抗DNA病毒信號(hào)通路cGAS-STING的研究進(jìn)展

歐陽(yáng)婷，劉曉慧，任林柱

(吉林大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，長(zhǎng)春 130062)

固有免疫系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，并觸發(fā)I型干擾素和促炎細(xì)胞因子的相關(guān)信號(hào)通路[1]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞檢測(cè)病毒PAMPs的PRRs可以分為兩類：一類是識(shí)別病毒RNA的PRRs，包括胞內(nèi)Toll樣受體家族(Toll-like receptors，TLRs)中的TLR3、TLR7、TLR8，以及胞質(zhì)RIG-I樣受體(RIG-I like receptors，RLRs)和黑色素瘤分化相關(guān)基因5蛋白(melanoma differentiation-associated gene-5，MDA5)等；另一類是識(shí)別病毒DNA的PRRs，常見(jiàn)的有TLR9、AIM2(absent in melanoma 2)、DNA結(jié)合蛋白(DNA-dependent activator of IRFs，DAI)、RNA聚合酶Ⅲ(RNA pol III)、干擾素誘導(dǎo)蛋白16(IFN-γ-inducible protein 16，IFI16/p204)、DDX41(DEAD-box helicase 41)等[2-3]。研究證實(shí)，在特定的細(xì)胞和老鼠模型中TLR9、AIM2、DAI、RNA聚合酶Ⅲ、IFI16、DDX41以及LSm14 A(mRNA processing body assembly factor)能夠用于識(shí)別病毒DNA，但這些受體蛋白并不廣泛適用于所有類型的細(xì)胞和體內(nèi)的病毒DNA識(shí)別[4]。

2013年Gao等[5]在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了一種廣泛存在于各種細(xì)胞的胞質(zhì)DNA識(shí)別受體cyclic adenosine-adenosine synthase(cGAS)，該受體能夠在識(shí)別病毒DNA后催化合成內(nèi)源性第二信使分子——環(huán)化二核苷酸cGAMP(2’-3’ cyclic AMP-GMP)，隨后激活靶定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)上的干擾素刺激基因(stimulator of interferon genes，STING；也稱為MITA、TMEM173)蛋白，進(jìn)而觸發(fā)I型干擾素的抗病毒反應(yīng)[6]。STING是DNA識(shí)別信號(hào)通路中的重要接頭蛋白，有研究表明，目前所發(fā)現(xiàn)的胞內(nèi)雙鏈DNA識(shí)別受體均可以通過(guò)STING蛋白介導(dǎo)激活I(lǐng)型干擾素通路[7]，對(duì)于固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有重大的意義[8]。Lio等[9]發(fā)現(xiàn)CMV能激發(fā)cGAS-STING通路，同時(shí)發(fā)現(xiàn)STING缺失細(xì)胞中感染RNA病毒后，IFN的表達(dá)水平下降，表明了cGAS-STING通路在抗病毒免疫反應(yīng)中占據(jù)重要地位。鑒于此，本文綜述了cGAS-STING通路在抗病毒免疫反應(yīng)中的作用。

