粉防己堿治療肺纖維化作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)展*

商 璐 ，董 彥 ，劉 斌 ，魏路清 ，董 敏

組織纖維化是慢性炎性改變的病理結(jié)局，幾乎累及人體的所有器官和系統(tǒng)。雖然發(fā)病器官、組織的生理結(jié)構(gòu)、功能大不相同，但其病理進(jìn)程存在一定共性：絕大多數(shù)以上皮細(xì)胞損傷為始，隨后中性粒細(xì)胞大量浸潤，細(xì)胞外基質(zhì)取代損傷組織伴隨成纖維細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞的聚集、細(xì)胞因子與化學(xué)趨化因子募集淋巴細(xì)胞釋放更多炎性介質(zhì)，細(xì)胞外膠原與細(xì)胞內(nèi)膠原降解途徑受阻或失調(diào)，組織纖維化從而產(chǎn)生[1]；而氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)也貫穿于各個臟器之間，是組織損傷與纖維化形成的3個重要環(huán)節(jié)。粉防己堿十幾年來一直用于治療矽肺、自身免疫性疾病、炎性肺部疾病、心血管疾病和高血壓患者[2]。早期實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿在特發(fā)性肺纖維化的治療中具有藥理學(xué)潛力[3]。

1 粉防己堿分子結(jié)構(gòu)及藥物特點(diǎn)

漢防己，又稱粉防己，為防己科千金藤屬植物（Stephania tetrandra S.Mcore）的干燥塊根，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味苦、寒，歸膀胱、肺經(jīng)。粉防己堿又名漢防己甲素，是一種雙芐基異喹啉類生物堿，是漢防己的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏、降壓、保護(hù)心肌、抗血小板聚集及抗腫瘤等活性。粉防己堿為無色針狀晶體，分子式C38H42N2O6，分子量為622.73，是由兩個芐基異喹啉亞單位通過兩個分別以頭-頭、尾-尾相連的醚鍵形成的二聚體。粉防己堿屬于中速吸收、中速消除藥物，具有吸收好、在體內(nèi)能保持較長時間治療濃度等特點(diǎn)[4-5]。在多種生物堿中，粉防己堿的藥理作用最為突出：能劑量依賴性地抑制Akt磷酸化和核因子κB（NF-κB）活化，減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的積累，抑制巨噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，減少氧自由基產(chǎn)生和多種炎性因子的合成與釋放，改善氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷[6-7]。這也提示粉防己堿在組織纖維化治療中的潛在作用。

2 粉防己堿的藥理機(jī)制

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是組織應(yīng)對各種病原微生物感染、組織損傷與應(yīng)激損害的保護(hù)性反應(yīng)，然而在組織修復(fù)過程中，近80%的急性炎癥轉(zhuǎn)歸發(fā)生障礙，經(jīng)過長時間慢性炎癥的損傷，出現(xiàn)組織纖維化。慢性炎癥已被證實(shí)是纖維化發(fā)生發(fā)展的決定性因素，抑制過度的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡是纖維化轉(zhuǎn)歸的必要過程[8]。漢防己是一種具有多途徑抗炎機(jī)制的中藥，其抗炎效應(yīng)復(fù)雜，幾乎包括了炎癥反應(yīng)的各個環(huán)節(jié)。粉防己堿可抑制炎癥反應(yīng)時組胺、血小板活化因子（PDGF）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）及白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[9]。人肥大細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿能抑制肥大細(xì)胞上ERK1/2、JNK1/2磷酸化，進(jìn)而抑制IκBα磷酸化失活，使其抑制NF-κB活化，從而抑制炎癥因子如IL-6、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及 TNF-α 的產(chǎn)生[10]。

