《美國醫(yī)師協(xié)會臨床實(shí)踐指南：急性和復(fù)發(fā)性痛風(fēng)管理》解讀

熊逸凡，趙東寶

痛風(fēng)是最常見的炎性關(guān)節(jié)炎，是由于過多的單鈉尿酸鹽在關(guān)節(jié)液、肋骨、骨骼、肌腱、滑囊和其他部位沉積引起的疾病，可影響腎臟、心血管、關(guān)節(jié)等全身多個器官。痛風(fēng)的發(fā)病率在國內(nèi)外均呈明顯的上升趨勢，美國有3.9%的成年人（＞20歲）診斷出痛風(fēng)，我國近10年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示痛風(fēng)發(fā)病率為0.86%～2.20%［1-2］，給國民的健康、經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

隨著對痛風(fēng)和痛風(fēng)藥物研究的深入，國內(nèi)外先后已有十幾部痛風(fēng)指南發(fā)布，美國醫(yī)師協(xié)會（American College of Physicians，ACP）是美國最大的醫(yī)師專業(yè)協(xié)會，2016年11月ACP在網(wǎng)上發(fā)布了《美國醫(yī)師協(xié)會臨床實(shí)踐指南：急性和復(fù)發(fā)性痛風(fēng)管理》［3］，指南旨在面向廣大基層醫(yī)生，采用GRADE方法制定，并納入了醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)思想，雖僅有4條意見，但高度凝練，并顛覆了既往固有觀念，以下對這部指南進(jìn)行深入解讀。

1 急性痛風(fēng)管理

1.1 推薦1 ACP建議臨床醫(yī)師選擇糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）或秋水仙堿治療急性痛風(fēng)（等級：強(qiáng)烈推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

1.2 推薦2 ACP建議臨床醫(yī)師使用小劑量秋水仙堿治療急性痛風(fēng)發(fā)作（等級：強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

1.3 解讀 ACP指南和其他指南一樣，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)盡早治療急性痛風(fēng)。相較其他指南，增加了糖皮質(zhì)激素作為急性痛風(fēng)治療一線用藥，并著重推薦了糖皮質(zhì)激素。

該推薦是基于療效、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)成本三方面的考慮，系統(tǒng)性回顧既往文獻(xiàn)，采用Meta分析整合數(shù)據(jù)，對比了NSAIDs之間、NSAIDs與糖皮質(zhì)激素、NSAIDs與選擇性環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2 inhibitors，COX-2）抑制劑、NSAIDs與促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素與促腎上腺皮質(zhì)激素、小劑量秋水仙堿與大劑量秋水仙堿的異同。得出結(jié)論，各組之間療效相當(dāng)；不良反應(yīng)方面，小劑量秋水仙堿小于大劑量秋水仙堿，糖皮質(zhì)激素約等于促腎上腺皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素小于選擇性COX-2抑制劑，選擇性COX-2抑制劑小于傳統(tǒng)NSAIDs，暫時缺乏秋水仙堿與其他藥物之間的對比研究；價格方面，布洛芬小于萘普生，萘普生約等于潑尼松龍（30～40 mg/d，5 d），潑尼松龍小于吲哚美辛，吲哚美辛栓小于雙氯芬酸，雙氯芬酸小于甲強(qiáng)龍（0.5～2.0 mg·kg-1·d-1），甲強(qiáng)龍小于選擇性COX-2抑制劑，選擇性COX-2抑制劑、秋水仙堿小于促腎上腺皮質(zhì)激素。因此，綜合以上3個方面，ACP推薦糖皮質(zhì)激素作為急性痛風(fēng)發(fā)作的一線用藥，其療效確定，不良反應(yīng)較少，且價格低廉。而2016年發(fā)布的中國痛風(fēng)指南［4］首推NSAIDs治療，2016年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合 會（European League Against Rheumatism，EULAR）指南［5］和2017年英國風(fēng)濕病學(xué)會（British Society for Rheumatology，BSR）指南［6］則首推 NSAIDs和秋水仙堿治療。

各大指南均認(rèn)為應(yīng)根據(jù)個體是否具有禁忌證選擇急性期用藥，且若使用秋水仙堿，均建議小劑量即可（首劑2片，1 h后再服1片）。因?yàn)榇髣┝壳锼蓧A既不能增加療效，還會顯著增加胃腸道的不良反應(yīng)。

2 降尿酸治療管理

2.1 推薦3 ACP不推薦對初發(fā)痛風(fēng)或痛風(fēng)發(fā)作不頻繁的患者進(jìn)行長期降尿酸治療（等級：強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2.2 推薦3解讀 推薦3主要是針對痛風(fēng)患者降尿酸治療提出了指導(dǎo)意見，正文中提到了5個方面的問題：（1）降尿酸治療開始的時機(jī)；（2）降尿酸的非藥物治療；（3）降尿酸的藥物治療；（4）痛風(fēng)患者的達(dá)標(biāo)治療；（5）降尿酸治療終止的時機(jī)。

2.2.1 降尿酸治療開始的時機(jī) 本指南認(rèn)為對于復(fù)發(fā)性痛風(fēng)患者（≥2次/年）、痛風(fēng)石患者、合并慢性腎臟疾病或尿石癥患者可以啟動降尿酸治療。這與其他指南大同小異。

