基質(zhì)蛋白CCN1與肺部疾病的研究進(jìn)展*

董 年， 宋晨劍， 裘丹萍， 陳成水

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科， 浙江 溫州 325000)

富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich angiogenic inducer 61，Cyr61/CCN1)是即刻早期基因(early growth response gene,Egr)編碼的富含半胱氨酸的分泌型基質(zhì)蛋白，屬于CCN家族成員之一。CCN家族包括CCN1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、腎母細(xì)胞瘤過(guò)度表達(dá)基因、Wnt誘導(dǎo)分泌蛋白(Wnt-induced secreted protein,WISP)-1、WISP-2和WISP-3 6個(gè)成員。其中CCN1廣泛表達(dá)于肺臟不同類型細(xì)胞和胞外基質(zhì)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、黏附和遷移等多種生理功能的調(diào)控[1]。Pais等[2]利用轉(zhuǎn)錄組分析C57BL/6J鼠和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor 1,IGF1)基因敲除鼠,發(fā)現(xiàn)CCN1基因與肺發(fā)育成熟中的氣道膈改造和遠(yuǎn)端上皮成熟相關(guān)，是IGF1/IGF1R軸在參與胚胎肺成熟發(fā)育中的調(diào)控基因。在正常生理情況下，CCN1參與肺泡的成熟和胞外基質(zhì)的生成；在不同肺部疾病中，肺臟不同類型細(xì)胞CCN1發(fā)生異常表達(dá)和差異調(diào)控。本文檢索了近年來(lái)基質(zhì)蛋白CCN1與肺部疾病中的肺損傷、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道，就CCN1在不同肺部疾病中的研究進(jìn)展作一綜述，以期望為肺部疾病的預(yù)防治療尋找潛在的分子標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

1 CCN1的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

人類CCN1基因位于1p31-32染色體上，全長(zhǎng)2 931 bp，編碼含381個(gè)氨基酸的CCN1蛋白，其中半胱氨酸占10%[3]。CCN1蛋白包括氨基端分泌肽和與之相連的4段保守結(jié)構(gòu)域，分別是胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白、血管性血友病因子C型結(jié)構(gòu)域(von Willebrand factor type C domain，vWC)、類血小板凝集蛋白模塊和羧基末端模塊[4]，保守結(jié)構(gòu)域中的調(diào)控元件與CCN1基因存在的不同組織細(xì)胞差異表達(dá)相關(guān)。

作為即刻反應(yīng)蛋白，CCN1的表達(dá)受到生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、組織缺氧和機(jī)械刺激等多種病理生理刺激的調(diào)節(jié)，典型的如氣道上皮細(xì)胞中的CCN1可以在細(xì)菌DNA、煙草煙霧提取物和機(jī)械牽張等刺激下表達(dá)升高[5]。不同的病理生理刺激經(jīng)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)介導(dǎo)CCN1的表達(dá)，包括蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)和JNK等蛋白激酶的磷酸化及Egr-1和FOXO3a等轉(zhuǎn)錄因子的胞核轉(zhuǎn)錄[6]。無(wú)論是蛋白激酶或是轉(zhuǎn)錄因子，均與CCN1基因 5’非翻譯區(qū)AP1、TATA和SP1等調(diào)控元件的共同調(diào)控相關(guān)。