巨噬細(xì)胞活化后釋放的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)不僅介導(dǎo)了早期的肺損傷,而且巨噬細(xì)胞來源的細(xì)胞因子是肺損傷后過度修復(fù)和肺纖維化發(fā)生的重要原因。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)下RAW264.7細(xì)胞炎癥模型中，粉防己堿能通過阻斷NF-κBp65核轉(zhuǎn)位下調(diào)IL-6、IL-1β和TNF-α表達(dá)，并劑量依賴性地抑制 NF-κB 抑制蛋白 α(IκBα)磷酸化，減少一氧化氮（NO）和前列腺素 E2（PGE2）的產(chǎn)生，以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-1的表達(dá)[11]。同時，粉防己堿還可能通過干預(yù)NF-κB/COX-2信號通路，抑制環(huán)氧合酶（COX）-2和一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)發(fā)揮其抗炎作用[12]。近來已有研究表明COX-2與肺纖維化關(guān)系密切，這與其沿COX途徑產(chǎn)生的PGE2有關(guān)，在前列腺素家族中，PGE2在炎癥中的作用最強(qiáng)。COX-2能與成纖維細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞共同構(gòu)成一個體系，調(diào)節(jié)肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。在急性炎癥反應(yīng)的炎癥區(qū)域，COX-2的表達(dá)急劇增加，在促炎癥因子TNF-α等作用下產(chǎn)生明顯增多[13]。

在眾多炎性因子中，TNF-α扮演著多重角色，不僅可使中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞這些炎性細(xì)胞的功能增加，產(chǎn)生超氧化物等氧化產(chǎn)物，造成氧化/抗氧化失衡，進(jìn)而對其周圍的細(xì)胞產(chǎn)生一系列的毒性作用，還能對成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化起一定作用，誘導(dǎo)前膠原的表達(dá)，進(jìn)而造成細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，具有致纖維化作用；同時，TNF-α還能促進(jìn)IL-6的表達(dá)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6可以促進(jìn)B細(xì)胞分化，抑制纖維母細(xì)胞的凋亡。并可通過活化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）在啟動分子信號調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖方面起關(guān)鍵作用[15]。這間接說明粉防己堿對肺纖維化的治療作用。

2.2 改善氧化應(yīng)激 機(jī)體中活性氧（ROS）的過度產(chǎn)生和（或）抗氧化防御功能的減弱均可造成組織及細(xì)胞損傷，這兩者之間的平衡決定了氧化應(yīng)激（OS）發(fā)生的程度。在肺纖維化早期，肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞在趨化因子的作用下在肺內(nèi)聚集，活化釋放大量ROS，可引起肺泡上皮的過度凋亡，組織重構(gòu)導(dǎo)致纖維化產(chǎn)生。因此，ROS可作為信號因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化與凋亡[16]。脂質(zhì)過氧化物丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的重要產(chǎn)物之一，可以反映細(xì)胞和機(jī)體受損情況；超氧化物歧化酶（SOD）是體內(nèi)清除氧自由基的主要酶，其活力的測定間接反映機(jī)體抗氧化的能力；谷胱甘肽過氧化酶（GSHPx）等抗氧化酶活力降低或抗氧化物質(zhì)的減少也會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)[17]。

肺臟在解剖學(xué)上的結(jié)構(gòu)位置及其主要的生理功能決定其是最易受到氧化應(yīng)激攻擊的靶器官之一，越來越多的證據(jù)也表明氧化應(yīng)激與IPF的形成和發(fā)展過程密切相關(guān)[18]。有報(bào)道稱ROS引起IPF發(fā)生可能通過以下途徑：誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞的壞死和凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)、改變肺組織中蛋白酶/抗蛋白酶平衡、促進(jìn)上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。糾正體內(nèi)氧化/抗氧化失衡能減輕肺纖維化的程度，有望成為治療特發(fā)性肺纖維化的一種新方法[19]。

2.3 影響細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是指機(jī)體細(xì)胞在發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過細(xì)胞內(nèi)基因及其下游產(chǎn)物調(diào)控而發(fā)生的一種程序性死亡。其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為凋亡的細(xì)胞表面皺縮，失去細(xì)胞間聯(lián)結(jié)，體積縮小細(xì)胞膜起泡或芽變，胞質(zhì)濃縮,細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)固縮，凋亡小體形成。與細(xì)胞增殖是一對矛盾存在，正常機(jī)體兩者處于平衡狀態(tài)[20]，肺纖維化是各種原因?qū)е碌脑鲋承约膊?，是不同肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局。肺泡上皮細(xì)胞的凋亡過度和成纖維細(xì)胞的凋亡不足在肺纖維化形成過程中均起關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡之間的失衡對肺纖維化的治療都具有重要的臨床意義[21]。Liang等[22]探討粉防己堿對小鼠肺成纖維細(xì)胞（L929）凋亡及凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)的影響，結(jié)果顯示：與空白組比較，粉防己堿組凋亡細(xì)胞顯著增多，細(xì)胞數(shù)目減少（P＜0.05）。隨著粉防己堿濃度的增加，Caspase-3蛋白的表達(dá)亦明顯增加（P＜0.05），說明粉防己堿濃度依賴性地促進(jìn)小鼠肺成纖維細(xì)胞凋亡，增加Caspase-3蛋白的表達(dá)，從而抑制肺纖維化。Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡，bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡，是兩個重要的凋亡相關(guān)基因，但bax/bcl-2比值才是決定細(xì)胞是否凋亡的關(guān)鍵，比值增加則細(xì)胞趨向于凋亡[23]。在馬兜鈴酸AⅠ誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞株中，粉防己堿顯著升高bcl-2 mRNA的表達(dá)并降低bax mRNA和bax蛋白表達(dá)（P＜0.05），對腎小管上皮細(xì)胞有保護(hù)作用[22]。