1 cGAS識(shí)別DNA

cGAS是核酸轉(zhuǎn)移酶家族中的一員，其晶體結(jié)構(gòu)與2’-5’-寡腺苷酸合成酶(2’-5’-oligoadenylate synthase 1，OAS1)高度相似[10]。OAS1能特異性識(shí)別雙鏈RNA(double-stranded RNA，dsRNA)，而cGAS主要識(shí)別雙鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)[11]。cGAS包含一個(gè)核酸轉(zhuǎn)移酶區(qū)域和兩個(gè)主要的DNA結(jié)合位點(diǎn)[10, 12-13]。兩個(gè)DNA結(jié)合位點(diǎn)對(duì)復(fù)合體的形成發(fā)揮作用，其中，位點(diǎn)一在cGAS活化構(gòu)象改變中發(fā)揮作用，而位點(diǎn)二在cGAS二聚體形成過(guò)程中起輔助作用[8, 10, 12]。靜息狀態(tài)下，cGAS結(jié)合DNA形成2: 2的復(fù)合體，引起cGAS構(gòu)象的改變從而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，并催化ATP和GTP生成環(huán)化二聚核酸化合物cGAMP[10]。晶體學(xué)研究表明，cGAS的C端存在一個(gè)高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)，該鋅指結(jié)構(gòu)和cGAS表面的正電荷有助于cGAS結(jié)合DNA，并借助Mg2+和Mn2+的作用使cGAS構(gòu)象改變，進(jìn)而催化形成cGAMP[14]。此外cGAS與DNA的結(jié)合主要發(fā)生在DNA的核糖-磷酸骨架上，因此cGAS與DNA的結(jié)合不需要依賴序列的特異性[10]。Li等在研究dsDNA長(zhǎng)度與cGAS活化之間的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)dsDNA的長(zhǎng)度為12 bp時(shí)不能有效地活化cGAS，而當(dāng)長(zhǎng)度為18 bp時(shí)cGAS的活性達(dá)到了90%，這是因?yàn)閐sDNA的長(zhǎng)度大于16 bp才能與cGAS二聚體的兩個(gè)DNA識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合，促使構(gòu)象改變從而活化cGAS[10, 14]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，cGAS也能與單鏈DNA(single-stranded DNA，ssDNA)結(jié)合形成二聚體結(jié)構(gòu)從而激活cGAS，其中，一些由ssDNAs形成的Y型結(jié)構(gòu)中包含一個(gè)雙鏈體和含鳥(niǎo)嘌呤殘基的單鏈突出端，該鳥(niǎo)嘌呤殘基對(duì)活化cGAS起作用，但Y型結(jié)構(gòu)對(duì)活化cGAS的相關(guān)作用需要進(jìn)一步的驗(yàn)證[15]。此外，dsRNA也能與cGAS結(jié)合，但并不能激活cGAS。建模研究表明，B型DNA結(jié)合并推動(dòng)cGAS的活化環(huán)，使cGAS的活化位點(diǎn)發(fā)生重排進(jìn)而活化。相比之下，A型的dsRNA不能使活化位點(diǎn)發(fā)生重排，因此dsRNA不能激活cGAS[15]。

2 cGAMP激動(dòng)STING蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素

2008年，兩個(gè)研究組分別從人或鼠的cDNA表達(dá)文庫(kù)中篩選出可激活干擾素調(diào)節(jié)因子3(IFN regulatory factor 3，IRF3)的基因，其編碼蛋白分別命名為STING和MITA(mediator of IRF3 activation)，隨后的研究證實(shí)STING和MITA為同一個(gè)蛋白[16]。

STING蛋白是誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素過(guò)程中重要的接頭蛋白，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體上。STING在多種免疫組織細(xì)胞，如胸腺、心臟、脾、胎盤(pán)、肺以及外周血白細(xì)胞等，中高水平表達(dá)；而在腦部、骨骼肌、結(jié)腸、小腸、肝及腎等組織器官中表達(dá)量較低；同時(shí)，該基因在個(gè)別改造過(guò)的細(xì)胞系中的表達(dá)水平也較高，如HEK293腎胚胎細(xì)胞、A549肺癌細(xì)胞、THP-1單核細(xì)胞、U937淋巴瘤細(xì)胞等[17]。

序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，人源STING基因編碼379個(gè)氨基酸，與鼠源STING基因的相似度高達(dá)81%[17]。STING蛋白的C端結(jié)構(gòu)域CTD(C-terminal helicase domain)位于細(xì)胞質(zhì)中，N端含有多個(gè)跨膜(transmembrane，TM)結(jié)構(gòu)域[16, 18]。多位研究者都認(rèn)為STING含有4個(gè)TM結(jié)構(gòu)域：Zhong等發(fā)現(xiàn)STING的第3個(gè)TM將STING定位于線粒體[19-20]；Jin等[21]發(fā)現(xiàn)少量的TM結(jié)構(gòu)域也可定位于質(zhì)膜上；Sun等[22]發(fā)現(xiàn)STING蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，蛋白中間存在兩個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留序列(分別為R76Y77R78和R178I179R180)；而Ishikawa等[23]認(rèn)為STING有5個(gè)TM結(jié)構(gòu)域，靜息狀態(tài)下STING主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體相鄰的區(qū)域MAMs(mitochondria-associated membranes)上也有分布。晶體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，人源STING的CTD由138～379位氨基酸組成，分別為由152～173位氨基酸組成的二聚結(jié)構(gòu)域(dimerization domain，DD)和C端結(jié)構(gòu)(C-terminal tail，CTT)，其中DD區(qū)域?yàn)楦叨缺Ｊ氐氖杷Y(jié)構(gòu)域[11]，無(wú)配體的情況下STING蛋白多為二聚體的形式存在，且蛋白在DD區(qū)域發(fā)生聚合，STING蛋白二聚化是產(chǎn)生干擾素的關(guān)鍵因素[17]。