2 CCN1的多效性功能

CCN1作為胞外基質(zhì)蛋白與細(xì)胞表面的受體結(jié)合產(chǎn)生特定的生物學(xué)作用，目前已知的受體包括整合素受體(α6β1、αvβ3、α2β3和α2β1等)及硫酸乙酰肝素蛋白多糖。由于CNN1結(jié)構(gòu)的特殊性及受體的多樣性，決定了其廣泛參與了機(jī)體胚胎發(fā)育、創(chuàng)口愈合、炎癥起始和腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程[7-8]。僅僅是與不同整合素受體的結(jié)合，CCN1即可表現(xiàn)出截然不同的生物學(xué)功能，如CCN1的vWC與整合素αvβ3受體的結(jié)合可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移、生存和血管生成[9]；與αvβ5受體的結(jié)合可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥消退[10]；與α6β1受體的結(jié)合可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的衰老凋亡，控制纖維化[11]。由于炎癥不僅涉及到上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞，而且涉及到中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，因而，近年來(lái)不斷有研究報(bào)道CCN1尚能調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖、分化和遷移[12-13]，CCN1在機(jī)體炎癥中的生物學(xué)功能取決于炎癥組織的細(xì)胞浸潤(rùn)和組織CCN1受體表達(dá)等多種情況。因此，探索CCN1在肺損傷和COPD在不同炎癥背景下的多功能效應(yīng)(其中肺損傷以肺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，COPD以氣道淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主)，闡明CCN1在肺部炎性疾病的組織特異性具有一定的意義。相較于炎癥，CCN1的多效性同樣表現(xiàn)在腫瘤疾病中，Habel等[14]研究報(bào)道CCN1在骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌中的過(guò)表達(dá)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移;Jim等[15]報(bào)道CCN1在肺癌和子宮內(nèi)膜癌中可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和衰老，發(fā)揮抑癌作用。但以上CCN1多效性的分子機(jī)制尚未闡明，可能主要由于細(xì)胞的類型和相應(yīng)受體不同。鑒于CCN1生物學(xué)功能的多效性，總結(jié)回顧C(jī)CN1在不同肺臟疾病中的研究進(jìn)展，可以幫助我們從多效性的基質(zhì)蛋白視野理解肺部疾病復(fù)雜的病理生理過(guò)程。

3 CCN1與肺部疾病

3.1急性肺損傷(acute lung injury，ALI) 急性肺損傷是臨床上常見(jiàn)的危重病之一，炎癥瀑布反應(yīng)導(dǎo)致的氣血屏障破壞是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，尋找炎癥瀑布中的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)是防治的關(guān)鍵。獲益于基因組學(xué)和生物信息分析，目前已有較多的研究報(bào)道即刻反應(yīng)蛋白CCN1是機(jī)械通氣相關(guān)急性肺損傷的敏感生物標(biāo)記物[16-18]，張燕等[19]在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)機(jī)械牽張刺激可以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡和分泌CCN1，而應(yīng)用siRNA抑制機(jī)械牽張誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞中CCN1表達(dá)后凋亡率明顯降低[19]，進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械牽張誘導(dǎo)的CCN1可激活NF-κB，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和IL-8等致炎因子的表達(dá)， 參與肺損傷上皮屏障的破壞。類似于機(jī)械通氣相關(guān)急性肺損傷，Perkowski等[20]同樣發(fā)現(xiàn)在高氧性急性肺損傷中，即刻表達(dá)的CCN1是潛在的生物標(biāo)記物。然而，Jin等[21]發(fā)現(xiàn)在高氧性肺損傷中，即刻表達(dá)的CCN1可以激活PI3K/Akt信號(hào)通道從而逆轉(zhuǎn)高氧誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞壞死。以上研究表明,CCN1可能是肺損傷潛在的疾病分子標(biāo)記物，然而其在機(jī)械性肺損傷和高氧性肺損傷中相反的作用提示CCN1在肺損傷炎癥風(fēng)暴中存在多重角色。Grazioli等[22]報(bào)道在體實(shí)驗(yàn)肺臟組織中CCN1的過(guò)表達(dá)可以誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)生，而Kurundkar等[23]利用基因敲除技術(shù)證實(shí),CCN1可通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞的TGF-β/Smad3信號(hào)通路促進(jìn)肺損傷的纖維修復(fù)。無(wú)論是體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，考慮到CCN1是一個(gè)多效應(yīng)因子，其功能具有細(xì)胞特異性、時(shí)間依賴性和微環(huán)境調(diào)控性，其在ALI中的潛在作用需要進(jìn)一步深入研究。