2.2.2 降尿酸的非藥物治療 由于目前的相關(guān)臨床均為低質(zhì)量證據(jù)，因此并未放在4條推薦中，僅作初步探討。ACP認(rèn)為飲食控制確實(shí)能降低血尿酸水平，但未必能改善臨床預(yù)后。根據(jù)一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)，嚴(yán)格的嘌呤限制飲食與普通的飲食控制相比，降尿酸效果無顯著差別，也無法證實(shí)能夠降低痛風(fēng)發(fā)作頻率［7］。大劑量補(bǔ)充維生素C可能有一定降血尿酸療效，但傳統(tǒng)中藥，包括中草藥和針灸的作用尚不十分確定。總體來說，本指南認(rèn)為痛風(fēng)患者進(jìn)行減重和限酒等普通的非藥物控制即可，無需嚴(yán)格的嘌呤限制飲食。而2016年中國指南和2017年BSR指南均明確推薦痛風(fēng)患者進(jìn)行嚴(yán)格的飲食控制。

2.2.3 降尿酸的藥物治療 基于大量高質(zhì)量證據(jù)，本指南從療效、不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)成本3個方面，對比了小劑量非布司他（40或80 mg/d）和別嘌醇、大劑量非布司他（120或240 mg/d）和別嘌醇、小劑量非布司他（40 mg/d）和小劑量非布司他（80 mg/d）之間的異同。療效方面，小劑量非布司他（80 mg/d）大于小劑量非布司他（40 mg/d），小劑量非布司他（40 mg/d）約等于別嘌醇，別嘌醇大于大劑量非布司他（120或240 mg/d）；不良反應(yīng)方面，由于非布司他面世時間較短，相關(guān)資料不全，最常見的是腹痛、腹瀉和肌痛。值得一提的是，近年非布司他的心血管不良反應(yīng)方面受到越來越多的重視，但這可能與入組患者的選擇有關(guān)，尚需長期觀察［7］。而別嘌醇不良反應(yīng)多為皮疹；價格方面，大劑量非布司他（120或240 mg/d） 大于小劑量非布司他（80 mg/d），小劑量非布司他（80 mg/d）大于小劑量非布司他（40 mg/d），小劑量非布司他（40 mg/d）大于別嘌醇，別嘌醇大于丙磺舒。

因此ACP認(rèn)為應(yīng)根據(jù)個體情況和藥物禁忌證，選擇小劑量非布司他（40或80 mg/d）或別嘌醇治療。在2016年EULAR指南和2017年BSR指南中首選的降尿酸藥物均為別嘌醇。而基于2004-01-01至2013-12-31國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫收集的533例報告顯示，苯溴馬隆在我國出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，肝功能異常比例僅為5.25%，其中無肝衰竭事件發(fā)生，重度肝損傷占所有肝功能異常事件的10.7%，因此2016年中國發(fā)布的痛風(fēng)指南中除了非布司他和別嘌醇，也推薦苯溴馬隆作為一線降尿酸藥物。

2.2.4 痛風(fēng)患者的達(dá)標(biāo)治療 目前大多數(shù)痛風(fēng)指南［4-6］中提出的血尿酸目標(biāo)值，均是建立在純理化環(huán)境中尿酸＞420 μmol/L時會大量析出的特性而設(shè)定的，因此大多數(shù)痛風(fēng)指南目標(biāo)值設(shè)為360 μmol/L，2017年BSR指南甚至提出了300 μmol/L的目標(biāo)值，認(rèn)為將尿酸控制在較低水平有助于溶解痛風(fēng)石。而事實(shí)上，人體并非一個純理化環(huán)境，血尿酸不高的患者也會發(fā)生痛風(fēng)，血尿酸很高的患者也可能終生痛風(fēng)不發(fā)作，其具體機(jī)制仍不明確，可能與多種炎性因子及細(xì)胞有關(guān)。因此血尿酸是否能夠作為痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)測因子仍然存疑。同時，頻繁監(jiān)測血尿酸的經(jīng)濟(jì)成本很高，基于以上兩方面原因，ACP提出了“痛風(fēng)患者應(yīng)達(dá)標(biāo)治療，還是緩解癥狀治療”的問題，指南中傾向于不進(jìn)行頻繁的血尿酸監(jiān)測，并且未給降尿酸治療設(shè)置明確目標(biāo)值。由于缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，也并未全盤否定達(dá)標(biāo)治療。

2.2.5 降尿酸治療終止的時機(jī) 雖然證據(jù)仍不足，但有3項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示，部分患者停止降尿酸治療后，急性痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險可不增高［8-10］。其中一項(xiàng)隊(duì)列研究認(rèn)為，無臨床癥狀且每年復(fù)查血尿酸保持在＜7 mg/dl的患者經(jīng)過5年治療后停止降尿酸治療，痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險未明顯增高［9］。目前關(guān)于何時應(yīng)停止降尿酸治療，學(xué)界仍無定論。從早先認(rèn)為降尿酸治療應(yīng)終生進(jìn)行，到現(xiàn)在逐漸出現(xiàn)不同的聲音，有待繼續(xù)研究。

2.3 推薦4 ACP推薦臨床醫(yī)生在開始降尿酸治療前，與患者討論治療的益處、損害、費(fèi)用和個人意愿，對于復(fù)發(fā)性痛風(fēng)患者還應(yīng)討論預(yù)防措施（等級：強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2.4 推薦4解讀 推薦4明確提出無論何種情況，開始降尿酸之前均應(yīng)該與患者商討治療的益處、可能的不良反應(yīng)和治療費(fèi)用，讓患者參與決定，而不是由風(fēng)濕科醫(yī)生全權(quán)決定。

指南推薦在降尿酸治療期間長期使用小劑量秋水仙堿（0.6 mg/次，2次/d）或小劑量NSAIDs至少8周，能夠預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作，但8周后停藥易復(fù)發(fā)，預(yù)防性用藥6個月后不易復(fù)發(fā)。本條意見與其他指南類似。

本文無利益沖突。

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