2018年NICE咽喉痛（急性）抗菌藥物處方指南解讀（二）
——指南制定證據(jù)和委員會討論意見

韋新法，吳慧莉，冉小軍

NICE指南的制定非常嚴謹，不僅在自我保健、糖皮質(zhì)激素、沒有抗菌藥物、抗菌藥物的效果、抗菌藥物的安全性、備用抗菌藥物、識別更有可能從抗菌藥物中受益的人、抗菌藥物的選擇、抗菌藥物療程等諸多方面給出建議，而且列出了相關(guān)研究文獻作為支持或反對的證據(jù)，最后明確給出委員會討論的結(jié)論意見。本文在充分理解指南證據(jù)的同時，檢索了部分原文及相關(guān)資料，就臨床重點關(guān)注的自我保健用藥、皮質(zhì)醇激素和抗菌藥物處方用藥物種類及劑量等證據(jù)和委員會討論意見方面給出部分原文和解析。

1　自我保健建議證據(jù)-原文

1.1口服鎮(zhèn)痛藥口服鎮(zhèn)痛藥的應(yīng)用建議是基于3項隨機對照研究［1-3］，在減輕成年人因上呼吸道感染引起咽喉痛的疼痛和發(fā)熱癥狀方面，阿司匹林、對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鉀均較安慰劑更有效；與其他非選擇性非甾體類抗炎藥（NSAIDs）相比，雙氯芬酸具有更高的心血管風險。萘普生和低劑量布洛芬（成人量1 200 mg/d或更少）被認為是最有利于心血管安全的劑量；在非選擇性NSAIDs中，低劑量布洛芬具有最低的胃腸道風險。

1.2藥物含片藥物含片的應(yīng)用建議是基于6項隨機對照試驗［4-9］，對于成年人來說，藥物含片與安慰劑相比，含有苯丙卡因、己基苯二酚或氟比洛芬的藥物含片可能有助于減輕疼痛，然而其對疼痛評分的絕對改善效果卻很小。在隨機對照試驗中，很少有使用苯丙卡因含片或六苯二酚含片的不良事件的報道，但30%～50%服用氟比洛芬藥片的患者發(fā)生過不良反應(yīng)，包括味覺障礙、麻木、口干和惡心。

1.3喉嚨噴霧此結(jié)論基于隨機對照試驗的高質(zhì)量證據(jù)顯示［10］，在成年人中，使用噴霧劑與服用苯氧甲基青霉素相比，氯己定和芐達明復合喉噴霧劑應(yīng)用7 d可明顯減輕疼痛癥狀，但癥狀評分的絕對改善較小，且臨床相關(guān)性尚不清楚，包括麻木和味覺障礙的局部不良事件是經(jīng)常發(fā)生的。

2　自我保健委員會討論意見

2.1指南原文（1）自我保健委員會同意考慮服用乙酰氨基酚（一線）或布洛芬進行自我治療急性咽喉炎引發(fā)的疼痛或發(fā)熱。雖然沒有關(guān)于兒童應(yīng)用過對乙酰氨基酚和布洛芬治療咽喉痛的研究，但自我保健委員會認為這些藥物對治療兒童咽喉痛和發(fā)熱有穩(wěn)定的療效和安全性。（2）人們可能希望嘗試用含藥的含片（含有局部麻醉劑，一種NSAIDs或一種防腐劑替代品）進行自我保健來減輕急性咽喉炎的疼痛，但這種益處可能很小。（3）目前還不清楚包含具有局部麻醉功能的喉嚨噴霧劑對減輕癥狀是否有幫助。（4）開具處方的人應(yīng)該知曉所選用的非藥物含片、漱口水或局部麻醉噴霧劑尚無證據(jù)支持。（5）如果人們獲得自我照顧的同時，向其他衛(wèi)生專業(yè)人士，尤其是社區(qū)藥劑師尋求建議，而不是預約看病，可能會有好處。自我保健委員會一致認為，通常人們從社區(qū)藥劑師那里比從全科醫(yī)生那里更容易獲得建議。