已知CCN1在ALI時(shí)即刻表達(dá)，其表達(dá)調(diào)控復(fù)雜，細(xì)菌脂多糖、博來(lái)霉素和細(xì)菌核酸提取物均可以誘導(dǎo)CCN1的表達(dá)分泌[24]，目前關(guān)于肺損傷時(shí)CCN1分泌來(lái)源主要集中在肺臟上皮細(xì)胞。我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是正常肺臟或是肺損傷時(shí)，氣道上皮細(xì)胞中CCN1的表達(dá)均最高[25]， 與Moon等[24]報(bào)道相似。中性粒細(xì)胞的活化募集是肺損傷炎癥瀑布反應(yīng)的關(guān)鍵，研究報(bào)道CCN1可以介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的清除，促進(jìn)皮膚創(chuàng)口的愈合[26]，然而CCN1在ALI中是否同樣具有清除中性粒細(xì)胞、促進(jìn)炎癥轉(zhuǎn)歸的作用還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2慢性阻塞性肺疾病 COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的慢性炎癥性肺部疾病，雖然目前已逐漸認(rèn)識(shí)到COPD的核心病理變化是氣道重塑，然而其潛在的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)尚未闡明[27]。一項(xiàng)針對(duì)20余例吸煙COPD患者和吸煙對(duì)照肺臟組織的基因微陳列分析首次報(bào)道了CCN1是其中的差異表達(dá)基因之一，免疫熒光進(jìn)一步證實(shí)了異常蛋白CCN1主要表達(dá)在氣道上皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞上[28]。Moon等[29-30]深入研究報(bào)道煙草煙霧提取物可以通過(guò)活性氧生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞CCN1的表達(dá)，包括cleaved CCN1(cCCN1)和full-length CCN1(flCCN1)，cCCN1通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞自身的壞死導(dǎo)致氣道組織結(jié)構(gòu)的破壞，而flCCN1經(jīng)調(diào)控IL-8分泌吸引炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)氣道炎癥發(fā)生發(fā)展，說(shuō)明CCN1的多效性在COPD氣道炎癥中發(fā)揮了重要作用。與此同時(shí)，Du等[31]報(bào)道微小RNA(microRNA)-181c參與調(diào)控COPD氣道上皮細(xì)胞CCN1的過(guò)表達(dá)。CNN1氣道炎癥是COPD和哮喘等多種慢性氣道疾病的共同病理生理過(guò)程，已有研究表明，氣道局部CCN1的表達(dá)與哮喘氣道嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)密切相關(guān)[32-33]。與此同時(shí)，Raissadati等[34]發(fā)現(xiàn)經(jīng)腺病毒介導(dǎo)的CCN1系統(tǒng)過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致異體移植氣管的閉塞性細(xì)支氣管炎。

持續(xù)的氣道炎癥是COPD氣道重塑的起始因素，胞外基質(zhì)降解與沉積失衡是COPD氣道重塑的終末階段。胞外基質(zhì)的主要來(lái)源細(xì)胞是成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CCN1在成纖維細(xì)胞的表型和功能改變中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)與成纖維細(xì)胞I型和Ⅲ型膠原的合成分泌呈正相關(guān)。Kurundkar等[23]利用RNAi體外干擾和動(dòng)物基因敲除技術(shù)明確CCN1協(xié)同TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路共同調(diào)控成纖維細(xì)胞胞外基質(zhì)的合成分泌。除了表型功能改變，Mandal等[35]發(fā)現(xiàn)胞漿素通過(guò)激活蛋白酶活化受體1誘導(dǎo)CCN1分泌，從而調(diào)控成纖維細(xì)胞的有絲分裂。目前，CCN1在COPD中的研究處于起始階段，在調(diào)控氣道上皮參與氣道炎癥或調(diào)控成纖維細(xì)胞分泌胞外基質(zhì)方面，CCN1均可能是未來(lái)針對(duì)COPD預(yù)防、治療的潛在靶標(biāo)。