目前，對(duì)于STING蛋白的活化有兩種說(shuō)法：一種是STING蛋白二聚體處于自我抑制的狀態(tài)，cGAMP或其它二核糖核酸類化合物通過(guò)疏水作用和氫鍵結(jié)合到STING蛋白二聚體的裂縫中，導(dǎo)致STING蛋白構(gòu)象改變、活化并釋放出CTT結(jié)構(gòu)域，活化后的STING蛋白招募和激活TANK-結(jié)合激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)[15]，然而，CTT結(jié)構(gòu)域在STING的晶體結(jié)構(gòu)中并不是顯而易見(jiàn)的。分子模型和功能實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，STING與cGAMP結(jié)合形成一個(gè)帽子結(jié)構(gòu)，并提供了一個(gè)與STING的羧基末端結(jié)合的錨定位點(diǎn)，這使得CTT形成一個(gè)類似于TBK1底物的結(jié)構(gòu)，而被TBK1磷酸化，進(jìn)而引起IRF3的活化[15]。另一種說(shuō)法是，STING感應(yīng)胞質(zhì)中的dsDNA后，促使其二聚化，并出現(xiàn)胞質(zhì)離散灶的重新定位，這種重定位有助于招募和激活TBK1，進(jìn)而磷酸化IRF3[17]。研究表明，活化的STING可定位于核外周并形成點(diǎn)狀結(jié)構(gòu)，而未活化的則定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體上[22]?；罨腟TING與招募來(lái)的TBK1和IRF3一起靠近核外周，同時(shí)激活I(lǐng)KK(inhibitor of NF-κB kinase)、促進(jìn)NF-κB(nuclear factor κB)磷酸化[24]。磷酸化的IRF3在此過(guò)程中聚合形成二聚體并和NF-κB一起轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中激活干擾素基因和其它細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗病毒作用[12]。

此外，研究證實(shí)，STING能夠通過(guò)其CTD結(jié)構(gòu)域直接識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中c-di-GMP和c-di-AMP[25]。Paludan等[25]認(rèn)為CTD結(jié)構(gòu)域有助于促進(jìn)STING二聚化，環(huán)二核苷酸結(jié)合主要發(fā)生在STING二聚體中的裂縫中，并有利于緩解STING的自我抑制狀態(tài)，從而暴露CTT結(jié)構(gòu)域，穩(wěn)定STING復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，但并不引起STING復(fù)合物構(gòu)象變化。隨后，Abe等[26]的研究證實(shí)，STING能夠直接識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的dsDNA，主要是STING中的第242～341位氨基酸結(jié)構(gòu)域起作用，但是其對(duì)dsDNA的親和力較低。另外，STING具有活化自噬通路以及STAT6轉(zhuǎn)錄因子的作用[17]。

cGAS-STING的免疫信號(hào)通路為：cGAS通過(guò)與dsDNA結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變，cGAS活化從而促進(jìn)ATP和GTP合成第二信使分子cGAMP，cGAMP與位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的STING蛋白二聚體結(jié)合，促使STING蛋白構(gòu)象改變而激活，并與TRIM32和TRIM56合成泛素鏈來(lái)活化NEMO-IKKα/β進(jìn)而招募活化TBK1/IKKε以及誘導(dǎo)IRF3/7和NF-κB的磷酸化，磷酸化的IRF3/7和NF-κB轉(zhuǎn)移進(jìn)細(xì)胞核中激活I(lǐng)FN基因的表達(dá)，并合成分泌IFN到細(xì)胞質(zhì)中啟動(dòng)免疫應(yīng)答。