2.2解析急性咽喉痛（AST）是一種癥狀，其通常是由咽部、扁桃體或鼻咽炎癥病變引起的［11］。NICE指南限定了抗菌藥物的使用，給臨床醫(yī)師治療AST提出新問題：醫(yī)師如何對咽部不適患者開具緩解癥狀的治療處方？NICE指南中的自我保健建議是在多項研究證據(jù)支持下給出的。以臨床病理學認知，AST是一種以疼痛、紅腫、發(fā)熱和腫脹為特征的炎性疾?。?2］，緩激肽和前列腺素等炎性遞質(zhì)是在局部細胞損傷時所反應(yīng)釋放的物質(zhì)，該物質(zhì)導致患者出現(xiàn)咽喉痛癥狀。NSAIDs機制是通過抑制環(huán)氧化酶的活性，抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)素、前列腺素和血栓素A2，從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，起到緩解癥狀的療效?！都毙匝屎硗垂芾碇改稀分薪o出了以下建議：乙酰氨基酚和布洛芬是治療AST最安全的藥物選擇［13］。系統(tǒng)回顧還表明，布洛芬和對乙酰氨基酚比安慰劑能更有效地減少兒童急性咽喉炎癥狀［12］。另一項研究系統(tǒng)評估了單劑量布洛芬和對乙酰氨基酚治療兒童疼痛或發(fā)熱的療效和安全性［14］。研究顯示，使用阿司匹林腸溶片分別治療牙痛和咽喉痛均在48 min內(nèi)起效，而等效劑量1 000 mg的阿司匹林和對乙酰氨基酚在治療急性牙疼和AST中均有效安全［15］，此證據(jù)再次支持了NICE指南中低劑量的布洛芬有利于減少胃腸反應(yīng)和降低心血管風險的觀點，也支持了自我保健委員會認為消炎藥具有治療AST作用的觀點。其他含片、噴霧治療均是在限制使用抗菌藥物處方的基礎(chǔ)上，有效控制AST的疼痛癥狀以滿足患者快速治療咽喉痛的就診要求。此項指南為耳鼻咽喉科臨床醫(yī)生的對癥治療提出了適宜的治療方案。

3　糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的委員會討論意見

3.1指南原文研究并沒有報告糖皮質(zhì)激素長期使用的安全性和病癥復發(fā)后治療的風險。沒有糖皮質(zhì)激素與鎮(zhèn)痛的比較研究。咽喉痛是一種自我限制性疾病，人們擔心糖皮質(zhì)激素的安全性和病癥復發(fā)后治療的風險，因此不推薦使用糖皮質(zhì)激素治療AST。

3.2解析糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克等多種作用［16］，其抗炎機制是通過降低毛細血管通透性、減輕毒素對機體的損害，進而減輕患者的炎癥性損傷［17］。系統(tǒng)回顧和meta分析了8項研究結(jié)果表明，有嚴重或高中心評分的咽喉痛成年人將受益于單一劑量的糖皮質(zhì)激素與抗菌藥物的結(jié)合治療［18］，亦有研究未發(fā)現(xiàn)對兒童使用糖皮質(zhì)激素治療AST時有顯著益處的證據(jù)［19-20］。在這篇研究中還提及，系統(tǒng)審查中所包括的研究沒有足夠的動力來檢測短療程口服糖皮質(zhì)激素的不良影響。上述研究文獻證據(jù)類似于NICE指南證據(jù)，其結(jié)論是不同意推薦使用糖皮質(zhì)激素治療AST。這一結(jié)論提示臨床醫(yī)生普通的咽喉痛不要使用糖皮質(zhì)激素。

