分。健康的內(nèi)皮能持續(xù)分泌生物活性物質，來參與調控平滑肌細胞收縮、血管壁滲透性、血小板聚集、凝血與纖溶系統(tǒng)的激活、細胞增殖以及防止炎癥細胞的黏附，上述功能的紊亂被認為是內(nèi)皮功能紊亂，與各種心血管疾病發(fā)生息息相關。

Dzeshka等[2]總結了阿司匹林對于改善內(nèi)皮細胞的功能作用： (1) 阿司匹林通過乙酰化內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)而產(chǎn)生NO，使血管擴張并抑制下游血管壁中血小板介導的炎癥反應。關于不同劑量阿司匹林(81～1300mg)對于代謝綜合征和CAD患者體內(nèi)NO含量影響的研究[3]顯示，經(jīng)過12周的阿司匹林治療，通過測定體內(nèi)血紅素氧化酶(HO-1，與NO含量正相關)和非對稱性二甲基精氨酸(ADMA，eNOS抑制劑)的水平，發(fā)現(xiàn)阿司匹林增加了患者體內(nèi)HO-1的同時降低了ADMA，表明阿司匹林具有增加人體內(nèi)NO的能力。(2) 阿司匹林還可以促進環(huán)氧酶產(chǎn)生羥基二十碳四烯酸(15-HETE)。在感染與炎癥期間，15-HETE可以轉化為脂氧素，其中一類脂氧素被稱為阿司匹林誘導的脂氧素(aspirin-triggered lipoxins, ATL)。相比于內(nèi)生型的脂氧素，ATL能更為有效地抑制血管內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，阻斷血小板源性生長因子所介導的血管平滑肌細胞增殖和遷移，減少白細胞對于內(nèi)皮細胞的黏附和炎癥反應，從而降低血管壁損傷。值得一提的是，研究[4]發(fā)現(xiàn)CAD患者體內(nèi)ATL水平下降，尤其是晚期CAD患者。

1.3　降低高血壓患者血壓

阿司匹林對于血壓的影響與服藥時間、性別有關。Hermida等[5]分析328例1級高血壓患者，隨機分為3組： 非藥物治療，非藥物治療+晨起阿司匹林(100mg/d)，非藥物治療+睡前阿司匹林(100mg/d)。治療3個月后行48h連續(xù)血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)睡前阿司匹林組的血壓低于晨起阿司匹林組。其機制可能與減少或部分緩解夜間循環(huán)中升高的血管緊張素水平和抗炎癥相關。

1.4　預防腫瘤

Cuzick等[6]總結了利用阿司匹林預防結腸癌和其他一些癌癥的數(shù)據(jù)成果，但是其使用劑量、最佳的治療年齡、療程、有效性以及安全性仍需要大量隨機的臨床研究去證實。2011年，Lancet公布CAPP2研究結果，表明600mg/d阿司匹林持續(xù)25個月能夠顯著降低遺傳性結腸癌人群的發(fā)病率。Jacobo-Herreraetal等[7]發(fā)現(xiàn)阿司匹林還具有預防乳腺癌的作用，其相關作用機制可能與乳腺癌組織中COX-2過表達有關，而COX-2正是阿司匹林的作用位點。

2　氯吡格雷

氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)與血小板受體的結合及ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。其對血小板ADP受體的作用是不可逆的。

2.1　抑制炎癥

炎癥在冠狀動脈粥樣硬化和血栓形成病理過程中扮演著極其重要的角色，是不良心血管事件發(fā)生的主要潛在原因。血小板，除了其凝血作用外，也參與了冠狀動脈粥樣斑塊的發(fā)生和發(fā)展。炎癥激活的血小板聚集是冠狀動脈粥樣硬化血栓形成的重要組成部分。如今，越來越多的研究證明炎癥和血栓形成密切相關。血小板一旦被激活，炎癥就與血栓發(fā)生密切相關，因為血小板α微顆粒表達大量炎癥因子，如P-selectin和CD40L。氯吡格雷可以降低行經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(percutaneous coronary intervention, PCI)的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary sydrome, ACS)患者血清hsCRP、CD40L和P-selectin水平[8]，其機制與P2Y12受體抑制劑減少了炎癥因子從血小板α微顆粒上的釋放和血小板-白細胞復合物的形成[9]。研究[10]顯示，穩(wěn)定性CAD患者氯吡格雷治療1年后，炎癥因子如hsCRP、TNF-α、IL-6、IL-10、MCP-1、CD40L、P-selectin明顯降低。氯吡格雷與阿司匹林連用同樣顯示出抗炎效應。代謝綜合征患者服用上述兩種藥物后，CD40L水平明顯下降[11]，可見氯吡格雷抗炎效應獲得眾多臨床證據(jù)支持。