3.3肺癌 近年來(lái)基質(zhì)蛋白CCN1與惡性腫瘤異常的生長(zhǎng)信號(hào)之間的聯(lián)系被日益關(guān)注。起先，CCN1被認(rèn)為具有癌基因活性，其異常激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與胰腺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等增殖密切相關(guān)[36-37]。然而一項(xiàng)聯(lián)合基因測(cè)序和信息學(xué)分析的研究揭示了肺癌發(fā)生發(fā)展的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)CCN1在肺癌中扮演了抑癌基因的角色[38]。Jim等[15]報(bào)道CCN1與整合素α6β1和硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合可激活p53/p21信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的過(guò)早衰老[15]。類似的是，Tong等[39-40]發(fā)現(xiàn)CCN1可以激活β-catenin-c-myc-p53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肺癌的增殖，以上研究皆進(jìn)一步深入闡述了CCN1在肺癌中發(fā)揮抑癌作用所涉及到的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。與此同時(shí)，肺癌組織和癌旁組織的免疫組化揭示，CCN1在肺癌組織的表達(dá)不同程度降低，且其表達(dá)程度與臨床預(yù)后呈正性相關(guān)[41-43]。以上CCN1在不同腫瘤背景下發(fā)揮促癌或抑癌作用，可能與其在腫瘤調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的位置以及CCN1轉(zhuǎn)錄翻譯中的剪接異構(gòu)相關(guān)。

組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的十大特征之一[44]。除了參與調(diào)控肺癌細(xì)胞的增殖，CCN1還可以與其天然受體整合素結(jié)合，促進(jìn)肺癌的組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，例如Jandova等[45]闡明CCN1協(xié)同參與了整合素αvβ5介導(dǎo)的肺癌、結(jié)直腸癌和食管腫瘤細(xì)胞的遷移。CCN1同樣是細(xì)胞支架蛋白的效應(yīng)蛋白，參與了肺癌細(xì)胞遷移能力的調(diào)控[46]。CCN1不僅參與肺癌組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，越來(lái)越多的研究報(bào)道CCN1與骨肉瘤等肺外腫瘤的肺部遷移和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，具體的分子機(jī)制尚未闡明[47-48]。CCN1屬于分泌型基質(zhì)蛋白，無(wú)論是腫瘤天然的的缺氧微環(huán)境或是臨床上的放射治療都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CCN1的合成分泌[49-50]，CCN1再以自分泌或旁分泌的形式發(fā)揮作用。目前越來(lái)越多的研究證實(shí)CCN1是一個(gè)多效性的機(jī)制蛋白，其在肺癌增殖和轉(zhuǎn)移方面的研究?jī)H僅是冰山一角，深入研究CCN1將拓寬我們?cè)诨|(zhì)蛋白參與腫瘤發(fā)生發(fā)展方面的理解。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CCN1是近年來(lái)逐漸受到關(guān)注的分泌型基質(zhì)蛋白，它廣泛參與胚胎發(fā)育、炎癥轉(zhuǎn)歸和腫瘤生成等病理生理過(guò)程。一方面，它在肺損傷和慢阻肺中的多重角色，是炎癥發(fā)展轉(zhuǎn)歸的重要角色；另一方面，它在肺癌中的抑癌基因角色，顯示了一定的生物標(biāo)記物價(jià)值。然而，CCN1在以上肺部疾病中的作用機(jī)制尚未完全闡明，無(wú)論是炎癥或是腫瘤均涉及多種細(xì)胞因子及信號(hào)通路，CCN1在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的定位和具體信號(hào)通路需要進(jìn)一步探索。相信未來(lái)對(duì)CCN1的深入研究，可以進(jìn)一步闡明肺部疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸預(yù)后的調(diào)控機(jī)理。

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