2.4 干預(yù)TGF-β的表達(dá)、阻止細(xì)胞外基質(zhì)沉積 成纖維細(xì)胞的激活增生導(dǎo)致的膠原的分泌增多以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積在纖維化的進(jìn)程中起著重要的作用，Smads、ERK信號通路與這一環(huán)節(jié)關(guān)系密切，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）作為該通路的“啟動子”參與其中。IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中，可見TGF-β的表達(dá)水平明顯增高[25]。目前已發(fā)現(xiàn)4個TGF-β亞型，其中TGF-β1被公認(rèn)為最強(qiáng)的致纖維化因子，其不僅能夠趨化單核細(xì)胞、使成纖維細(xì)胞發(fā)生過度增殖和轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，同時能夠誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膠原合成[26-27]。Teng等[28]研究表明，粉防己堿能夠預(yù)防高血壓大鼠模型發(fā)生心肌纖維化，其機(jī)制似乎與Ca2+拮抗作用無關(guān)，而是通過干預(yù)TGF-β1表達(dá)和中斷Smad-1、2信號相關(guān)通路。Smad通路的激活可上調(diào)α-SMA、MMP-2、CTGF等相關(guān)靶基因的表達(dá)，同時抑制E鈣黏附素（E－cadherin）的表達(dá)，使得細(xì)胞外基質(zhì)蛋白例如纖維連接蛋白（FN）的聚集等纖維化改變[29]。而肺泡上皮細(xì)胞缺乏TGF-βⅡ型受體的小鼠在博來霉素干預(yù)中，具有較高的存活率[30]。臨床中，IPF治療用藥吡非尼酮正是通過抑制TGF-β1基因的過度表達(dá)，減少血小板衍化生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞增長因子（FGF），從而抑制成纖維細(xì)胞增殖與膠原的合成發(fā)揮作用[25]。

3 粉防己堿治療肺纖維化的臨床進(jìn)展

3.1 矽肺 矽肺是一種最常見和嚴(yán)重的塵肺病，多由于長期在職業(yè)活動中持續(xù)呼吸生產(chǎn)性粉塵而誘發(fā)，嚴(yán)重影響患者的工作能力和生活質(zhì)量。有報(bào)道稱矽肺的發(fā)病機(jī)制主要是肺泡內(nèi)沉積的二氧化硅粉塵激活吞噬肺巨噬細(xì)胞，刺激機(jī)體炎性介質(zhì)分泌、合成，從而導(dǎo)致肺部膠原纖維增生。粉防己堿可通過增強(qiáng)肺組織中SOD活性，加速氧自由基清除，抑制肺巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1、TGF-β等纖維化因子，能夠減輕與延緩肺纖維化形成前的肺泡炎癥階段，從而減輕矽肺纖維化[29]。

徐捷等[30]隨機(jī)將66名矽肺病I期患者分為兩組，對照組32名患者僅給予氧療、止咳、平喘等基礎(chǔ)治療,試驗(yàn)組34名患者在對照組基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片40 mg，每日3次，連續(xù)6個月。服藥后比較兩組治療前后的癥狀積分、各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、X線報(bào)告好轉(zhuǎn)率以及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后的癥狀評分、總有效率、治療后肺功能指標(biāo)和動脈血?dú)庵笜?biāo)要明顯優(yōu)于對照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胸片好轉(zhuǎn)率也優(yōu)于對照組，表明粉防己堿可以明顯緩解矽肺患者的臨床癥狀，抑制肺纖維化?？梢姺鄯兰簤A對矽肺患者有顯著療效，其抗纖維增生作用主要以早期保護(hù)肺組織、減輕炎性損害及炎癥因子的促纖維增生，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能為主。