2.2　改善內(nèi)皮功能與抗動脈硬化

內(nèi)皮功能紊亂與冠狀動脈粥樣硬化形成關系密切。對長期服用阿司匹林的CAD患者的研究發(fā)現(xiàn)，加用氯吡格雷能提高NO的生物利用度，改善患者前壁血管舒張反應；顯示氯吡格雷除了抑制血小板聚集外，還具有改善內(nèi)皮功能作用。Afek等[12]給載脂蛋白E基因敲除的小鼠服用氯吡格雷10周后，發(fā)現(xiàn)小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積明顯縮小，穩(wěn)定性提高；其相關作用機制可能與上調調節(jié)性T細胞與脾臟內(nèi)皮祖細胞相關。

2.3　抑制腫瘤

新生血管形成參與腫瘤生長和轉移。氯吡格雷無活性異構體(SR25989)在體外劑量依賴地抑制自發(fā)微血管形成；同時，動物實驗[13]也表明，SR25989可抑制鼠惡性腫瘤轉移灶數(shù)量和體積。提示氯吡格雷具有抗腫瘤新生血管生成，從而起到抑制生長和轉移的作用。

3　替格瑞洛

替格瑞洛是一種非噻吩并吡啶類腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，可逆性地作用于P2Y12ADP受體，以抑制ADP介導的血小板活化和聚集。

3.1　改善心功能

替格瑞洛抑制紅細胞對腺苷再攝取，增加細胞外腺苷濃度。腺苷可以減少無復流現(xiàn)象，改善心肌灌注，縮小心肌梗死面積，改善左心室功能等臨床作用，減少主要終點事件(6個月內(nèi)的死亡、再梗和因心衰而再次住院)。Nanhwan等[14]給予大鼠替格瑞洛75、150、300mg/(kg·d)或者氯吡格雷30、90mg/(kg·d)，持續(xù)1周后，之后實施冠狀動脈結扎30min以及結扎血管再灌注24h，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛劑量依賴地改善梗死心肌占左心室比例，與氯吡格雷組相比，具有明顯優(yōu)勢(均P<0.001)。

3.2　改善冠狀動脈痙攣

由ACS患者血栓中釋放高濃度ADP，通過P2Y12介導血管收縮，導致冠狀動脈痙攣，最終加重缺血。在替格瑞洛上市之前，H?gberg等[15]研究證明，替格瑞洛通過阻斷ADP對血管收縮作用來抑制大鼠胸主動脈和人乳內(nèi)動脈收縮，而氯吡格雷則無此類作用。Grzesk等[16]在大鼠動物實驗中也發(fā)現(xiàn)類似結果。這可能與氯吡格雷作為一種前體藥物，相對于替格瑞洛起效緩慢并且代謝產(chǎn)物濃度低有關。

3.3　抗炎效應

血小板P2Y12抑制劑是治療ACS主要治療手段。血小板除了參與機體血栓形成作用外，在炎癥和免疫反應中也有重要的作用。研究[17]表明，相對于氯吡格雷，P2Y12抑制劑替格瑞洛可能改善肺部感染和敗血癥ACS患者的臨床預后。但是替格瑞洛能否在ACS患者中通過抑制腺苷再攝取，進而起到抗炎作用機制還尚未確定。Husted等[18]對990例非ST段抬高型ACS患者隨機分組，進行替格瑞洛與氯吡格雷治療，發(fā)現(xiàn)兩組炎性指標差異無統(tǒng)計學意義，其抗炎作用還有待進一步證實。

3.4　改善內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能損害是動脈粥樣硬化發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)。Bonello等[19]在一項前瞻性隨機研究中發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛相比于氯吡格雷在內(nèi)皮祖細胞增長上有顯著提高，證實替格瑞洛能夠起到改善ACS患者內(nèi)皮功能修復作用，但是其通過修復內(nèi)皮功能進而起到抗動脈粥樣硬化作用仍需進一步臨床試驗證實。