3 cGAS-STING通路在抗病毒感染中的作用

病毒dsDNA能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，生成干擾素和其它炎癥因子等。cGAS能識(shí)別病毒DNA的入侵，并通過(guò)STING-TBK1-IRF3信號(hào)通路啟動(dòng)針對(duì)大多數(shù)DNA病毒，如Ⅰ型單純孢疹病毒(herpes simplex virus-1，HSV-1)、人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)、牛痘病毒(vaccinia virus，VACV)和桿狀病毒等的免疫應(yīng)答[8]。同時(shí)，研究證實(shí)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、鼠白血病病毒和猿猴免疫缺損病毒等逆轉(zhuǎn)錄病毒在反轉(zhuǎn)錄酶作用下復(fù)制合成dsDNA激活cGAS-STING通路介導(dǎo)的干擾素通路[12]。Cavlar等發(fā)現(xiàn)STING缺失的細(xì)胞對(duì)細(xì)菌和病毒來(lái)源的DNA免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的IFN-β減少[27]；Anghelina等[28]發(fā)現(xiàn)在cGAS和STING缺失的老鼠中，TBK1、IRF3和STAT1的磷酸化水平降低，IFN-β分泌量降低，促炎癥細(xì)胞因子減少，肝組織中抗病毒轉(zhuǎn)錄水平下降。從上述的研究可以看出，cGAS-STING通路在抗病毒反應(yīng)中至關(guān)重要。

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染細(xì)胞能引發(fā)細(xì)胞的多個(gè)抗病毒免疫通路，而細(xì)胞主要是通過(guò)誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生來(lái)限制病毒的復(fù)制。體內(nèi)感染CMV后，間質(zhì)細(xì)胞中的cGAS-STING通路誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素，從而發(fā)揮抗病毒作用[9]。通過(guò)CRISPR-Cas9方法敲除STING發(fā)現(xiàn)，IRF3核轉(zhuǎn)移能力和IFN-β基因表達(dá)受到抑制[9]。另外，在某些DNA病毒免疫中，cGAS-STING是細(xì)胞質(zhì)中主要感受通路，如牛痘病毒(VACV)、I型單純孢疹病毒(HSV-1)、腺病毒(adenovirus，Ad)等[9]。

卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)是DNA病毒的一種，與人類幾種惡性腫瘤相關(guān)[29]。KSHV感染能夠激活cGAS-STING通路，而cGAS和STING對(duì)KSHV從潛伏期復(fù)活的過(guò)程具有調(diào)控作用[29]。Ma等[29]敲除cGAS和STING后發(fā)現(xiàn)，缺失cGAS和STING后抑制了KSHV感染的內(nèi)皮細(xì)胞中IFN-β的活化，IRF3和TBK1的磷酸化水平也降低，病毒從潛伏期復(fù)活的數(shù)量增多；其次，KSHV編碼的多種蛋白(如病毒干擾素調(diào)節(jié)因子vIRF1)可以抑制cGAS-STING通路，并阻斷IFN-β的活化。2013年，Li等[12]用cGAS雙敲除的小鼠模型研究cGAS-STING通路抗病毒特性時(shí)發(fā)現(xiàn)，cGAS-/-小鼠的初級(jí)纖維母細(xì)胞和骨髓衍生的巨噬細(xì)胞不能正常對(duì)DNA病毒，如HSV-1和VACV進(jìn)行應(yīng)答，但可以對(duì)RNA病毒，如仙臺(tái)病毒正常應(yīng)答。這些研究表明，病毒感染后cGAS-STING通路作為主要的病毒DNA感受通路，誘導(dǎo)干擾素表達(dá)，引起細(xì)胞免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗病毒作用。