在另一項(xiàng)臨床研究中，Miao等選取92例塵肺病患者隨機(jī)分組，漢防己甲素片聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片建立試驗(yàn)組（49例），對照組（43例）僅給予平喘、止咳等基礎(chǔ)治療，單療程為3個月，兩療程間隔1個月，4個療程后結(jié)果示，試驗(yàn)組臨床癥狀、肺通氣功能、X線胸片影像、血清SOD等指標(biāo)均優(yōu)于對照組，兩組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究采取漢防己甲素片聯(lián)合苦參堿注射液治療矽肺的臨床試驗(yàn)中也取得了良好的療效，其藥理機(jī)制可能與粉防己堿對成纖維細(xì)胞的抑制作用有關(guān)[31-32]。上述研究反映了粉防己堿對矽肺聯(lián)合治療中的有益作用。粉防己堿治療肺纖維化不良反應(yīng)小，值得臨床上推廣使用。

3.2 特發(fā)性肺纖維化 粉防己堿在臨床中治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的報(bào)道不多，且均為與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥。鄭瑞娟等[34]按照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)》，將2012年6月—2013年6月診斷的62例IPF的患者隨機(jī)分為治療組（30例）和對照組（32例），對照組予基礎(chǔ)治療＋口服甲潑尼松，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片，治療3個月后比較臨床療效及肺部高分辨率CT（HRCT）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量（DLco）、動脈血氧分壓（PaO2）的變化情況。結(jié)果治療組咳嗽、呼吸困難、肺部HRCT、Velcro啰音較對照組均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后治療組 TLC、DLco和PaO2均高于對照組（P＜0.05）；且治療組肺部 HRCT積分治療后低于治療前（P＜0.05），而對照組無明顯差異。提示粉防己堿治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化有較好的療效。

高鳳玲等[33]收治IPF患者50例，隨機(jī)分為對照組和聯(lián)合治療組。對照組25例，單用潑尼松，聯(lián)合組25例，在對照組治療的基礎(chǔ)上加用漢防己甲素片。診斷符合2011年發(fā)表的IPF診斷和處理的循證醫(yī)學(xué)指南。治療6個月后相比對照組，聯(lián)合組VC%、DLco%pred、PaO2明顯改善，呼吸困難指數(shù)明顯下降，血清 HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 明顯下降（P＜0.05），說明聯(lián)合漢防己甲素可明顯改善治療效果。近年來，人們發(fā)現(xiàn)血清ECM與肺纖維化關(guān)系密切，其主要成分HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C在肺纖維化時合成降解失去平衡。聯(lián)合組可能通過減少血清ECM沉積，發(fā)揮其治療效果。

上述兩項(xiàng)研究，其采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，均以激素作為基礎(chǔ)用藥，但在IPF的最新指南中已經(jīng)否定了激素，或以激素為核心的聯(lián)合治療對IPF的治療價值?；趯φ战M治療藥物選擇的爭議性，以上研究還不足以證明粉防己堿治療IPF的有效性。

IPF目前在治療上尚無有效的方法，一直是呼吸系統(tǒng)疾病診治的難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。其病因眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單純藥物靶點(diǎn)或單分子藥物很難取得滿意的治療效果。盡管吡非尼酮、尼達(dá)尼布已經(jīng)通過美國FDA批準(zhǔn)可用于IPF治療，但多中心研究也只是證明這兩種藥物可延緩肺功能的下降，并未降低死亡率且藥物價格昂貴，難以普遍應(yīng)用。傳統(tǒng)中藥的復(fù)雜成分造就了其能夠干預(yù)多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，粉防己堿作為中藥有效成分，上述研究的多種作用機(jī)制提示其在治療IPF方面可能具有廣泛的應(yīng)用前景。但是，目前粉防己堿治療IPF的臨床報(bào)道較少，且受年代與疾病認(rèn)識的限制，其診斷標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、基礎(chǔ)用藥尚存在一定不足，粉防己堿治療IPF的實(shí)際效果尚無法得出可靠的結(jié)論。無論如何，該藥在矽肺纖維化的治療方面已經(jīng)顯示出良好的療效且價格低廉、不良反應(yīng)少，如果能夠開展更多的臨床研究證明其對IPF的療效，將有益于廣大肺纖維化病人的治療。

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