4　雙嘧達莫

雙嘧達莫是一種磷酸二酯酶-5抑制劑，通過可逆性地抑制磷酸二酯酶來提高血小板中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)濃度，通過這一途徑抑制血小板活化因子(PAF)、膠原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集。早期曾作為CAD治療中抗血小板藥物應用，后因抗血小板作用弱并存在冠狀動脈竊血現(xiàn)象已不在抗栓治療一線藥物中推薦。

4.1　擴張冠狀動脈

心絞痛發(fā)生的機制除了冠狀動脈粥樣硬化狹窄，冠狀動脈微循環(huán)痙攣起了重要作用。雙嘧達莫可以增加局部血漿ADP濃度，使微循環(huán)血管擴張，從而改善冠狀動脈血流。Kurtoglu等[20]分析了25例冠狀動脈正常的慢血流患者，發(fā)現(xiàn)在給予口服雙嘧達莫75mg 2次/d治療1個月后，再次復查冠狀動脈造影，顯示冠狀動脈血流較前明顯加快，從而緩解患者心絞痛癥狀、減少因發(fā)生心絞痛的再住院率。

4.2　改善腎臟急性缺血再灌注損傷

雙嘧達莫因具有降低蛋白尿的作用被用于慢性腎小球腎炎的治療。Puri等[21]發(fā)現(xiàn)雙嘧達莫還可以在腎臟急性缺血再灌注損傷中起到保護腎功能的作用。該研究顯示，在大鼠腎臟缺血再灌注前給予雙嘧達莫治療，能夠改善由缺血再灌注損傷導致的肌酐清除率的降低，尿素氮、尿酸、尿微量蛋白的增高以及電解質紊亂。其機制可能為雙嘧達莫提高血漿腺苷水平激動腺苷受體A1和A2A，從而減少腎臟內(nèi)炎癥反應和氧化應激水平。

4.3　治療蕁麻疹

Khalaf等[22]分析了64例慢性蕁麻疹患者，在氯雷他定治療基礎上加用雙嘧達莫，結果發(fā)現(xiàn)實驗組在皮損情況、癥狀以及療效方面均優(yōu)于對照組。這與雙嘧達莫抑制5-羥色胺、血小板因子釋放以及肥大細胞脫顆粒有關。

5　西洛他唑

西洛他唑通過抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量，作用于血小板，可抑制血小板聚集，臨床上常被用于阿司匹林不能耐受CAD患者的治療。

5.1　抗心律失常

西洛他唑通過增加細胞cAMP水平和L型Ca2+離子通道電流，抵消K+外向電流，從而減少動作電位不均一性，防止二相折返和隨之而來的室顫。研究[23]納入了7例植入ICD并伴有反復室顫發(fā)作的J波綜合征患者，給予口服西洛他唑治療后，6例患者再無室顫發(fā)作，其中3例患者因ICD電池耗盡更換機器而停用了2d西洛他唑。心電圖中觀察到J波的出現(xiàn)，其中僅1例患者發(fā)生室顫并ICD除顫，術后恢復西洛他唑治療后J波消失。但是J波的消失是否是藥物治療有效的標志，目前仍存有爭議。

5.2　降低外周血管疾病患者血脂

西洛他唑抑制磷酸二酯酶提高細胞內(nèi)cAMP水平。cAMP通過增強胰高血糖素來抑制極低密度脂蛋白分泌，同時可促進脂肪細胞釋放脂肪酶，進而降低血脂。Elam等[24]在189例間歇性跛行患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周西洛他唑治療，患者體內(nèi)三酰甘油降低15%、高密度脂蛋白升高10%(P<0.001)，但是對于低密度脂蛋白沒有明顯影響，同時西洛他唑還增加了間歇性跛行患者35%的行走時間和9.03%的踝臂指數(shù)(P<0.001)。

6　展　　望

抗血小板藥物的抗血小板效應已經(jīng)為人熟知，并廣泛應用于心腦血管疾病的一級預防和二級預防中，其非抗血小板效應也在近幾年內(nèi)被人們作為熱點發(fā)現(xiàn)、研究和掌握，在心血管系統(tǒng)內(nèi)外各個方面都扮演著重要角色，但是部分相關機制至今仍不明確或存有爭議，有待更多基礎、臨床研究去證實。相信隨著藥物研究的發(fā)展，抗血小板藥物的非抗血小板效應能更多地被發(fā)掘，更好地發(fā)揮其在臨床中的應用。