4　自我保健委員會關(guān)于對抗菌藥物種類的選擇、服用的療程和頻次的討論

4.1指南原文（1）當需要抗菌藥物來治療未危及生命的感染時，窄譜抗生素是首選，而廣譜抗生素的選擇是不可取的。對于那些沒有生命危險的感染，廣譜抗生素處方的開具需要滯后，以便在窄譜抗生素無效時進行第二選擇。（2）將苯氧甲基青霉素推薦為治療咽喉痛的首選抗菌藥物，其屬于窄譜青霉素，引發(fā)耐藥性風險較低。阿莫西林是否可以替代苯氧甲基青霉素？有證據(jù)表明，在阿莫西林治療后，由尿分離出的大腸埃希菌對阿莫西林的耐藥風險明顯增加。此外，如果咽喉痛是由腺熱引起的，服用阿莫西林的患者常出現(xiàn)紅斑性皮疹。（3）自我保健委員會討論了2次/d使用苯氧甲基青霉素的好處和危害，也討論到鏈球菌對苯氧甲基青霉素具有高度敏感性。抗生素的滲透力很強，因此即使是低劑量的抗生素對感染也有效。（4）一旦使用苯氧甲基青霉素，無論是2次/d還是4次/d，其每日總劑量應(yīng)該相同。自我保健委員會同意推薦選用下列抗菌藥物用于青霉素過敏或苯氧甲基青霉素不耐受的患者的首選替代藥：克拉霉素或紅霉素（在妊娠期首選）等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，采用常規(guī)劑量即可?？咕幬锏倪x用應(yīng)以有效的最短周期內(nèi)降低細菌抗藥性及不良事件風險達到最小化為限度。（5）大多數(shù)服用克拉霉素或紅霉素治療咽喉痛的研究用藥療程均為5 d，而大多數(shù)服用苯氧甲基青霉素治療咽喉痛的研究用藥療程均為10 d。（6）在目前推薦的苯氧甲基青霉素治療咽喉痛的劑量（500 mg/d，4次/d）中，尚無對苯氧甲基青霉素應(yīng)用10 d和5 d的療效比較研究。然而，委員會依經(jīng)驗意識到，許多人不能堅持用藥10 d。（7）盡管復發(fā)時間或復發(fā)率并無差異，但與應(yīng)用5～7 d的微生物治療相比，應(yīng)用苯氧甲基青霉素10 d的療效可能會更好。（8）在沒有特別滅菌需要且以癥狀治療為目標的情況下，如果決定開抗菌藥物處方，短期服用苯氧甲基青霉素可能就足夠了。在有反復感染的情況下，應(yīng)用10 d會增加微生物治療的可能性。（9）自我保健委員會認為，當用藥合適時，需要5～10 d的苯氧甲基青霉素治療。（10）克拉霉素或（在妊娠期首選的）紅霉素的5 d療程是青霉素過敏或不耐藥的替代藥。此療程周期考慮了抗菌藥物的總體療效和安全性證據(jù)，并盡量減少耐藥性的風險。

4.2解析NICE指南推薦一旦確定應(yīng)用抗菌藥物，青霉素為首選用藥。青霉素屬β內(nèi)酰胺類抗生素，是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，殺菌力強，在各類抗生素中不良反應(yīng)較低，且價格低廉［21］。研究顯示，青霉素有效、安全、抗生素譜窄和價格低，可首選青霉素治療AST［22］。《抗菌素臨床應(yīng)用指導原則》［23］中也提及盡可能選擇針對性強、窄譜、安全、價格適當?shù)目咕幬锏脑瓌t。青霉素過敏或不耐受替代藥是克拉霉素或紅霉素，此類藥物屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗革蘭陽性菌作用強、口服吸收好、毒性低、無過敏性等特點［24］。合理選用抗菌藥物以減少耐藥菌產(chǎn)生的另一方面是規(guī)范用藥療程，按照藥動學，苯氧甲基青霉素和克拉霉素分次口服，療程足夠可減少耐藥的風險。

加強抗菌藥物管理，合理使用抗菌藥物意義重大。世界各國均在采取對策防止濫用抗菌藥物。美國制定出包括何種疾病可以使用抗菌藥物的新規(guī)章，編制了抗菌藥物使用指南及醫(yī)生詳細指導患者用藥的小冊子。芬蘭等國通過宣傳活動較成功地控制了抗菌藥物濫用［25］。NICE指南，不僅有助于耳鼻咽喉科和全科醫(yī)師開具規(guī)范診療處方，更給各專科領(lǐng)域建立適合國情個性化診療的治療指南提供精準的依據(jù)。

作者貢獻：韋新法撰寫論文；冉小軍負責文章的質(zhì)量控制和監(jiān)督管理；吳慧莉進行文章的構(gòu)思、設(shè)計、英文修訂、審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。