4 調(diào)控cGAS-STING通路的分子

cGAS-STING通路在病毒感染中誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生固有免疫、發(fā)揮抗病毒作用，是主要的抗DNA病毒的胞質(zhì)感受通路，但如果免疫系統(tǒng)被過(guò)度激發(fā)也會(huì)誘發(fā)自身免疫病。因此，宿主為了預(yù)防自身免疫病的出現(xiàn)，會(huì)采取負(fù)調(diào)控干擾素的策略。目前發(fā)現(xiàn)，參與STING介導(dǎo)的干擾素通路的負(fù)調(diào)控因子主要有自噬相關(guān)蛋白9 A(autophagy related 9 A，Atg9a)、3’修復(fù)外切核酸酶(Trex1)、E3泛素-蛋白連接酶(E3 ubiquitin-protein ligase)RNF5、活性氧以及NS4B。此外，一些病毒編碼的蛋白也能抑制cGAS-STING通路。Ma等[29]研究發(fā)現(xiàn)KSHV病毒vIRF1蛋白通過(guò)與STING結(jié)合，阻斷STING與TBK1的相互作用，從而抑制STING的磷酸化和活化。Chen等[30]發(fā)現(xiàn)SARS冠狀病毒木瓜樣蛋白酶與STING-TRAF3-TBK1復(fù)合體相互作用，進(jìn)而抑制IRF3的活化，負(fù)調(diào)控IFN-β信號(hào)通路。

目前已知的可激活cGAS-STING通路的分子比較少。Zhou等[3]用ZDHHC1雙敲除的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的ZDHHC1蛋白對(duì)DNA病毒激發(fā)的依賴STING的免疫通路起正調(diào)控的作用。由于該通路在抗DNA病毒中發(fā)揮重要的作用，因此尋找調(diào)控cGAS-STING通路分子對(duì)抗病毒藥物的研究意義重大。

5 cGAS-STING在病毒免疫逃逸中的作用

為了應(yīng)對(duì)細(xì)胞的抗病毒機(jī)制，病毒也演變出各種靶向于DNA識(shí)別受體、接頭蛋白、轉(zhuǎn)錄因子的逃逸策略。例如，Christensen等[31]研究孢疹病毒在STING通路中的逃脫機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，PUL83蛋白通過(guò)抑制活化的IFI16的寡聚化反應(yīng)，從而阻斷IFI16將信號(hào)傳遞給STING，進(jìn)而降低了IFN的表達(dá)。KSHV的ORF52位于核外周的細(xì)胞質(zhì)中，該蛋白能夠抑制cGAS的酶活性，也能夠與DNA結(jié)合減少DNA的積累，但不能有效抑制IFN-I的表達(dá)，這是因?yàn)镺RF52與DNA結(jié)合的親和力遠(yuǎn)低于cGAS結(jié)合DNA的親和力[32]。在HEK293T細(xì)胞中，KSHV的ORF45蛋白能與非磷酸化的IRF7相互作用，且與IRF7相比，ORF45是TBK1的優(yōu)選底物，因此抑制IRF7活化，從而抑制IFN-I的表達(dá)水平[31]。另外，HSV-1中的ICP34.5蛋白和MHV88(murine hepatitis virus 88)中的ORF11蛋白能夠與TBK1結(jié)合，降低IRF3的活性與IFN-I的表達(dá)水平[31]。Ma等[29]研究發(fā)現(xiàn)病毒vIRF1蛋白通過(guò)與STING結(jié)合，阻斷STING與TBK1的相互作用，從而抑制STING的磷酸化和活化。

綜上所述，病毒蛋白可以靶向cGAS-STING通路中的不同因子，從而阻斷信號(hào)的傳遞以及干擾素的產(chǎn)生，最終逃脫宿主對(duì)其的免疫作用。

6 總結(jié)

宿主對(duì)病毒發(fā)揮的固有免疫已逐漸被重視，特別是免疫系統(tǒng)針對(duì)DNA病毒感染時(shí)的識(shí)別和信號(hào)傳遞的分子機(jī)制。cGAS-STING通路是至今發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多能夠完整描繪誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-I過(guò)程的通路，是宿主固有免疫中抗病毒的重要途徑之一。但通路中許多細(xì)節(jié)仍需深入研究，如激活通路的位點(diǎn)和機(jī)制、STING蛋白二聚化的機(jī)制、通路調(diào)節(jié)因子、病毒逃逸的機(jī)制等。立足于固有免疫系統(tǒng)探究cGAS-STING通路啟動(dòng)宿主或細(xì)胞抗病毒反應(yīng)的作用，將為抗病毒藥物的研發(fā)提供新的思路。

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